制藥車間布局設(shè)計(jì)若干問題的探討

Part1、問題的提出當(dāng)前中國藥廠正取得蓬勃發(fā)展，但是，伴隨著大量的藥廠建設(shè)，制藥車間廠房在前期設(shè)計(jì)方案中同時(shí)也暴露出若干問題，其中一大部分是由于在具體的布局設(shè)計(jì)過程中存在考慮不周、設(shè)計(jì)不當(dāng)、設(shè)計(jì)不足或過度設(shè)計(jì)等原因造成的。眾所周知，從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)[1]，本文主要針對如何通過合適的制藥車間布局設(shè)計(jì)，最大限度地降低使用該廠房生產(chǎn)藥物藥品的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，確保藥物藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，同時(shí)提高生產(chǎn)效率，關(guān)于其他常規(guī)的消防、安全、環(huán)保、節(jié)能等設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)未著重展開論述。制藥車間布局設(shè)計(jì)首先要關(guān)注藥品生產(chǎn)質(zhì)量，最大限度地降低藥品的污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)。在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域，質(zhì)量源自設(shè)計(jì)QbD（QualitybyDesign）理念指出，藥品質(zhì)量首先是設(shè)計(jì)出來的，然后是生產(chǎn)出來的，不是靠最終檢驗(yàn)出來的。QbD將質(zhì)量控制重心前移，強(qiáng)化前期的系統(tǒng)全盤設(shè)計(jì)，預(yù)估出擬生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過程以達(dá)到預(yù)期的藥品質(zhì)量。藥廠廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝等方面的設(shè)計(jì)是否科學(xué)、合理、精心，將在潛移默化中對藥品生產(chǎn)質(zhì)量產(chǎn)生基礎(chǔ)性、支撐性、持久性的重要影響。良好的藥廠廠房工藝布局設(shè)計(jì)，能帶來藥品生產(chǎn)質(zhì)量的提升，提高藥廠的生產(chǎn)效率，加大安全、環(huán)保水平，減少不必要的廠房建設(shè)、運(yùn)營等成本支出。制藥工程設(shè)計(jì)工作的好壞，從大的方面來說，可以直接影響到藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，也關(guān)乎用藥患者的生命健康；從小的方面而言，影響到藥品生產(chǎn)廠房的使用效率，如果廠房前期設(shè)計(jì)方案把關(guān)不嚴(yán)，項(xiàng)目建設(shè)實(shí)施時(shí)，輕則導(dǎo)致小改小修，重則造成較大返工浪費(fèi)，影響到藥廠的初期建設(shè)投入及日常運(yùn)營成本，事關(guān)藥廠的市場競爭力。Part2問題的分析GMP早在1963即誕生，催生于真實(shí)發(fā)生的重大藥品生產(chǎn)質(zhì)量事故災(zāi)難。