結(jié)腸癌指南內(nèi)科演示文稿

結(jié)腸癌指南內(nèi)科演示文稿當前1頁，共50頁，星期日。第一頁，共五十頁。（優(yōu)選）結(jié)腸癌指南內(nèi)科當前2頁，共50頁，星期日。第二頁，共五十頁。二．概述美國的結(jié)直腸癌診斷位列第四，癌癥導致死亡位列第二，數(shù)據(jù)顯示發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢。發(fā)病率與死亡率的改善是癌癥預防、早期診斷、更好治療決定的。臨床醫(yī)生在使用指南時要明確以下幾點：1.指南中分期按TNM分期；2.除非有特別標注，所有推薦級別均為2A。當前3頁，共50頁，星期日。第三頁，共五十頁。三、風險評估炎癥性腸病患者結(jié)直腸癌風險增加，其它可能風險因素包括吸煙、紅肉和加工肉類的食用、飲酒、糖尿病、體力活動少、代謝綜合征、肥胖或高BMI。吸煙、代謝綜合征、肥胖或紅肉和加工肉類的食用可能與預后差相關，結(jié)直腸癌家族史則預后相對好，數(shù)據(jù)尚有爭論。當前4頁，共50頁，星期日。第四頁，共五十頁。惡性息肉的診治惡性息肉定義為癌癥侵犯粘膜下層，息肉若是沒有侵襲粘膜下層的原位癌不會出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。內(nèi)鏡切除腺瘤性息肉或腺瘤后是否需要進一步手術切除，需要對病理學結(jié)果評估并咨詢病人。當前5頁，共50頁，星期日。第五頁，共五十頁。惡性息肉的診治

不論是有蒂還是無蒂息肉（腺瘤）內(nèi)發(fā)現(xiàn)有侵襲性癌，如果切除完全，組織學特征良好，則無需再行手術。組織學特征良好包括1或2級、沒有血管淋巴侵犯、切緣陰性。對完全移除、單個無蒂息肉、組織學特征良好、切緣陰性者也可行結(jié)腸切除，因為無蒂息肉負性結(jié)果的發(fā)生率明顯增高，包括復發(fā)、死亡率和血行轉(zhuǎn)移。當前6頁，共50頁，星期日。第六頁，共五十頁。惡性息肉的診治

如果標本破碎、邊緣無法評估，或是標本組織學特征不良，推薦結(jié)腸切除、淋巴結(jié)整塊切除，也可選用腹腔鏡切除。不良組織學特征包括3或4級、血管淋巴侵犯、陽性切緣。陽性切緣可以定義為橫切緣的1-2毫米內(nèi)存在腫瘤，或是熱消融橫斷面內(nèi)有腫瘤細胞。當前7頁，共50頁，星期日。第七頁，共五十頁。惡性息肉的診治所有切除息肉的病人應當進行全結(jié)腸鏡檢查以排除其它息肉，并進行內(nèi)鏡隨訪。當前8頁，共50頁，星期日。第八頁，共五十頁。侵襲性非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的診治

對侵襲性結(jié)腸癌適合切除病人需仔細分期，包括病理評估、全結(jié)腸鏡檢、血常規(guī)、生化、CEA以及胸腹及盆腔的基線增CT。如果CT仍不能充分評估則考慮MRI增強。PET/CT并非常規(guī)基線檢查，但如果CT或MRI顯示可疑異常又不能確定時可以考慮，尤其當結(jié)論可能會改變治療策略時。小于1厘米損害不建議PET/CT檢查。當前9頁，共50頁，星期日。第九頁，共五十頁?？汕谐Y(jié)腸癌的輔助化療（1）輔助化療獲益良多，化療選擇主要依據(jù)疾病分期：①I期病人不需要任何輔助治療②低危II期病人可入組臨床試驗，或是觀察，或是考慮卡培他濱或5-FU/LV治療。不推薦FOLFOX治療沒有高危因素的II期病人。當前10頁，共50頁，星期日。第十頁，共五十頁。可切除結(jié)腸癌的輔助化療（1）輔助化療獲益良多，化療選擇主要依據(jù)疾病分期：③高危II期病人，包括T4、分化差（除外MSI-H）、淋巴血管侵犯、神經(jīng)周圍侵犯、腸梗阻、穿孔或穿孔位置距腫瘤很近、不確定或陽性切緣，或淋巴結(jié)不足12個，都要考慮輔助化療，方案包括5-FU/LV、卡培他濱、FOLFOX、CapeOX或FLOX。不行化療只進行觀察也可考慮。當前11頁，共50頁，星期日。第十一頁，共五十頁?？汕谐Y(jié)腸癌的輔助化療（1）輔助化療獲益良多，化療選擇主要依據(jù)疾病分期：④III期病人推薦術后6個月的輔助化療，化療方案包括FOLFOX（優(yōu)選）、CapeOX（優(yōu)選）、FLOX、5-FU/LV和卡培他濱用于不適合奧沙利鉑治療的病人。委員會不推薦使用貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和依立替康用于非轉(zhuǎn)移疾病的輔助治療。當前12頁，共50頁，星期日。第十二頁，共五十頁?？汕谐Y(jié)腸癌的輔助化療（1）輔助化療獲益良多，化療選擇主要依據(jù)疾病分期：⑤II期病人伴有MSI-H時預后好，不會從5-FU輔助治療中獲益，委員會推薦II期病人應行MMR檢查，分化差的病理類型如果伴有MSI-H則不認為是高危因素。當前13頁，共50頁，星期日。第十三頁，共五十頁。多基因分析

