短鏈脂肪酸的研究進展

短鏈脂肪酸的研究進展

短鏈脂肪酸（scf）主要由纖維、抗凝劑和低聚糖等難以消化的養(yǎng)分組成。腸道疾?。ㄈ绱姿岷捅徕c）是由益菌群（如醋酸、丙酸和丁酸）引起的。目前研究發(fā)現(xiàn),SCFA具有調(diào)節(jié)血糖、與單糖分子雜合進行藥物控釋等重要作用。在對腸道功效方面,SCFA不僅具有氧化供能的作用,而且還有維持水電解質(zhì)平衡、抗病原微生物及抗炎、調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、改善腸道功能、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤和調(diào)控基因表達等重要作用。現(xiàn)將SCFA對腸道主要功效及其機制作一綜述,以期為臨床營養(yǎng)的實踐提供科學依據(jù)。1scfa的藥效學作用在霍亂發(fā)病機制中,由于環(huán)磷酸腺苷(cAMP)抑制NaCl吸收導致機體對液體的吸收不良。有學者研究了在升高動物末端結腸cAMP后,采用SCFA干預來觀察NaCl吸收情況。電解質(zhì)流量數(shù)據(jù)顯示,從結腸中分泌的Na+受SCFA刺激而吸收增加,而Cl-分泌也得到部分抑制。其中,結腸中促進分泌的cAMP是由于丁酸的干預而顯著減少。因此,刺激Na+吸收的SCFA受cAMP而上調(diào),這可能是霍亂治療有效的途徑之一。Rabbani等在研究中觀察到,通過灌注SCFA能顯著減少結腸中水分的分泌,其中丁酸減少得最多,其次是丙酸和乙酸。同時,丁酸也能顯著減少Na+、K+和Cl-的分泌,而丙酸可減少HCO3-分泌;乙酸能顯著抑制Na+和Cl-的分泌,但其抑制K+和HCO3-分泌的程度與對照組無差異。因此,SCFA能減少由CT誘導的兔近端結腸水和電解質(zhì)分泌,從而維持機體水電解質(zhì)平衡。在腸道內(nèi),由于SCFA的電負性,其吸收意味著質(zhì)子要穿越結腸上皮細胞進行頻繁流動。對這些細胞而言,細胞內(nèi)pH值(pHi)的有效調(diào)節(jié)是很有必要的。有學者研究了SCFA對pHi及其調(diào)節(jié)的影響,并探討了豚鼠盲腸和結腸黏膜表面細胞涉及pHi調(diào)節(jié)的機制。結果表明,由于腸道黏膜頂細胞明顯的低滲透性,盲腸和結腸黏膜上皮細胞可免遭腸道高SCFA濃度引起的pHi干擾,pHi主要調(diào)節(jié)機制定位于小腸細胞膜上。2scfa對炎性反應的治療作用傷寒沙門菌是重要的腸道致病菌,屬細胞內(nèi)寄生菌,可引起傷寒等嚴重腸道傳染病。巨噬細胞是人體主要的吞噬細胞,在許多病原體的清除和破壞中起重要作用。劉婷婷等的研究表明,SCFA作用菌及原菌均能誘導巨噬細胞發(fā)生凋亡,并且SCFA組不同時間誘導細胞凋亡率均高于原菌組。因此,SCFA可促進傷寒沙門菌誘導巨噬細胞凋亡、破壞病原菌。進一步的研究發(fā)現(xiàn),通過SCFA來增加腸道沙門菌亞硝酸鹽和降低超氧化物歧化酶的量,可能是誘導巨噬細胞凋亡的機制之一。炎癥的一個重要特征就是內(nèi)皮細胞活化,從而使E-選擇素、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)等白細胞黏附分子的表達上調(diào),進而導致白細胞黏附到血管內(nèi)皮,而后移至組織中。有研究報道,所有種類SCFA均對炎性反應有一定的治療作用。它們能減少IL-6蛋白從培養(yǎng)器官中釋放,但在效能上存在差異,丙酸和丁酸具有等效作用,而乙酸作用較小。Takato等認為,SCFA雖然可以抑制結腸中基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌,但在抗炎過程中發(fā)揮重要的作用。Milo等研究了添加SCFA的全腸外營養(yǎng)(TPN)對小型豬促炎細胞因子水平的影響后發(fā)現(xiàn),動物小腸中IL-1β和IL-6水平比標準TPN組高,而且回腸中IL-6水平比空腸高,說明添加SCFA的TPN液灌注能增加小型豬小腸促炎細胞因子IL-1β和IL-6水平。在臨床實踐中,有研究探討了SCFA灌腸液對慢性輻射性直腸炎的治療效果,結果表明,5周后SCFA灌腸組病人與對照組比,直腸出血天數(shù)以及出血范圍顯著減少;血紅蛋白也顯著增加。然而,這些改變在隨訪6個月后已不存在。因此,SCFA灌腸液能加速慢性輻射性直腸炎的康復,但必須給予持續(xù)應用此灌腸液,才能在臨床、內(nèi)鏡和組織學檢查得到體現(xiàn)。3各組小鼠腸道黏膜細胞增殖的比較盲襻綜合征是小腸襻的內(nèi)容物淤滯、細菌過度繁殖而造成的吸收不良綜合征。譚力等建立大鼠盲襻綜合征模型,結果發(fā)現(xiàn),實驗組血漿SCFA水平隨著時間延長而顯著上升,在第4周時顯著高于對照組,且腸液菌落數(shù)4周后達1.1×109/ml。