如今，GMP已獲得國內(nèi)外制藥產(chǎn)業(yè)界公認(rèn)，符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本規(guī)律，代表了現(xiàn)代藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的方向，它注重管理理念與科學(xué)技術(shù)的有機(jī)結(jié)合，極端重視藥品的生產(chǎn)質(zhì)量、安全和受控，全面規(guī)范影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的硬件、軟件、人員、物料等各方面的每一個(gè)因素，但是其嚴(yán)格嚴(yán)謹(jǐn)卻不機(jī)械教條，奉行基于科學(xué)知識、基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、基于風(fēng)險(xiǎn)評估的持續(xù)改進(jìn)（ContinualImprovement）精神。當(dāng)然，基于風(fēng)險(xiǎn)評估的內(nèi)涵不能理解錯(cuò)，它是基于科學(xué)知識、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和豐富經(jīng)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)分析，不是亂作決定。隨著網(wǎng)絡(luò)的發(fā)達(dá)，資訊的互通有無，國內(nèi)制藥人的消化吸收，許多先進(jìn)的藥品生產(chǎn)理念出現(xiàn)在國內(nèi)藥廠設(shè)計(jì)方案中。比如：裝配式模塊化操作間（廠房）設(shè)計(jì)；立體化重力流固體制劑車間布局；無塵化密閉化生產(chǎn)及物料轉(zhuǎn)移，防止粉塵交叉污染理念；通過核心操作區(qū)的隔離器技術(shù)（IsolatorTechnology）降低無菌藥品生產(chǎn)背景區(qū)域的環(huán)境條件；通過核心操作區(qū)的吹灌封技術(shù)（Blow/Fill/SealTechnology）降低無菌藥品生產(chǎn)背景區(qū)域的環(huán)境條件；重視夾層和/或技術(shù)層的檢修操作，采用穿墻式、穿樓板式設(shè)計(jì)，盡量減少對潔凈區(qū)的不利干擾；重視車間主要操作工序參觀檢查面的設(shè)計(jì)，讓人們不用經(jīng)過繁瑣更衣就可直觀了解關(guān)鍵工序現(xiàn)場操作情況；對于高效能、高活性HPAPIs（HighlyPotent）藥品的密閉化、綠色化生產(chǎn)，單向流理念，保護(hù)質(zhì)量保護(hù)人員保護(hù)環(huán)境一體化；集生產(chǎn)、存儲(chǔ)、質(zhì)檢、公用工程和輔助設(shè)施等功能于一體的超大體量聯(lián)合廠房思想；空調(diào)分區(qū)化，布局分區(qū)化理念；精準(zhǔn)投料、用料等精細(xì)化生產(chǎn)思想；潔凈室排水的空氣阻斷（AirBreak）等。制藥工程設(shè)計(jì)需要先進(jìn)性和實(shí)用性，制藥工程設(shè)計(jì)者應(yīng)不斷學(xué)習(xí)，與時(shí)俱進(jìn)，盡量做到設(shè)計(jì)理念國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進(jìn)。但是，在具體的國內(nèi)制藥廠房設(shè)計(jì)領(lǐng)域，失敗或欠缺的設(shè)計(jì)案例也不乏其例，常見的設(shè)計(jì)不足或缺陷有：（1）人流、物流路線不流暢，松散不緊湊，路線設(shè)計(jì)臃腫，經(jīng)常出現(xiàn)“走冤枉路”的情況。特別是針對大宗物料人工轉(zhuǎn)移的物流路線，物料輸送路程簡捷是非常重要的，如果不必要的路線過長，不僅增加操作工的勞動(dòng)負(fù)擔(dān)，延長了勞動(dòng)時(shí)間，降低了工作效率，而且增加了物料在沿途受到污染，發(fā)生混淆差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。例如，在具體的藥廠車間物流路線設(shè)計(jì)時(shí)，可以采用U型布置長條式流水線操作，優(yōu)化人流、物流路線，盡量減少物料特別是大宗物流的轉(zhuǎn)移距離。