目前有幾種多基因分析方法有希望提供預后和預測信息以助于決定II或III期病人是否行輔助化療。

……

雖然上述檢查可以獲得更多復發(fā)風險的評估，但委員會質(zhì)疑其價值，而且沒有證據(jù)能預測化療潛在獲益，所以目前不推薦多基因檢查決定是否行輔助化療。當前14頁，共50頁，星期日。第十四頁，共五十頁。老年病人的輔助化療隨著病人年齡的增長輔助化療的使用下降，關于老齡病人化療安全性和有效性的問題很難回答。人群研究顯示老年病人可以從輔助治療中獲益，有研究顯示5-FU/LV輔助治療對老齡和年輕人的獲益和毒性相似。委員會警告70歲以上II期和III期病人，5-FU/LV中加入奧沙利鉑的治療獲益尚未證實。當前15頁，共50頁，星期日。第十五頁，共五十頁。輔助治療的時間

有研究顯示化療每延遲四周，OS會減少14%，因此輔助化療應當在病人可承受情況下盡早開始。當前16頁，共50頁，星期日。第十六頁，共五十頁。輔助性放化療

放療與含5-FU化療共同施行只用于高度選擇病人，如T4腫瘤穿透至固定結(jié)構(gòu)或復發(fā)。放療區(qū)域包括瘤床，術中放療適合需要增量放療病人，若不能術中放療可利用外照射增量10-20Gy，或采用近距離照射。術前聯(lián)合5-FU放療有助于可切除性，應采用共聚焦放療。調(diào)強放療能減少對正常組織毒性，應在特殊情況下應用如復發(fā)病人再放療。當前17頁，共50頁，星期日。第十七頁，共五十頁。轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則

可切除疾病的新輔助和輔助性治療

委員會推薦轉(zhuǎn)移性病人接受切除術后應進行全身化療，以去除殘留病灶，圍手術期治療時間約6個月。術前、術后化療方案選擇依賴化療史和反應情況、安全性，輔助和新輔助化療推薦方案一致。如果腫瘤在新輔助化療時繼續(xù)生長，則換用其它方案或是觀察。恰當?shù)幕燀樞虿磺宄??？汕谐∪藨冗M行肝切除，然后行術后輔助化療或是采用圍手術期化療。當前18頁，共50頁，星期日。第十八頁，共五十頁。轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則

可切除疾病的新輔助和輔助性治療

術前化療可能優(yōu)勢是：更早治療微轉(zhuǎn)移疾病、確定化療反應。缺點是如果治療中進展，則可能錯過了手術機會。所以術前化療病人需頻繁評估，多學科專家之間及病人間要密切溝通，優(yōu)化術前治療策略，恰當時機手術介入。術前化療其它風險為肝毒性，故新輔助化療最好限制在2-3個月。當前19頁，共50頁，星期日。第十九頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療

