抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及防治

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及防治

抑郁是一種常見的精神情感障礙。臨床表現(xiàn)包括意志障礙、思維障礙、低意識癥狀和失眠、頭暈、頭痛、心悸、胸悶、腹部和胃痛等身體癥狀，嚴(yán)重危及人類身心健康。抑郁癥病機(jī)復(fù)雜,化學(xué)藥物治療抑郁癥存在靶點(diǎn)單一、不良反應(yīng)明顯等問題。近年來,應(yīng)用中藥治療抑郁癥日益廣泛,并取得顯著療效。已有的數(shù)據(jù)表明,柴胡類方劑約占抗抑郁用藥的1/3,顯示了柴胡抗抑郁的重要性。同時(shí),柴胡抗抑郁的機(jī)制研究也發(fā)展迅速,從復(fù)方及其拆方、單味藥到有效成分的實(shí)驗(yàn)報(bào)道明顯增多,研究熱點(diǎn)也從早期的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)擴(kuò)展到神經(jīng)元形態(tài)、活性及其信號通路等方面,為臨床用藥提供了更多科學(xué)依據(jù)。1疏肝解郁養(yǎng)肝以養(yǎng)肝活用中藥柴胡是傘形科植物柴胡和狹葉柴胡的干燥根,味苦、辛,微寒,具有解表降溫、疏肝解郁、升陽舉氣的功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載:“柴胡主寒熱,寒熱者少陽外感之邪也。又謂其主心腹腸胃中結(jié)氣,飲食積聚,誠以五行之理,木能疏土,為柴胡善達(dá)少陽之木氣,則少陽之氣自能疏通胃土之郁,而其結(jié)氣飲食積聚自消化也?！边@既是柴胡基本功效的闡述,也是應(yīng)用柴胡疏肝解郁的理論依據(jù)。抑郁癥屬于中醫(yī)“郁證”范疇,歸于情志病證。中醫(yī)理論認(rèn)為“肝主疏泄調(diào)暢情志”,肝疏泄失常導(dǎo)致的肝郁氣滯是抑郁癥的重要病機(jī)。疏肝解郁是柴胡的基本功效。因此,柴胡是抗抑郁的要藥,也是疏肝解郁類方的君藥。2復(fù)方抗抑郁作用機(jī)制目前,柴胡抗抑郁的藥理作用研究主要以臨床常用的柴胡類復(fù)方(柴胡舒肝散、逍遙散、柴胡加龍骨牡蠣湯、柴胡桂枝湯、小柴胡湯等)為研究對象,并逐漸細(xì)化到柴胡提取物和有效組分柴胡皂苷,其抗抑郁作用機(jī)制包括以下三大方面。2.1腦中樞神經(jīng)功能機(jī)制鑒于腦中樞在抑郁癥發(fā)病和治療中的重要地位,柴胡抗抑郁的藥理研究仍集中在該領(lǐng)域的多個(gè)方向。2.1.1治療抑郁癥的藥物腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)的水平在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展中至關(guān)重要,其代謝失常是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的首要學(xué)說。目前,治療抑郁癥的一線化學(xué)藥物氟西汀、地西帕明分別為5-HT和NE再攝取抑制劑。賈廣成等通過體內(nèi)篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),逍遙散、丹梔逍遙散和柴胡疏肝散復(fù)方均具有良好的抗抑郁效果,逍遙散效果最佳,與其兩種分離組分均可明顯抑制大鼠腦突觸體再攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。蘭金鑫運(yùn)用高效液相色譜法證實(shí),加味四逆散可顯著升高抑郁模型大鼠全腦的5-HT、DA、NE水平。蘇光悅等的高效液相結(jié)合電化學(xué)檢測結(jié)果顯示,小柴胡湯可顯著增加抑郁模型小鼠紋狀體DA的水平、降低皮質(zhì)5-HT與其代謝產(chǎn)物的比值。也有實(shí)驗(yàn)證實(shí),柴胡皂苷A可使抑郁型大鼠腦中的高香草酸、NE、DA及5-HT的水平升高;柴胡皂苷可有效抑制海馬區(qū)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶蛋白的表達(dá)、降低乙酰膽堿酯酶活性,從而影響神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿代謝。這些結(jié)果有利于對柴胡抗抑郁的物質(zhì)基礎(chǔ)及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行更深入的了解。