在人流、物流路線設(shè)計(jì)上，“廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理”[2]，不能機(jī)械地理解人物流不交叉，通常在布局設(shè)計(jì)時(shí)，將廠房“總的人流口”與“總的物流口”分開且相互保持一定距離防止產(chǎn)生不利干擾，但是不能教條地認(rèn)為所有人流物流都分開，否則沒法解釋人帶物轉(zhuǎn)移的問題。GMP關(guān)注的是人物流的路線設(shè)計(jì)應(yīng)首先要確保，原輔料、包材、中間產(chǎn)品、成品等在建筑內(nèi)部及建筑之間周轉(zhuǎn)通過時(shí)防止受到污染[3]，制藥車間廠房人物流路線設(shè)計(jì)要抓住這個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，否則會(huì)事倍功半。（2）潔凈區(qū)面積臃腫，或B級區(qū)臃腫，潔凈區(qū)（室）“虛胖”，造成空調(diào)、設(shè)備、能耗等產(chǎn)生不必要的浪費(fèi)。同一個(gè)潔凈操作間內(nèi)安裝多套同功能工藝設(shè)備，考慮到某個(gè)特定工序生產(chǎn)操作，在不能證明其是完全密閉的情況下，同一個(gè)潔凈室內(nèi)不能同時(shí)生產(chǎn)兩個(gè)不同的產(chǎn)品品種，如果單個(gè)工序操作間面積過大，雖然面積上能夠滿足多個(gè)產(chǎn)品同時(shí)生產(chǎn)，但是卻只能同時(shí)生產(chǎn)同一個(gè)產(chǎn)品，勢必造成操作間、面積、設(shè)備等資源閑置浪費(fèi)。另外，對于生產(chǎn)含HPAPIs物料暴露的區(qū)域，如果不能證明同一潔凈區(qū)內(nèi)人員、物料流動(dòng)是無交叉污染的，則同一潔凈區(qū)內(nèi)不能同時(shí)生產(chǎn)兩個(gè)不同的含HPAPIs物料的藥品品種。如果同一潔凈區(qū)面積過大，當(dāng)生產(chǎn)某個(gè)HPAPIs產(chǎn)品時(shí)，此潔凈區(qū)內(nèi)由于不能同時(shí)生產(chǎn)其他品種，同理也造成不必要的潔凈區(qū)（室）、設(shè)備等資源閑置浪費(fèi)，降低了使用效率。在藥廠潔凈區(qū)布局設(shè)計(jì)時(shí)，不僅要避免單個(gè)潔凈室面積過大，而且要避免潔凈室數(shù)量過多。眾所周知，藥廠潔凈室均要進(jìn)行潔凈度定期確認(rèn)驗(yàn)證和日常環(huán)境監(jiān)測，多一個(gè)潔凈室即多一份QC潔凈度檢測成本。這在純化水、注射用水等使用點(diǎn)設(shè)置上也是同理，多一個(gè)用水點(diǎn)即多一份QC水質(zhì)檢測成本。因此，減少不必要的潔凈室，減少不必要的純水點(diǎn)和注射水點(diǎn)，“瘦身”才能提高活力和競爭力。（3）同一棟廠房內(nèi)的空調(diào)房、水處理等公用工程房間、庫房等與生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)時(shí)相互穿插，須綜合考慮，方案設(shè)計(jì)時(shí)不予注意，實(shí)施生產(chǎn)操作時(shí)就易發(fā)生串崗。空調(diào)、制水等公用工程正常的操作、檢修工作的進(jìn)出通道與車間正常工藝生產(chǎn)操作的進(jìn)出，存在妨礙干擾?！皯?yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道?！盵2]如果將各區(qū)適當(dāng)獨(dú)立分區(qū)設(shè)計(jì)，則會(huì)給日常運(yùn)行維護(hù)帶來諸多便利性，更重要的是盡量減少對車間正常生產(chǎn)操作帶來的負(fù)面影響。（4）在生產(chǎn)工藝流程中處于相鄰工序的操作間，本來可以相鄰安排，但是在車間內(nèi)部工藝布局設(shè)計(jì)時(shí)，卻予以拆散分離，“工藝流線松散，不緊湊，沒有壓實(shí)”。