南方醫(yī)科大學(xué)教案

南方醫(yī)科大學(xué)教案—年春季學(xué)期所在單位藥學(xué)院系、教研室藥品化學(xué)系課程名稱天然藥品化學(xué)授課對象級藥學(xué)專業(yè)本科生授課教師謝揚(yáng)職稱副專家教材名稱天然藥品化學(xué)教案首頁授課題目第六章萜類和揮發(fā)油（2）授課形式講授授學(xué)時(shí)間.4.25授課學(xué)時(shí)2教學(xué)目的與要求1、掌握重要的環(huán)狀倍半萜與環(huán)狀二萜2、理解奧類衍生物與二倍半萜3、熟悉環(huán)烯醚萜的構(gòu)造類型與代表物質(zhì)基本內(nèi)容1、環(huán)烯醚萜2、倍半萜①鏈狀倍半萜；②環(huán)狀倍半萜；③奧類衍生物3、二萜①鏈狀二萜；②環(huán)狀二萜4、二倍半萜重點(diǎn)難點(diǎn)1、環(huán)狀倍半萜與環(huán)狀二萜（重點(diǎn)）

2、重要化合物，如青蒿素、紫杉醇與銀杏內(nèi)酯（難點(diǎn)）重要教學(xué)媒體主要外語詞匯Taxol;ginkgolides;diterpenoids;artemisinin有關(guān)本內(nèi)容的新進(jìn)展重要參考資料或有關(guān)網(wǎng)站《天然藥品化學(xué)學(xué)習(xí)指導(dǎo)》(人民衛(wèi)生出版社)，吳繼洲主編。系、教研室審查意見課后體會(huì)教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分派和媒體選擇二、環(huán)烯醚萜（一）、概述1、定義：環(huán)烯醚萜為環(huán)戊烷單萜衍生物，是臭蟻二醛的半縮醛衍生物。※臭蟻二醛最初是從臭蟻的防衛(wèi)分泌物中分得，它是衍生環(huán)烯醚萜的核心性中間產(chǎn)物。2、重要構(gòu)造類型：取代環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜醇（苷）和環(huán)戊烷開裂的裂環(huán)環(huán)烯醚萜醇（苷）。環(huán)烯醚萜醇（苷）環(huán)烯醚萜苷裂環(huán)環(huán)烯醚萜醇裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷3、環(huán)烯醚萜的生物合成途徑GPP（活性焦磷酸香葉酯）水解脫去焦磷酸；氧化形成香茅醛；香茅醛環(huán)合且發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)位；水合成伯醇；進(jìn)一步氧化為臭蟻二醛；臭蟻二醛發(fā)生烯醇化；分子內(nèi)羥醛縮合形成環(huán)烯醚萜環(huán)烯醚萜C4位甲基經(jīng)生物氧化成羧基，再脫羧形成4-去甲基環(huán)烯醚萜；環(huán)烯醚萜中環(huán)戊烷部分C7-C8單鍵斷裂即形成裂環(huán)環(huán)烯醚萜醇，后者C4甲基經(jīng)氧化成羧基，閉環(huán)衍生為裂環(huán)內(nèi)酯環(huán)烯醚萜醇5min教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分派和媒體選擇4、重要分布：在唇形科、茜草科與龍膽科植物中分布相稱廣泛（有800多個(gè)），多數(shù)以苷類形式存在，非苷環(huán)烯醚萜僅有60余種。（二）環(huán)烯醚萜的理化性質(zhì)1、性狀：大多數(shù)環(huán)烯醚萜與環(huán)烯醚萜苷均為白色結(jié)晶體或粉末（環(huán)烯醚萜苷因分子量較大以白色粉末狀存在，環(huán)烯醚萜分子量較小以白色結(jié)晶狀存在），普通有旋光性(C1、C5、C9多為C*)，味苦。2、溶解性環(huán)烯醚萜苷易溶于水和甲醇，可溶于正丁醇、丙酮與乙醇，難溶于氯仿、乙醚等親脂性有機(jī)溶劑3、化學(xué)性質(zhì)①環(huán)烯醚萜苷易被水解（由于苷元的α-C上電子云密度較低，容易受到羥基的親核攻打），生成的苷元含有半縮醛構(gòu)造，其化學(xué)性質(zhì)活潑，容易進(jìn)一步氧化或開環(huán)并發(fā)生苷元分子間的聚合，成為深色物質(zhì)。