2.1.2抗抑郁作用機(jī)制作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,海馬在學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知、情緒調(diào)控等多個(gè)生命活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來,越來越多的研究證實(shí),海馬細(xì)胞形態(tài)和活性異常是抑郁癥的病機(jī)之一,從而成為柴胡抗抑郁藥理研究的熱點(diǎn)。電鏡和流式細(xì)胞檢測證實(shí),柴胡舒肝散可有效糾正抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元的早期凋亡。陸潔等發(fā)現(xiàn),柴胡加龍骨牡蠣湯可明顯改善抑郁模型大鼠海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的數(shù)量減少、間隙增大、排列不齊和CA1/CA3/DG區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞減少的現(xiàn)象;體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),該方藥可抵抗皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷,增加細(xì)胞存活數(shù)量。加味四逆散可顯著降低慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬的神經(jīng)元凋亡率。此外,柴胡皂苷可有效減少抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。以上研究說明,保護(hù)海馬神經(jīng)元的形態(tài)和活性正常是柴胡類復(fù)方抗抑郁的機(jī)制之一。柴胡舒肝散能減少腦卒中后抑郁癥模型大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)促凋亡基因Bcl-xs的表達(dá),增加抗凋亡基因Bcl-xL的表達(dá),為柴胡保護(hù)海馬神經(jīng)元的作用機(jī)制研究提供有力線索。2.1.3應(yīng)用腦帶通性小體interk-1/2和mek-creb信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常影響青少年抑郁癥患者的抗抑郁作用腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderivedneurophicfactor,BDNF)是成年哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的神經(jīng)營養(yǎng)因子,在海馬和皮質(zhì)中水平最高,通過與酪氨酸激酶受體B(tyrosinekinasereceptorB,TrkB)特異性結(jié)合,激活絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)-cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)通路,介導(dǎo)一系列生物學(xué)效應(yīng),調(diào)控神經(jīng)元的生長、分化和凋亡等過程。已有的動(dòng)物模型和臨床研究都表明,腦中樞BDNF的水平及其信號通路異常在抑郁癥發(fā)病中起重要作用,因此也成為柴胡類抗抑郁研究的切入點(diǎn)。鄧穎等證實(shí),柴胡疏肝散全方具有明顯的抗抑郁作用,可能通過提高海馬、杏仁核及額葉皮質(zhì)部位BDNF及TrkB的表達(dá)來改善抑郁癥狀,效果類似于氟西汀;單純的疏肝解郁或活血柔肝拆方則不及全方的作用;全方可顯著地促進(jìn)海馬組織MAPK家族細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK1/2)mRNA的表達(dá),疏肝解郁拆方也具有類似作用,但不及全方,活血柔肝拆方則無該作用。賈紅梅等發(fā)現(xiàn),柴胡疏肝散可顯著上調(diào)抑郁大鼠模型海馬BDNF、ERK1/2、磷酸化ERK1的表達(dá)水平,認(rèn)為該藥臨床的抗抑郁效應(yīng)可能與其神經(jīng)營養(yǎng)作用相關(guān);同時(shí),調(diào)節(jié)MAPK/ERK激酶(MAPK/ERKkinase,MEK)-ERK-CREB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能是其抗抑郁效應(yīng)神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的重要組成部分之一。葛鑫宇等發(fā)現(xiàn),柴胡桂枝湯加味可明顯升高大鼠海馬區(qū)神經(jīng)生長因子及BDNF的水平,證實(shí)該復(fù)方具有抗抑郁作用,對海馬區(qū)神經(jīng)生長因子及BDNF的調(diào)節(jié)是其療效機(jī)制之一。