導(dǎo)致上下游工序物料輸送、轉(zhuǎn)移，相隔甚遠(yuǎn)，距離過大，大大犧牲了生產(chǎn)效率，給藥品生產(chǎn)質(zhì)量帶來不必要的負(fù)面影響，增加了額外的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。（5）口服固體制劑車間OSD（OralSolidDosage）潔凈區(qū)“潔凈走廊不潔凈”。在常規(guī)的OSD車間設(shè)計(jì)上，潔凈走廊被廣泛采用，通過潔凈走廊可以打通進(jìn)出多個(gè)工序操作間，極大地方便了生產(chǎn)操作。為了有效降低粉塵交叉污染，特別是單走廊設(shè)計(jì)的OSD車間，潔凈走廊通常是正壓差最大的，理論上講，正壓最大的潔凈走廊可以有效分隔開兩側(cè)潔凈操作間的空氣交叉污染，使得易產(chǎn)塵操作間的空氣不能擴(kuò)散、流出到其它房間。但是這樣的潔凈走廊也是OSD車間粉塵污染的“命門”。試想，如果潔凈走廊被污染了，勢必會(huì)污染到所有固體車間潔凈室。這樣就理解了，為什么易產(chǎn)生粉塵暴露的潔凈操作間與潔凈走廊之間不宜直接開門連通。與潔凈走廊相連的易產(chǎn)塵、易產(chǎn)生污染的操作間增加必要的緩沖前室，不是“多此一舉”，而是有效降低粉塵交叉污染的“明智之舉”。（6）“濫用潔凈走廊”?？赡苁窃O(shè)計(jì)人員在固體制劑車間潔凈區(qū)設(shè)計(jì)思路約定俗成了，不管碰到什么潔凈區(qū)，首先想到了設(shè)置潔凈走廊。于是藥廠不僅有了D級走廊，而且還有眾多的C級走廊，B級走廊。首先，要擺脫思維定式，藥廠車間布局設(shè)計(jì)時(shí)潔凈走廊不是必須的，設(shè)置潔凈走廊的初衷應(yīng)該是便于生產(chǎn)操作，打通同一潔凈區(qū)內(nèi)不同工序的操作間進(jìn)出通道，或者是用來打通某一工序的多個(gè)不同產(chǎn)品操作間。如果在某個(gè)特定潔凈區(qū)設(shè)計(jì)時(shí)，僅針對某一個(gè)特定工序且同時(shí)只生產(chǎn)某一個(gè)產(chǎn)品，例如在設(shè)計(jì)凍干粉針車間時(shí)，將其C級配液工序獨(dú)立設(shè)計(jì)，自成一體，其人員凈化用室、物料凈化用室均單獨(dú)設(shè)置，其他輔助房間如清洗間、存放間、稱量間等均可直接對著配液室開門，為了配液潔凈區(qū)的緊湊集中布局，如果再設(shè)置C級走廊就是“畫蛇添足”了。同理，在凍干車間的B+A級灌裝機(jī)房間，也不需要把膠塞滅菌柜、工器具滅菌柜出口單獨(dú)設(shè)計(jì)成滅菌后室，然后再通過B級走廊與灌裝間相連?？紤]到目前滅菌柜設(shè)備制造技術(shù)成熟，均帶有滅菌、干燥、降溫等功能，雙扉滅菌柜在出口門開啟時(shí)不再有熱氣蒸騰的現(xiàn)象，不會(huì)對灌裝間潔凈環(huán)境產(chǎn)生不利影響，故完全可以將滅菌柜出口直接安裝在灌裝間內(nèi)，取消滅菌后室和B級走廊，這樣不僅節(jié)約了B級潔凈區(qū)的面積，而且還可以有效縮短滅菌后物品轉(zhuǎn)移至灌裝機(jī)的路線長度，降低滅菌后的無菌物品因?yàn)檗D(zhuǎn)移而再次被染菌等污染風(fēng)險(xiǎn)。（7）對于相互之間有開門或開有傳遞孔（TransferHoleorMousehole）的相連房間“跨級別”理解機(jī)械化、教條化。在藥廠潔凈室布局設(shè)計(jì)時(shí)，機(jī)械地認(rèn)為只有C級潔凈室才能和B級潔凈室相連，只有D級潔凈室才能和C級潔凈室相連；當(dāng)人（或物）進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，機(jī)械地認(rèn)為只有先從非潔凈區(qū)進(jìn)入D級潔凈室后才能再進(jìn)入C級潔凈室，只有先進(jìn)入C級潔凈室后才能再進(jìn)入B級潔凈室；同理，當(dāng)人（或物）退出潔凈區(qū)時(shí)，機(jī)械地認(rèn)為只有先從B級潔凈室退出到C級潔凈室后，才能再從C級潔凈室退出到D級潔凈室，然后再從D級潔凈室才能退出到非凈化區(qū)。