因此，環(huán)烯醚萜苷水解時(shí)難以得到結(jié)晶苷元。例如：普遍存在于茜草科植物中的車葉草苷，若與稀酸混合加熱，能被水解、聚合為棕黑色的樹脂狀聚合物沉淀，也可被酶水解為深藍(lán)色。②環(huán)烯醚萜苷元遇酸、堿、羰基化合物和氨基酸等顯現(xiàn)不同的顏色。例如：游離的環(huán)烯醚萜苷元遇氨基酸并加熱，即產(chǎn)生藍(lán)色沉淀。因此，游離的環(huán)烯醚萜苷元與皮膚接觸，也能使皮膚染成藍(lán)色。（三）構(gòu)造分類與重要代表物1、環(huán)烯醚萜苷類存在：環(huán)烯醚萜類重要以苷的形式存在，且以10個(gè)碳的環(huán)烯醚萜苷最多；構(gòu)造特點(diǎn)：往往是以C1-OH與葡萄糖形成單糖苷，C11有的被氧化成羧酸，也可形成酯。例如：梔子苷與京尼平苷是清熱瀉火中藥山梔子的重要成分京尼平苷顯示有明顯的瀉下作用和利膽作用教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分派和媒體選擇2、4-去甲環(huán)烯醚萜苷類①形成：4-去甲環(huán)烯醚萜苷類是環(huán)烯醚萜苷的降解苷，由9個(gè)碳構(gòu)成；②構(gòu)造特點(diǎn)：環(huán)上取代狀況與環(huán)烯醚萜苷類似。③例如：梓醇與桃葉珊瑚苷梓醇（也叫梓醇苷）是地黃中降血糖用的重要成分，且有較好的利尿作用桃葉珊瑚苷是車前草清濕熱、利小便的有效成分。桃葉珊瑚苷元含有抗菌作用，是一種抗菌素。3、裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷類①形成：由環(huán)烯醚萜苷的苷元部分在C7、C8鍵斷裂，開環(huán)衍生而來的苦味降解苷；②存在：重要分布在龍膽科、茜草科和木犀科植物中③例如：龍膽苦苷與當(dāng)藥苷龍膽苦苷是龍膽草、獐牙菜等中草藥的苦味成分；當(dāng)藥苷是當(dāng)藥的苦味成分。三、倍半萜（一）概述1、定義：倍半萜類是由3個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成，含有15個(gè)碳原子的化合物類群。2、存在：廣泛分布于植物、微生物、海洋生物及某些昆蟲中，在木蘭目、蕓香目、菊目及山茱萸目植物中最豐富。諸多倍半萜以烴、醇、酮、內(nèi)酯的形式與單萜類化合物共存于植物揮發(fā)油中，是揮發(fā)油高沸點(diǎn)部分的重要成分，對揮發(fā)油的香味起著重要的作用。教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分派和媒體選擇3、分類：從數(shù)量與骨架構(gòu)造類型來看，倍半萜化合物都是萜類化合物中最多的一支。按其構(gòu)造中碳環(huán)數(shù)的多少可分為，開鏈、單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)與四環(huán)等幾大類。倍半萜化合物尚有諸多含有內(nèi)酯構(gòu)造，總稱為倍半萜內(nèi)酯。4、倍半萜重要骨架類型的生物合成途徑：①前體物FPP（焦磷酸金合歡）的焦磷酸基與分子中的有關(guān)雙鍵結(jié)合而脫去，形成正碳離子；②正碳離子攻打分子內(nèi)的其它雙鍵形成新的環(huán)；③正碳離子脫去氫或受到水分子的攻打，最后形成多個(gè)烯烴；④多個(gè)母核進(jìn)一步修飾、重排，構(gòu)成多個(gè)倍半萜化合物。5、倍半萜的含氧衍生物多含有較強(qiáng)的香氣和生物活性，是醫(yī)藥、食品、化妝品工業(yè)的重要原料。青蒿素是有關(guān)倍半萜領(lǐng)域研究工作最突出的成績。（二）重要的倍半萜類化合物1、無環(huán)（開鏈）倍半萜①金合歡烯：※存在于枇杷葉、生姜及洋甘菊的揮發(fā)油中；※有α，β兩種構(gòu)型，其中β-構(gòu)型存在于中藥藿香、啤酒花和生姜的揮發(fā)油中②金合歡醇※廣泛存在于多個(gè)花中，如金合歡油、玫瑰花油等；※含有特殊的香氣，是重要的高級香料原料。