腫瘤的臨床試驗(yàn)-2

腫瘤的臨床試驗(yàn)如何使廣大群眾理解臨床試驗(yàn)的意義和重要性，向病人和家屬解釋臨床試驗(yàn)的具體內(nèi)容并使病人愿意合作，并簽署“知情同意書(shū)”是一個(gè)現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題。就是從事這一工作的研究人員有時(shí)也在不同程度上存在思想顧慮。在我國(guó)，由于多年來(lái)政治運(yùn)動(dòng)的影響，人民對(duì)臨床試驗(yàn)存在困惑。“資產(chǎn)階級(jí)專(zhuān)家拿病人作試驗(yàn)”的陰影仍然或多或少地給臨床試驗(yàn)帶來(lái)負(fù)面影響。因此，新藥臨床試驗(yàn)的倫理問(wèn)題成為一個(gè)十分關(guān)鍵的問(wèn)題。每一個(gè)臨床腫瘤工作者，尤其是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，都很理解臨床治療的不斷進(jìn)步和臨床試驗(yàn)是分不開(kāi)的。如果沒(méi)有新藥和新療法的不斷涌現(xiàn)和開(kāi)發(fā)，臨床方案的不斷更新，我們的臨床治療會(huì)停留在半個(gè)世紀(jì)前的水平。如果沒(méi)有環(huán)磷酰胺、氟尿咪啶、長(zhǎng)春花堿、阿霉素、順鉑和紫杉類(lèi)，腫瘤化療不會(huì)像今天這樣豐富多彩。在21世紀(jì)我們將能治愈更多病人，靠的也是更多新方法和新藥。另外一個(gè)簡(jiǎn)單的理由，我們不能把實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果直接用于病人，而必須通過(guò)在臨床上繼續(xù)探索才能成為臨床有用的藥物玉林銀豐國(guó)際中藥港不但如此，很多臨床治療方法、方案也都是通過(guò)臨床試驗(yàn)而確定的。實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。21世紀(jì)醫(yī)學(xué)將脫離幾千年經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的模式發(fā)展為循證醫(yī)學(xué)(evidencebasedmedcine)?？茖W(xué)試驗(yàn)和從中得出的數(shù)據(jù)將使我們愈來(lái)愈明白在一定情況下何種治療更好，從而使療效進(jìn)一步提高。這就把科學(xué)的臨床試驗(yàn)提到更高的地位，在腫瘤臨床中就更為重要。我想這是開(kāi)展臨床試驗(yàn)的根本目的。GCP的核心只有兩條：一是安全性，二是科學(xué)性。1990年《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA)發(fā)表大腸癌術(shù)后氟尿咪啶+左旋咪唑輔助化療的結(jié)果的作者，發(fā)表一個(gè)評(píng)述：“由于有了這一結(jié)果，以后的臨床試驗(yàn)不再允許應(yīng)用空白對(duì)照。”為了病人的利益，人們必須必須不斷提高臨床試驗(yàn)的水平，一旦有了可靠的陽(yáng)性結(jié)果，即不能再應(yīng)用空白對(duì)照。從倫理的角度大致的順序如下：臨床試驗(yàn)的倫理考慮病期許使用的化療目的早期病人輔助化療控制微小轉(zhuǎn)移灶，提高治愈率中期病人術(shù)前化療提高切除率和治愈率晚期病人一線治療提高有效率和生活質(zhì)量二線治療提高姑息效果一般來(lái)說(shuō)，為了病人的利益，一個(gè)未知臨床療效的新藥大都從經(jīng)過(guò)常規(guī)治療無(wú)效的病人開(kāi)始。以后隨著臨床療效的提高，逐漸試用于中期和早期病人。我們不允許將能夠根治的病人進(jìn)行新藥試用，而應(yīng)建議病人去接受手術(shù)。但對(duì)于手術(shù)后有的病人可能存在微小轉(zhuǎn)移灶，可在術(shù)后應(yīng)用輔助化療或內(nèi)分泌治療。不難理解這樣的化療或化療方案必須是比較成熟和十分安全的，在發(fā)達(dá)國(guó)家均有明確的規(guī)定。中國(guó)生物治療網(wǎng)楊教授特別指出，肺癌的早期癥狀為了提高中期病人的切除率和治愈率，比較成熟的化療或方案可用于術(shù)前(稱(chēng)為新輔助化療)，目的是提高切除率和治愈率。但有時(shí)較早的晚期或數(shù)量不多的轉(zhuǎn)移病人，化療后由不能手術(shù)變?yōu)榭墒中g(shù)切除，應(yīng)當(dāng)不失時(shí)機(jī)地進(jìn)行從而使病人得到根治。另外，有的病人由于其他原因不能手術(shù)或放療，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)也可試用新藥。五、臨床試驗(yàn)的分期和要點(diǎn)一般可以將新藥試用的步驟分為4期（我們主要提及前3期），其目的及方法如表新藥試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和目的臨床前藥理研究療效機(jī)制臨床藥理研究治療機(jī)制，藥物在人體的代謝I期研究尋找合適劑量，安全性考核Ⅱ期研究療效和安全性Ⅲ期研究比較研究，治療效果有效結(jié)合基礎(chǔ)研究和臨床I、II、III期試驗(yàn)才能將新的治療方法迅速推廣到臨床，研究結(jié)果必定會(huì)使臨床出現(xiàn)變化。