這是一種典型的對GMP潔凈室殼式污染控制理念（Shell-likeContaminationControlConcept）的死板教條理解。在實(shí)際潔凈室布局設(shè)計(jì)中，應(yīng)根據(jù)藥廠生產(chǎn)產(chǎn)品的品種屬性、產(chǎn)能情況、工藝特點(diǎn)、設(shè)備形式等因素綜合考慮，具體問題具體分析。例如，人員可以從非凈化區(qū)經(jīng)過適當(dāng)設(shè)計(jì)的更衣室后直接進(jìn)入B級潔凈區(qū)，這種設(shè)計(jì)要注意更衣室的最后階段在靜態(tài)下應(yīng)與其通向的潔凈室的潔凈度相同，未必非要設(shè)計(jì)成“先穿C級潔凈服進(jìn)入C級潔凈區(qū)后再套更、穿B級潔凈服進(jìn)入B級潔凈區(qū)”的更衣模式。另外，采用傳遞孔方式可以將已灌封好的最終滅菌無菌產(chǎn)品從C級灌裝間直接傳至非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)，也可以采用傳遞孔方式將已灌封好的非最終滅菌無菌產(chǎn)品從B級灌裝間直接傳至非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)。有些企業(yè)或潔凈廠房設(shè)計(jì)人員擔(dān)心，從高級別潔凈區(qū)經(jīng)傳遞孔通過傳送帶傳輸產(chǎn)品至低級別區(qū)域，因傳遞孔兩側(cè)區(qū)域壓差較大，在低級別區(qū)域是否會(huì)產(chǎn)生空氣渦流并對高級別潔凈區(qū)造成污染？實(shí)際測試表明，渦流是隨著氣流向低級別區(qū)方向流動(dòng)，不可能倒灌入高級別潔凈區(qū)。對最終滅菌產(chǎn)品而言，從C級區(qū)對非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)約有20Pa以上的正壓差，已軋蓋產(chǎn)品經(jīng)傳遞孔通過傳送帶送往位于非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)的滅菌區(qū)，上述壓差已經(jīng)足夠防止來自非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)的污染，不需要在C級區(qū)與非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)之間設(shè)單獨(dú)送風(fēng)夾道，形成實(shí)際無人操作的“D級緩沖帶”。對非最終滅菌產(chǎn)品而言，如需要經(jīng)流通蒸汽熱處理的安瓿產(chǎn)品，從傳遞孔傳輸?shù)椒菨崈羯a(chǎn)操作區(qū)時(shí)，由于產(chǎn)品已經(jīng)在A級區(qū)完成融封，可直接從B級區(qū)的灌封間傳出。如完全采用無菌工藝生產(chǎn)西林瓶灌裝產(chǎn)品，軋蓋在A級區(qū)或A級送風(fēng)環(huán)境中完成，已軋蓋西林瓶經(jīng)傳遞孔可通過傳送帶從B級區(qū)傳輸?shù)紺級區(qū)，或從C級區(qū)傳輸?shù)椒菨崈羯a(chǎn)操作區(qū)的外包區(qū)，也可直接從B級軋蓋間或C級的軋蓋間傳出[4]。關(guān)于跨級別轉(zhuǎn)移，歐盟無菌藥品第2版征求意見稿，刪除了“通常來講僅C級潔凈室可以與B級無菌工藝區(qū)域相連”條款，增加了跨級別傳遞孔傳遞的條款，與FDA有關(guān)規(guī)范保持了一致。