認為盲襻綜合征大鼠血漿SCFA水平明顯升高,能較好地反映腸液菌群的增殖程度,以達到調(diào)節(jié)腸道正常菌群平衡的目的。TPN是臨床營養(yǎng)支持的重要手段,但其可導致腸黏膜萎縮和腸功能下降。有研究發(fā)現(xiàn),SCFA能維持大鼠移植小腸的黏膜形態(tài),減輕移植腸上皮細胞超微結構的損傷,具有保護腸黏膜機械屏障的作用,并能改善移植腸對氨基酸的吸收能力。丁亞萍等采用30只大鼠在無渣飲食2d后建立TPN和結腸吻合模型,術后第6天留取標本,采用流式細胞術分析結腸黏膜細胞周期,觀察其增殖情況。結果表明,化療組結腸黏膜細胞的增殖指數(shù)顯著降低,說明添加SCFA的TPN能促進術后化療大鼠結腸黏膜細胞的增殖。也有研究表明,通過口服或直腸途徑給予SCFA能刺激腸道上皮細胞的增殖。Top9u等評價了SCFA對缺血性結腸吻合術康復的影響,結果表明,在局部缺血組和局部缺血+假手術組有明顯的腹內(nèi)粘連;局部缺血組5只動物、局部缺血+假手術組6只動物、對照組和局部缺血+直腸SCFA組各有1只動物出現(xiàn)吻合口裂開。術后第4和第7天,局部缺血組和局部缺血+假手術組平均腸破裂壓力顯著降低。因此,灌注SCFA能顯著改善局部缺血對左半結腸吻合術康復的有害影響。4對scfa抗葉片作用的模擬傅紅等以高分化人結腸癌Caco-2細胞為模型,研究三種SCFA(乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽)對細胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移的影響。結果發(fā)現(xiàn)三種SCFA均可影響人結腸癌細胞的表型,顯著延長腫瘤細胞倍增時間,增強癌細胞分化標記物組蛋白酶的表達,并抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移,認為SCFA通過抑制癌細胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移而起到抗腫瘤的作用。該研究還表明,不同食物纖維素中所含的脂肪酸鹽和不同脂肪酸鹽的比率所產(chǎn)生的抗癌效果不同,應提倡攝入高丁酸鹽/乙酸鹽比率的纖維素飲食,以充分增強SCFA抗結腸癌作用。丁酸在毫摩爾濃度下就能發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖、誘導分化和凋亡的作用,并且還能抑制腫瘤新生血管形成。盡管丁酸能在腫瘤生長過程中發(fā)揮抗惡性腫瘤細胞增殖的作用,但對正常上皮細胞的生長是安全的,不會造成不良后果。主要在結腸中表達的鈉離子/葡萄糖聯(lián)合載體基因(SLC5A8)蛋白是Na+偶聯(lián)的SCFA載體。有研究者報道了轉(zhuǎn)運丁酸的SLC5A8蛋白特征及該蛋白在結腸癌細胞中調(diào)節(jié)丁酸轉(zhuǎn)運的相關性。結果表明,SLC5A8蛋白轉(zhuǎn)運丁酸是通過Na+依賴的電生理過程。在人類結腸癌、小鼠結腸癌模型和結腸癌細胞株中,蛋白SLC5A8是沉默者。僅在有丁酸參與的情況下,結腸癌細胞中SLC5A8蛋白會重新表達,導致癌細胞凋亡。SLC5A8/丁酸鹽誘導凋亡基因表達的變化包括促使凋亡基因的上調(diào)和抗凋亡基因的下調(diào)。因此,結腸中SLC5A8能通過調(diào)節(jié)細菌發(fā)酵產(chǎn)物丁酸來抑制腫瘤生長。SCFA還可通過調(diào)節(jié)結腸細胞表型、DNA合成與甲基化和cmyc水平來保護結腸黏膜免遭轉(zhuǎn)化為腫瘤。5scfa對gpra3活性的影響G-蛋白耦合受體41(GPR41)和GPR43是SC-FA在人或動物上皮黏膜細胞和內(nèi)分泌細胞的受體蛋白,SCFA可刺激回腸和結腸酪酪肽(YY)多肽和5-羥色胺(5-HT)的釋放。有研究表明,不同的SCFA及組合對GPR41和GPR43的活性有不同程度的影響。各SCFA對GPR41活性影響的強弱順序為:丙酸=戊酸=丁酸>乙酸>甲酸;而對GPR43活性影響的強弱順序則有所不同:乙酸=丙酸=丁酸>戊酸>己酸=甲酸。在SCFA混合物調(diào)控組蛋白乙?；淖饔弥?丁酸和丙酸存在累加效應,而乙酸則不具備,說明生理濃度的丙酸和丁酸比其單獨存在具有更加復雜的生物效能。單獨使用丁酸不能上調(diào)腸上皮高血糖素原和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(GLUI-2)基因的表達,而SCFA混合物可以上調(diào)上述兩個基因的表達,表明SCFA間具有協(xié)同調(diào)控作用。為探討結腸細胞上負責SCFA活性的候選基因,研究者共分析了SCFA不同表達的30000基因序列,所有的基因通過寡核苷酸芯片來鑒別。其中,