因此，需要應(yīng)用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄊ古R床研究結(jié)果明確、結(jié)論可靠。探索新治療的試驗(yàn)是個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，在此期間涉及不同類(lèi)型的試驗(yàn)。首先就是準(zhǔn)確定義研究目的以確定研究的類(lèi)型。研究大致分為以下三個(gè)類(lèi)型：I期、II期或III期臨床研究。（一）I期臨床研究I期臨床為完成臨床前實(shí)驗(yàn)后在人體中首次進(jìn)行的研究。在劑量逐漸升高的過(guò)程中了解毒性特征。前提是假設(shè)隨著劑量的提高，藥物的作用與毒性反應(yīng)均會(huì)增加。目的通常I期臨床研究的目的有：摸索通過(guò)某種給藥方式及用藥途徑的最大耐受劑量（MTD），并推薦給II期臨床，即可以接受的有潛在療效及毒性的劑量。了解該藥物的劑量限制性毒性（DLT）和毒性特征（涉及哪些器官）及程度（可預(yù)測(cè)性，程度，持續(xù)時(shí)間，可逆性）。研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)特征可能的抗腫瘤活性（二）II期臨床研究II期為I期后，大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照III期試驗(yàn)前所進(jìn)行的臨床研究。II期臨床試驗(yàn)涵蓋了一系列不同的研究。主要將II期臨床單藥在特定腫瘤的療效、毒性的評(píng)估與探討新藥治療的有效性或與其他藥物聯(lián)合或其它模式治療的可行性研究區(qū)分開(kāi)來(lái)。目的（單藥）II期臨床前期研究是設(shè)計(jì)用來(lái)檢驗(yàn)對(duì)具有代表性特定腫瘤的抗腫瘤活性的。通?；谒幤烽_(kāi)發(fā)的目的和臨床前研究以及I期臨床研究的結(jié)果。II期臨床前期研究的另外一個(gè)目的是進(jìn)一步研究藥物的毒性反應(yīng)，特別是累積毒性（II期臨床研究中比I期臨床更容易）以及如何處理毒性反應(yīng)的方法（特別是預(yù)防措施、同步處理）。II期臨床前期研究還要探討藥代學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的關(guān)系?？傊?，II期臨床前期研究的主要目的是判定或者停止進(jìn)一步探討、研究這個(gè)新藥、或者繼續(xù)進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)。（三）III期臨床研究II期臨床研究中，哪怕見(jiàn)到了極其微小的療效都應(yīng)在隨后的III期臨床中加以確定。III期臨床的本質(zhì)是比較，即一組患者接受新的治療，另外一組病人進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療或空白對(duì)照。III期臨床研究的目的為：確立在疾病的自然病程（治療過(guò)）治療后的療效。在這種情況下，對(duì)照組應(yīng)為安慰劑或空白對(duì)照與現(xiàn)行最佳標(biāo)準(zhǔn)治療相比較，確立新的治療療效與現(xiàn)行最佳標(biāo)準(zhǔn)治療相比較，療效一樣，但嚴(yán)重不良反應(yīng)較輕（等效或非優(yōu)性試驗(yàn)）。六、存在問(wèn)題經(jīng)管新抗腫瘤藥的臨床試驗(yàn)已經(jīng)積累了很多經(jīng)驗(yàn)，但存在的問(wèn)題仍然不少。與和抗感染藥物和治療內(nèi)分泌藥物相比最大問(wèn)題是臨床前對(duì)療效和不良反應(yīng)的預(yù)報(bào)體系尚不理想。此外，由于腫瘤本身的不均一性療效和不良反應(yīng)在不同人群差異也比較大。所以基礎(chǔ)研究十分重要。解放軍第458醫(yī)院生物治療中心楊博士WWW.458SWZL.com介紹，胃癌的早期癥狀近年來(lái)除了細(xì)胞毒類(lèi)以外腫瘤治療的靶點(diǎn)增多，也為臨床試驗(yàn)帶來(lái)困難。例如生物治療的臨床試驗(yàn)方法顯然不能與細(xì)胞毒類(lèi)研究一樣。前者的合適劑量是提高免疫或基因功能的劑量而不是我們這里所述的MTD；前者的靶點(diǎn)和化療也不相同，觀察指標(biāo)也不能一樣；前者更重視生存質(zhì)量(QOL)和時(shí)間而不主要是腫塊縮小等等。生物治療和化學(xué)治療的不同化學(xué)治療生物治療一般臨床劑量MTD生物有效劑量療效根據(jù)腫瘤體積的變化通過(guò)生物學(xué)測(cè)定療效目標(biāo)生長(zhǎng)抑制延長(zhǎng)TTP顯效一般較快出現(xiàn)較晚緩解期一般較短可以較長(zhǎng)遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)愈來(lái)愈受到注意。很多病人治愈后生育能力和其他器官的功能損傷，以致兒童病人的發(fā)育問(wèn)題都應(yīng)重視。統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中愈來(lái)愈重要，如何做到既符合科學(xué)性和倫理性要求又能節(jié)省人力物力是一個(gè)實(shí)際問(wèn)題。可喜的是目前已經(jīng)有了可供參考的指導(dǎo)原則。我們?cè)?/p>