治療多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的藥物既可聯(lián)合應用也可單獨應用，包括5-FU/LV、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、阿柏西普和瑞格菲尼。治療選擇依據(jù)治療目的、既往治療類型和時間、治療藥物毒性。若病人體力狀態(tài)等能耐受較強化療，推薦如下五個方案之一：FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU/LV或FOLFOXIRI。當前20頁，共50頁，星期日。第二十頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（1）治療順序與時間靶向治療時代前，有研究顯示不論是先給予強化療還是先給予較弱化療，臨床結(jié)果沒有太大差別。對于轉(zhuǎn)移性疾病，上述方案均等，無優(yōu)先推薦，對生物制劑的初始治療也無優(yōu)先推薦。（2）不推薦采用的方案IFL方案因其毒性和降低有效性不推薦；CapeIRI方案或CapeIRI/貝伐單抗方案不推薦一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；不推薦聯(lián)合應用生物學制劑，因其不改善結(jié)果卻增加毒性。當前21頁，共50頁，星期日。第二十一頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療

（3）卡培他濱的毒性委員會指出：肌酐清除率下降的病人可以產(chǎn)生藥物累積，所以應進行劑量調(diào)整；手足綜合征的發(fā)生率高于5-FU/LV；北美病人出現(xiàn)副作用的機會可能更高，應密切監(jiān)視，根據(jù)副作用調(diào)整劑量。近期有研究顯示手足綜合征與改善的OS相關。當前22頁，共50頁，星期日。第二十二頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（4）伊立替康的毒性主要包括早期和晚期腹瀉、脫水和嚴重的中性粒細胞減少。伊立替康由一種稱作UGT1A1的酶失活，該酶參與膽紅素轉(zhuǎn)化，缺乏時可導致間接膽紅素升高。因此UGT1A1缺乏時或間接膽紅素增高時使用伊立替康要謹慎。當前23頁，共50頁，星期日。第二十三頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（5）5-FU/LV或卡培他濱治療對不能耐受強化療的病人，指南推薦采用5-FU/LV或卡培他濱治療，加或不加貝伐單抗。如果此種強度較低的治療不能改善病人的功能狀態(tài)，則宜改為支持治療；如狀態(tài)改善則應選用如上推薦的較強治療方案。（6）FOLFOXIRI這種強化療只用于高度選擇的、可能轉(zhuǎn)化為可切除的病人。當前24頁，共50頁，星期日。第二十四頁，共五十頁。（7）貝伐單抗是人源化單克隆抗體，用于阻滯腫瘤血管生成。研究顯示貝伐單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌獲益，沒有數(shù)據(jù)闡明是否貝伐單抗應用于可切除轉(zhuǎn)移性疾病的圍手術期治療。委員會不推薦貝伐單抗用于切除術后IV期疾病的輔助性治療，除非新輔助治療時可見貝伐單抗治療反應。有試驗顯示腹腔去塊手術增加胃腸道穿孔風險，而腹腔內(nèi)未處理腫塊則不增加穿孔風險。FDA同意在貝伐單抗說明書上增加警告，即存在壞死性筋膜炎的風險，有時可致命，通常繼發(fā)于傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道穿孔或貝伐單抗使用后瘺形成。

使用貝伐單抗可能會干擾傷口愈合。委員會推薦在擇期手術和最后一次貝伐單抗治療之間至少6周間隔。前臨床研究顯示停止抗VEGF治療可能會加速復發(fā)、復發(fā)腫瘤更具侵襲性、增加死亡率，但近期研究結(jié)果顯示沒有反彈效應。當前25頁，共50頁，星期日。第二十五頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（8）西妥昔單抗和帕尼單抗二者都是單克隆抗體，作用于EGFR抑制其下游信號。治療時可以有嚴重的輸注反應包括過敏；還可產(chǎn)生皮膚毒性，皮膚毒性與治療反應和生存相關；此外二者都可致靜脈血栓以及其它嚴重副反應。當前26頁，共50頁，星期日。第二十六頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（9）KRAS、NRAS、BRAF委員會強烈推薦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人應對原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤檢測RAS、BRAF。推薦RAS檢測并不意味著一線治療中優(yōu)先考慮某種方案。早期建立RAS狀態(tài)對保證治療連續(xù)性有益，如果存在突變則考慮其它治療?？笶GFR制劑在I、II、III期病人中無作用，不推薦檢測。當前27頁，共50頁，星期日。第二十七頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（9）KRAS、NRAS、BRAFKRAS突變是結(jié)直腸癌的早期事件，原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶中突變狀態(tài)存在緊密的關聯(lián)性。若只為了明確RAS狀態(tài)，則不需要新活檢的標本，除非原發(fā)或轉(zhuǎn)移標本皆不存在。委員會推薦KRAS、NRAS、BRAF檢測只應在CLIA-88授權實驗室進行，無特別檢測方法推薦。RAS突變的病人不應接受含西妥昔單抗和帕尼單抗的治療。當前28頁，共50頁，星期日。第二十八頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（9）KRAS、NRAS、BRAF委員會推薦診斷IV期疾病時要行BRAF