戈宏焱等證實(shí),中、高劑量的柴胡皂苷可有效增加抑郁大鼠海馬BDNF的表達(dá),發(fā)揮抗抑郁作用。2.1.4對海馬組織病理模型的影響代謝組織學(xué)是近年來新興的系統(tǒng)生物學(xué)研究方法,旨在對生物體內(nèi)的代謝物進(jìn)行定量分析,以明確其與生理病理變化的相對關(guān)系。賈紅梅等首次引入代謝組織學(xué)研究方法,發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散復(fù)方給藥組海馬組織中內(nèi)源性產(chǎn)物代謝輪廓與病理模型組有顯著區(qū)分,而與正常組很接近;初步鑒定了16個(gè)代謝產(chǎn)物,分別與能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、色氨酸代謝、脂肪酸代謝等代謝途徑相關(guān),對各組代謝輪廓的區(qū)分起重要作用。2.2復(fù)方對調(diào)節(jié)養(yǎng)老作用的影響臨床研究發(fā)現(xiàn),柴胡加龍骨牡蠣湯能改善艾滋病抑郁癥患者的臨床癥狀,具有一定的抗抑郁作用,同時(shí)可明顯升高患者血清白細(xì)胞介素2的水平,提示對機(jī)體免疫功能有影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),經(jīng)舒肝解郁飲(柴胡疏肝散加減方)治療后,抑郁模型大鼠外周血中腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素2水平降低,說明舒肝解郁飲可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而發(fā)揮其抗抑郁作用。李書啟發(fā)現(xiàn),柴胡疏肝散可清除過氧自由基,抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),緩解氧化應(yīng)激損傷,提高機(jī)體抗氧化能力,其抗抑郁作用可能部分地源于其抗氧化活性;復(fù)方中柚皮苷及單體柚皮苷在大鼠體內(nèi)代謝的差異表明,復(fù)方中單體利用度更高、不良反應(yīng)小、療效更為持久,也說明了復(fù)方組方用藥的合理性。柴胡正醇提取部位和水提取部位均可提高抑郁模型大鼠的血清谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶及超氧化物歧化酶活性,降低血清丙二醛水平;其含藥血清對小鼠脾淋巴細(xì)胞有促進(jìn)增殖的作用,說明以上兩種提取部位的抗抑郁作用可能與增強(qiáng)慢性應(yīng)激抑郁大鼠的抗氧化功能有關(guān),其含藥血清具有增強(qiáng)免疫功能的作用。柴胡皂苷A和D可通過抑制核因子κB信號通路發(fā)揮消炎和增強(qiáng)免疫功能作用;柴胡皂苷A也可通過抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶1的活性而減少腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6及白細(xì)胞介素1的產(chǎn)生。2.3對慢性應(yīng)激的慢性應(yīng)激模型大鼠血漿促從體皮質(zhì)軸功能的影響已知下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能亢進(jìn)可導(dǎo)致人和動(dòng)物出現(xiàn)抑郁狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)證實(shí),柴胡疏肝散可有效降低慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素的水平,表明柴胡疏肝散可調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激引起的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能亢進(jìn),具有抗抑郁作用。3抗抑郁藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果柴胡抗抑郁的藥理研究仍以其復(fù)方類制劑為主要對象,反映出臨床用藥的實(shí)際情況。從多種柴胡類復(fù)方的抗抑郁機(jī)制來看,均涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng),體現(xiàn)了作用靶點(diǎn)多而復(fù)雜的特點(diǎn)。柴胡復(fù)方全方、拆方的抗抑郁藥理實(shí)驗(yàn)一方面進(jìn)一步證明了柴胡在復(fù)方抗抑郁作用中的君藥地位,成為柴胡抗抑郁的有力證據(jù);另一方面也揭