兩者均認(rèn)為可以“使用傳遞孔來傳遞灌封密閉產(chǎn)品從無菌間至相鄰的無級別房間”，著重強(qiáng)調(diào)了此處的氣流流型試驗(yàn)應(yīng)證明空氣不會(huì)倒灌，傳遞孔兩側(cè)需要持續(xù)維持足夠的正壓差，即需要連續(xù)監(jiān)測，以便確保壓差出現(xiàn)過低時(shí)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并采取糾偏措施，恢復(fù)無菌工藝間的潔凈環(huán)境[5-6]。（8）對潔凈區(qū)廢棄物傳出通道的理解機(jī)械教條化。在藥廠潔凈室布局設(shè)計(jì)中，機(jī)械地認(rèn)為每個(gè)潔凈區(qū)都要設(shè)置獨(dú)立的廢棄物傳出通道。GB50457—2019《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)》關(guān)于廢物通道的條款5.3.5：“醫(yī)藥潔凈室產(chǎn)生的廢棄物應(yīng)有傳出通道。易產(chǎn)生污染的廢棄物應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的出口。具有活性或毒性的生物廢棄物應(yīng)滅活后傳出”。此條款的條文解釋為：醫(yī)藥潔凈室生產(chǎn)過程會(huì)產(chǎn)生各種廢棄物，如廢玻璃渣、廢內(nèi)包材、中間質(zhì)量檢查的廢棄物、生物發(fā)酵或動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生的廢液、廢棄的組織細(xì)胞等。應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)規(guī)模以及廢棄物的性質(zhì)、數(shù)量等來確定是否需設(shè)置單獨(dú)的出口。有些廢棄物須及時(shí)傳出生產(chǎn)區(qū)，以免對生產(chǎn)環(huán)境造成污染，如水針生產(chǎn)中安瓿拉絲封口后的廢玻璃渣，廢棄的動(dòng)物細(xì)胞（如雞胚）等，其數(shù)量多，污染大，不易密封，留在潔凈區(qū)會(huì)造成環(huán)境污染，所以應(yīng)設(shè)專用廢棄物通道及時(shí)傳出。有些生物制品生產(chǎn)過程產(chǎn)生的有毒和有活性的廢棄物，必須滅活后傳出，以免造成生物安全事故，對此必須配置相應(yīng)的滅活設(shè)施（如蒸汽滅菌柜等）。對于規(guī)模不大、工藝簡單、廢棄物數(shù)量不多的生產(chǎn)，可結(jié)合平面布置及原輔料入口，綜合考慮廢棄物的傳出通道。如可將生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的少量廢棄物妥善保存并密封包裝，在生產(chǎn)結(jié)束后通過原料入口氣鎖或傳遞柜傳出。對于無菌潔凈室，如廢棄物不多，包裝良好，不會(huì)產(chǎn)生污染，也可通過相鄰低級別區(qū)將廢棄物傳出，而不必從無菌潔凈室直接對外設(shè)置專用的廢棄物傳遞通道[7]。（9）在具體潔凈室內(nèi)，回（排）風(fēng)口及通風(fēng)設(shè)備位置布局時(shí)，通常忽視室內(nèi)風(fēng)向的因素。在藥廠選址、廠區(qū)規(guī)劃布局時(shí)，通常會(huì)考慮風(fēng)向要求，應(yīng)遠(yuǎn)離空氣污染源，如果不能遠(yuǎn)離的，空氣污染源應(yīng)位于廠區(qū)全年最大頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)，盡可能減少污染源對醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的影響。在具體的某個(gè)潔凈室房間內(nèi)，也應(yīng)注意房間內(nèi)的風(fēng)向要求，如果潔凈室內(nèi)存在空氣污染源，也應(yīng)盡可能減少房間內(nèi)空氣污染源對該潔凈室的空氣污染，潔凈室內(nèi)的風(fēng)向盡量讓室內(nèi)空氣從相對干凈的區(qū)域流向相對污染的區(qū)域，而不能讓室內(nèi)較臟的空氣隨意擴(kuò)散；如果潔凈室內(nèi)存在無菌的A級區(qū)，應(yīng)讓無菌的空氣流向非無菌的區(qū)域，不能讓非無菌的空氣流入無菌的區(qū)域。