檢測。委員會認為尚無證據(jù)表明可以根據(jù)BRAF突變狀態(tài)使用抗EGFR治療。有研究表明BRAF突變伴有特別高危的臨床病理特征，與近端腫瘤、T4腫瘤和分化差之間存在一定的關聯(lián)。當前29頁，共50頁，星期日。第二十九頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（10）西妥昔單抗+FOLFOX根據(jù)CALGB/SWOG80405結(jié)果，委員會推薦可采用西妥昔單抗+FOLFOX初始治療進展期或轉(zhuǎn)移性疾病。委員會警告西妥昔單抗用于圍手術期治療可能有害，西妥昔單抗+FOLFOX治療可切除轉(zhuǎn)移病人及潛在可轉(zhuǎn)化切除病人時要謹慎。委員會認為化療中加入西妥昔單抗、帕尼單抗或貝伐單抗在轉(zhuǎn)移癌、一線治療、RAS野生型時是同等選擇。當前30頁，共50頁，星期日。第三十頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（11）進展后治療轉(zhuǎn)移性疾病進展后的治療依賴以前的治療。委員會不推薦使用絲裂霉素、干擾素、紫杉醇、甲氨喋呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他濱，不論是單藥還是聯(lián)合。而且有研究顯示5-FU治療后進展病人，單用卡培他濱無客觀反應存在。當前31頁，共50頁，星期日。第三十一頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療一線含5-FU/LV或卡培他濱方案治療進展后推薦的治療選擇主要依據(jù)初始治療方案：①接受FOLFOX或CapeOX初始治療病人，F(xiàn)OLFIRI或伊立替康單藥或聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗（RAS野生型），貝伐單抗或阿柏西普也是推薦選擇。②接受FOLFIRI方案作為初始治療病人，F(xiàn)OLFOX或CapeOX或聯(lián)合貝伐單抗；西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合伊立替康；單藥西妥昔單抗或帕尼單抗也是推薦選擇。當前32頁，共50頁，星期日。第三十二頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療一線含5-FU/LV或卡培他濱方案治療進展后推薦的治療選擇主要依據(jù)初始治療方案：③接受5-FU/LV或卡培他濱單藥治療病人，二線治療選擇包括FOLFOX、CapeOX、FOLFIRI、單藥伊立替康或伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑。上述方案都可與貝伐單抗或阿柏西柏聯(lián)合。④接受FOLFOXIRI作為初始治療病人，西妥昔單抗或帕尼單抗單藥或聯(lián)合伊立替康是野生型RAS病人的推薦選擇。當前33頁，共50頁，星期日。第三十三頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療當前34頁，共50頁，星期日。第三十四頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療當前35頁，共50頁，星期日。第三十五頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（12）非一線條件下貝伐珠單抗的應用根據(jù)研究結(jié)果委員會在2013版指南中就將貝伐單抗加入了二線治療，可以與任何方案組合（不包括其它生物制劑），與伊立替康聯(lián)用的證據(jù)尚缺乏，但用于含5-FU/LV或卡培他濱方案進展的病人是可接受的。如果初始治療中未應用貝伐單抗，進展后可加入貝伐單抗。當前36頁，共50頁，星期日。第三十六頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（13）非一線條件下西妥昔單抗和帕尼單抗的應用委員會不推薦西妥昔單抗或帕尼單抗治療失敗后換用另一種。（14）阿柏西普該藥最常見副作用是虛弱、腹瀉、高血壓、靜脈血栓和感染。委員會認為阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI或伊立替康適合二線治療，且病人一線治療時未使用含伊立替康的方案。當前37頁，共50頁，星期日。第三十七頁，共五十頁。進展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療（15）瑞格非尼委員會推薦瑞格非尼用于對化療耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三線及以上的治療。對于突變型RAS病人，瑞格非尼用于三線治療，野生型RAS病人接受瑞格非尼作為三線或四線治療。最常見3級以上副作用是手足皮膚反應、疲勞、高血壓、腹瀉、皮疹，尚有少部分致死性的肝毒性。當前38頁，共50頁，星期日。第三十八頁，共五十頁。同時轉(zhuǎn)移性疾病的治療