2、環(huán)狀倍半萜①雙環(huán)倍半萜內(nèi)酯類-青蒿素※從中藥青蒿（也稱黃花蒿）中分離到的抗惡性瘧疾的有效成分※理化性質(zhì)分子式：C15H22O5mp156~157℃（無色晶體）溶解性：水中與油中均難以溶解教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分派和媒體選擇構(gòu)造特點(diǎn)：含有過氧橋和縮醛構(gòu)造對酸堿均不穩(wěn)定（內(nèi)酯環(huán)遇堿開環(huán)溶解，加酸閉環(huán)沉淀）※有關(guān)青蒿素的構(gòu)造修飾工作◆使用NaBH4可選擇性地將C12上的羰基還原，同時(shí)不影響過氧鍵，生成α、β-雙氫青蒿素的混合物，后者含有抗瘧效價(jià)高、原蟲轉(zhuǎn)陰快、速效、低毒等優(yōu)點(diǎn)。雙氫青蒿素通過甲基化可制得油溶性的蒿甲醚；雙氫青蒿素與琥珀酸反映可形成水溶解性的青蒿琥珀單酯。※蒿甲醚與青蒿琥珀單酯的抗瘧疾作用較青蒿素強(qiáng)6倍，且復(fù)發(fā)率較低，已制成針劑。※青蒿素的發(fā)現(xiàn)，以衍生物成藥及其全合成是我國化學(xué)界與藥學(xué)界50年來團(tuán)結(jié)協(xié)作的最佳體現(xiàn)，國內(nèi)外影響較大。※青蒿素于1977年由中國科學(xué)家提出，其抗瘧疾原理直到才由法國科學(xué)家給出。②鷹爪甲素※從草藥鷹爪根中分離到的含有過氧基團(tuán)的倍半萜化合物※對鼠瘧原蟲的生長有強(qiáng)的克制作用。③棉酚※是杜松烷型雙分子衍生物，屬于二聚倍半萜化合物※重要存在于棉籽中，是一種黃色有毒液體※含有抗菌、抗病毒、殺蟲、抗生育（殺精子）的作用，但因副作用較大尚未應(yīng)用于臨床?！薹訜oC*，但由于兩個(gè)苯環(huán)折疊障礙而有光學(xué)活性教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分派和媒體選擇（三）奧類衍生物1、概念：凡由五元環(huán)與七元環(huán)駢合而成的芳環(huán)骨架都稱為奧類化合物。2、溶解性：①不溶于水，溶于強(qiáng)酸◆可用60%-65%硫酸或磷酸提取奧類化合物，提取液加水稀釋后，奧類化合物沉淀析出。②可溶于石油醚、乙醚、乙醇等有機(jī)溶劑。3、沸點(diǎn)高（250~300℃）◆在揮發(fā)油分餾時(shí)，高沸點(diǎn)餾分可見到美麗的藍(lán)色、紫色或綠色的現(xiàn)象時(shí)，表達(dá)可能有奧類化合物存在。4、構(gòu)造特點(diǎn)：屬于非苯芳香烴，分子構(gòu)造中含有高度的共軛體系；5、物理鑒定辦法：與苦味酸作用形成含有敏銳熔點(diǎn)的π-絡(luò)合物；在可見光（300~700nm）能觀察到強(qiáng)的吸取峰。6、檢查辦法Sabety（溴化）反映：1d揮發(fā)油→溶于1ml氯仿→5%Br2/CCl4→藍(lán)紫色或綠色（表明有奧類化合物）；與Ehrlich試劑（對-二甲胺基苯甲醛/濃硫酸）反映產(chǎn)生紫色或紅色，也能證明揮發(fā)油中含奧類化合物7、生物活性：抑菌、抗腫瘤、殺蟲。8、愈創(chuàng)木醇：存在于愈創(chuàng)木木材的揮發(fā)油中，屬于奧類化合物的還原產(chǎn)物。該化合物在蒸餾、酸解決時(shí)，可氧化脫氫形成奧類化合物9、愈創(chuàng)木烷形：含有五元環(huán)與七元環(huán)駢合而成的構(gòu)造骨架植物中的倍半萜奧類衍生物多半是其氫化衍生物（多數(shù)以醇、酮、內(nèi)酯等氫化奧類形式存在），其母核已失去芳香性，含有愈創(chuàng)木烷骨架類型。氫化奧類普遍存在于愈創(chuàng)木油、香附子油、桉葉油、胡蘿卜油等揮發(fā)油中?？拱┗钚猿煞譂商m苦內(nèi)酯等也屬于愈創(chuàng)木烷型倍半萜內(nèi)酯教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分派和媒體選擇四、二萜（一）概述1、定義：二萜類是由4個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成，含有20個(gè)碳原子的化合物類群。2、存在：廣泛分布于植物界，植物分泌的乳汁、樹脂等均以二萜類衍生物為主，尤以松柏科植物最為普遍。