例如，在進(jìn)入潔凈區(qū)的“穿潔凈服間”的回排風(fēng)口設(shè)置時(shí)，回排風(fēng)口應(yīng)位于還未穿潔凈服的一側(cè)，不宜設(shè)置在已穿好潔凈服的一側(cè)。在進(jìn)入B級區(qū)的“穿B級潔凈服間”，考慮到是穿無菌服，在車間布局圖設(shè)計(jì)上通常將雙扉衣物滅菌柜出口設(shè)置在“穿B級潔凈服間”，但應(yīng)注意衣物滅菌柜出口也宜設(shè)置在已穿好無菌服的一側(cè)，不宜放在還未穿無菌服的一側(cè)。研究表明，人體表面無時(shí)無刻不在產(chǎn)生大量的微粒，人員的呼吸、說話交流也會(huì)向空氣中傳播微生物，因此操作人員是無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)的最大污染源，是對無菌產(chǎn)品的最大污染風(fēng)險(xiǎn)來源。設(shè)計(jì)中應(yīng)合理設(shè)計(jì)無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)風(fēng)向及人流路線，避免穿越單向流保護(hù)的核心操作區(qū)，同時(shí)人員的站位必須合理設(shè)計(jì)，應(yīng)處于室內(nèi)氣流的下風(fēng)向，以防止對產(chǎn)品的污染。同樣出于減少無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)污染的考慮，不必要的人員、不必要的活動(dòng)（如常規(guī)的中間檢測）、不必要的房間（如潔具存放）等盡量避免設(shè)置。（10）在制藥廠房布局設(shè)計(jì)時(shí)，輕視產(chǎn)品的致敏性、致病性、毒性、活性等屬性特征。我國藥廠通常產(chǎn)品眾多，且由于意識到研發(fā)創(chuàng)新的重要性，導(dǎo)致新產(chǎn)品層出不窮。為了節(jié)約投資，藥廠車間、檢驗(yàn)室通常會(huì)遇到屬性不一的產(chǎn)品。特別是在生產(chǎn)車間布局設(shè)計(jì)上，為了便于人員總更衣管理，某些企業(yè)經(jīng)常將普通屬性產(chǎn)品和具有毒性活性產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)采用一個(gè)集中總更衣布局，人員經(jīng)過同一總更衣區(qū)穿上工作服后再分別進(jìn)入各自的生產(chǎn)潔凈區(qū)和包裝間，理想地認(rèn)為藥品暴露是在凈化區(qū)，凈化區(qū)已經(jīng)分開，就可以避免毒性活性產(chǎn)品對普通產(chǎn)品的污染。然而，細(xì)究起來，在藥廠實(shí)際廠房布局及生產(chǎn)操作中，車間潔凈區(qū)通常會(huì)在彩板墻上設(shè)計(jì)有傳遞孔，將潔凈區(qū)與普通區(qū)包裝線相連，含活性產(chǎn)品物質(zhì)可能會(huì)從傳遞孔流出至包裝間，如果產(chǎn)品外表面從潔凈區(qū)出來時(shí)黏附有活性物質(zhì)，也會(huì)將活性物質(zhì)帶出潔凈區(qū)，另外如果含毒性活性產(chǎn)品在普通區(qū)包裝時(shí)發(fā)生破損，也會(huì)污染到包裝工人。當(dāng)活性物質(zhì)吸附在包裝工人工作服上，包裝工人在廠房內(nèi)走動(dòng)又可能將活性物質(zhì)擴(kuò)散至他處；活性產(chǎn)品車間維保人員可能因維修工藝設(shè)備或更換活性物質(zhì)過濾器等而接觸到活性物質(zhì)，如果再到普通產(chǎn)品車間潔凈區(qū)內(nèi)從事維保工作，也可能導(dǎo)致活性物質(zhì)擴(kuò)散到普通產(chǎn)品車間內(nèi)。