對懷疑有結(jié)腸腺癌轉(zhuǎn)移的病例應進行充分檢查，包括RAS，野生型者考慮BRAF檢測。不推薦常規(guī)PET/CT，某些潛在手術可治愈病人可選，目的是確定是否還有其它轉(zhuǎn)移灶；也不用于評估化療反應，因為化療后可有暫時陰性結(jié)果，還可因為感染或手術炎癥而形成假陽性。潛在手術可治愈標準中包括那些經(jīng)過術前化療轉(zhuǎn)化為可手術治愈的病人。對大多數(shù)存在肝外轉(zhuǎn)移的病人不存在治愈性切除可能，轉(zhuǎn)化性切除更適合僅限于肝轉(zhuǎn)移的病人。當前39頁，共50頁，星期日。第三十九頁，共五十頁。同時轉(zhuǎn)移性疾病的治療可切除的肝肺同時轉(zhuǎn)移不可切除的肝肺同時轉(zhuǎn)移

非同時轉(zhuǎn)移性疾病的治療對接受姑息化療的病人應每2-3個月進行一次CT或MRI評估當前40頁，共50頁，星期日。第四十頁，共五十頁。治療后監(jiān)測

治愈性手術和輔助化療后，應進行治療后監(jiān)測，包括評估可能的治療并發(fā)癥、發(fā)現(xiàn)潛在可切除的復發(fā)、鑒定新的處于非侵襲階段的腫瘤。研究顯示95%的復發(fā)發(fā)生在5年內(nèi)。目前對不同分期病人采取的監(jiān)測強度仍有爭議。長期隨訪可能的危害包括放射線暴露、不停隨訪及假陽性結(jié)果造成的心理壓力。當前41頁，共50頁，星期日。第四十一頁，共五十頁。治療后監(jiān)測

I期病人委員會推薦1年、3年時行結(jié)腸鏡檢，然后每5年鏡檢一次，除非發(fā)現(xiàn)進展期腺瘤（絨毛狀息肉、息肉＞1厘米、或高級別異常增生）時應每年進行一次結(jié)腸鏡。當前42頁，共50頁，星期日。第四十二頁，共五十頁。治療后監(jiān)測

對II/III期成功接受治療后的病人委員會推薦每3-6個月進行一次病史詢問和體檢，共2年；然后每6個月一次共3年。CEA：每3-6個月一次2年、每6個月一次3年。當前43頁，共50頁，星期日。第四十三頁，共五十頁。治療后監(jiān)測

II/III期患者結(jié)腸鏡推薦切除術后1年（或術前因阻塞未進行者應術后3-6個月進行一次）、3年，然后每5年進行一次，除非發(fā)現(xiàn)進展期腺瘤（絨毛狀息肉、息肉＞1厘米、或高級別異常增生）時應每年進行一次結(jié)腸鏡。對小于50歲患者應進行更為頻繁的結(jié)腸鏡檢。對有林奇綜合征的病人鏡檢頻度要更高。當前44頁，共50頁，星期日。第四十四頁，共五十頁。治療后監(jiān)測

胸、腹及盆腔CT推薦每年一次，共5年，主要適用于高復發(fā)風險的II/III期患者。5年后不推薦常規(guī)監(jiān)測CEA及CT檢查，PET/CT不是理想的常規(guī)監(jiān)測檢查。結(jié)腸鏡檢主要鑒定和移除非同時發(fā)生息肉，因為具有結(jié)腸癌病史者發(fā)生二重癌風險增高，特別是切除后2年內(nèi)。CT用于監(jiān)測是否存在潛在可切除的轉(zhuǎn)移性疾病，主要是肺和肝。當前45頁，共50頁，星期日。第四十五頁，共五十頁。治療后監(jiān)測

對IV期接受了治愈性治療的病人監(jiān)測同II/III期病人，但某些檢查要更頻繁，委員會推薦胸、腹及盆腔增強CT在輔助治療后的最初2