在苦味質(zhì)、生物堿中也存在著二萜類衍生物。3、重要骨架類型：如貝殼杉烷、赤霉烷、阿替烷、烏頭烷及其對映體的骨架等?！鶐缀醵汲虱h(huán)狀構(gòu)造。4、生物合成途徑：由GGPP（焦磷酸香葉基香葉酯）轉(zhuǎn)化與縮合而成；5、許多二萜的含氧衍生物含有多方面的生物活性，特別是其抗癌活性，造成它們始終是植物化學(xué)的熱點(diǎn)研究之一。（二）重要的二萜類化合物1、開鏈二萜①植物醇※以酯的形式廣泛存在于葉綠素中；※曾作為合成維生素E、K1的原料。②香葉基香葉醇：是生物合成二萜類化合物的最原始物質(zhì)植物醇香葉基香葉醇2、單環(huán)二萜①自然界存在不多②維生素A魚肝油中含量較為豐富；維生素A與眼睛視網(wǎng)膜內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成光敏感色素，是保持正常夜間視力的必需物質(zhì)教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分派和媒體選擇3、雙環(huán)二萜穿心蓮內(nèi)酯※從爵床科穿心蓮屬植物穿心蓮（一見喜）中分離得到。穿心蓮葉中含有穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯、去氧穿心蓮內(nèi)酯等多個(gè)二萜內(nèi)酯，其中穿心蓮內(nèi)酯為抗炎作用的重要活性成分?！┬纳弮?nèi)酯臨床上用于治療胃腸炎、咽喉炎、感冒發(fā)熱等，療效確切，但水溶性不好。為此，可將穿心蓮內(nèi)酯在無水吡啶中與丁二酸酐作用，制備成丁二酸半酯的鉀鹽；或與亞硫酸鈉在酸性條件下制備成穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉，成為水溶性化合物，用于制備濃度較高的注射劑。教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分派和媒體選擇②銀杏內(nèi)酯是銀杏樹根皮及葉的強(qiáng)苦味成分，已分離出銀杏內(nèi)酯A、B、C、M、J等銀杏內(nèi)酯基本構(gòu)造中有三個(gè)內(nèi)酯環(huán)與兩個(gè)碳環(huán)，各成分的區(qū)別在于環(huán)上取代基-羥基的數(shù)目與取代位置。銀杏內(nèi)酯可拮抗血小板活化因子，避免血小板聚集形成血栓，因此銀杏內(nèi)酯與銀杏雙黃酮可作為治療心腦血管疾病的有效藥品。4、三環(huán)二萜①雷公藤※從衛(wèi)茅科植物雷公藤根中分離得到的抗癌活性成分，涉及雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤內(nèi)酯以及16-羥基雷公藤內(nèi)酯醇。※臨床使用品系雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤內(nèi)酯的混合物?！坠偌姿貙θ橄侔⑽赴┘?xì)胞形成有克制作用；16-羥基雷公藤內(nèi)酯醇含有較強(qiáng)的抗炎、免疫克制和雄性抗生育作用※1977年昆明所從昆明山海棠中分離出雷公藤甲素、乙素及內(nèi)酯成分，并證明了它們的抗癌活性。教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分派和媒體選擇紫杉醇（紅豆杉醇）—90年代國際抗腫瘤藥三大成就之一※最早從太平洋紅豆杉的樹皮中分離得到的抗癌活性成分?！?992年被FDA同意上市，臨床用于治療卵巢癌、乳腺癌與肺癌，療效較好，臨床需求量大?！仙即己卸鄠€(gè)不同官能團(tuán)，有11個(gè)C*※植物中紫杉醇的含量僅有百萬分之二，解決其來源是個(gè)重要問題，具體辦法涉及植物細(xì)胞培養(yǎng)、紅豆杉栽培、紫杉醇半合成與全合成等，其中以紫杉醇前體物巴卡亭-Ⅲ和去乙酰基巴卡亭-Ⅲ為母核進(jìn)行半合成制備紫杉醇途徑最杰出可行（巴卡亭-Ⅲ和去乙?；涂ㄍ?Ⅲ在紅豆杉易再生的針葉和小枝中產(chǎn)率達(dá)千分之一。※中國從東北紅豆杉樹皮中也分離到的紫杉醇。從云南紅豆杉樹皮中分離到的紅豆杉甲素也有抗癌活性?！裼行┒粕飰A已