故，根據(jù)產(chǎn)品屬性特征，進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆謴S房布局（和/或）分區(qū)化布局，也不是多此一舉，而是明智之舉。另外，在廠區(qū)、車間建筑物設(shè)計(jì)上是采用先外形后內(nèi)在布局，還是先內(nèi)后外的形式，是采用先總圖后工藝，還是先工藝后總圖的形式，即外形決定工藝布局，還是應(yīng)該工序布局決定外形。設(shè)計(jì)人員要統(tǒng)籌、兼顧考慮，不能簡單地就認(rèn)定誰就決定誰，而是要結(jié)合廠房建設(shè)項(xiàng)目實(shí)際情況、規(guī)劃要求等，具體問題具體分析。制藥車間設(shè)計(jì)深度很重要，大的注意事項(xiàng)容易把握，也易引起人們的重視，如同用“望遠(yuǎn)鏡”觀察一樣，大概掃幾眼感覺很好，過得去，差不多。但是制藥車間設(shè)計(jì)的價(jià)值，最終要體現(xiàn)在生產(chǎn)使用上，需要具體的操作員工長期的、身臨其境的、日復(fù)一日的操作使用，操作員工的使用感受，順手不順手，好用不好用，如同是在用“顯微鏡”觀察。在我國藥廠工程建設(shè)中有一句口頭禪“好的工程來自好的二次設(shè)計(jì)”，這句話也深刻反映了制藥車間設(shè)計(jì)的尷尬——初始的設(shè)計(jì)深度不足，設(shè)計(jì)考慮不周，在藥廠工程建設(shè)中經(jīng)常需要進(jìn)行“二次深化設(shè)計(jì)”。很多藥廠車間建設(shè)項(xiàng)目由于設(shè)計(jì)深度不足，或由于設(shè)計(jì)需求不夠明確清晰，設(shè)計(jì)需求發(fā)生變更等，而導(dǎo)致房間（區(qū)域）不是面積過小就是過大，層高不是過低就是過高，房間與設(shè)備沒有高度融合，同專業(yè)及不同專業(yè)打架，本該預(yù)留的卻沒預(yù)留，預(yù)留不準(zhǔn)，不好柔性擴(kuò)展，雖然中規(guī)中矩但卻不好用。另外，廠房是給人用的，這就涉及到人因工程學(xué)HFE（HumanFactorsEngineering），人因工程通常是隱形的，因其并無明確的技術(shù)指標(biāo)，而是在外觀形態(tài)，人機(jī)界面，色彩搭配等設(shè)計(jì)方面需要更多地考慮使用者的身心感受。對于具體的制藥車間布局設(shè)計(jì)也不能照搬照抄，要結(jié)合藥廠各自的實(shí)際具體情況，產(chǎn)品的具體品種、屬性及產(chǎn)能要求，生產(chǎn)工藝的具體流程，兼顧工藝設(shè)備的選型裝備水平，有針對性地進(jìn)行設(shè)計(jì)工作，努力做到設(shè)計(jì)方案既科學(xué)合理又與客觀條件相匹配（Scientific&Commensurate）。圖1非最終滅菌卡式瓶注射劑藥品生產(chǎn)工藝流程簡圖Part3示例說明當(dāng)下，全球暢銷藥榜單中大分子藥物已經(jīng)占據(jù)半壁江山以上，多數(shù)大分子藥物由于不能口服，常為無菌藥品，且不能高溫滅菌，故其生產(chǎn)車間通常為采用除菌過濾的非最終滅菌無菌車間。在車間布局設(shè)計(jì)上，首先要梳理生產(chǎn)工藝，有的放矢，例如圖1是非最終滅菌卡式瓶注射劑車間流程簡圖，主要物流為原輔料稱量、配液、除菌過濾、無菌灌封，燈檢包裝等，另外還有卡式瓶、膠塞、鋁蓋等的清洗滅菌。產(chǎn)品種類為非最終滅菌卡式瓶注射劑藥品，主要工藝設(shè)備有卡式瓶洗灌封軋聯(lián)動(dòng)線，膠塞清洗滅菌機(jī)，免洗鋁蓋的滅菌機(jī)，工器具滅菌柜，藥液配制及除菌過濾系統(tǒng)等。根據(jù)非最終滅菌無菌產(chǎn)品的相關(guān)規(guī)范要求，按潔凈度從高到低將該車間大致分成3個(gè)凈化區(qū)域：用于產(chǎn)品無菌灌封的“B+A級”的“灌裝區(qū)”，用于藥物配液的C級“配制區(qū)”，用于瓶子、膠塞、鋁蓋、工器具、潔凈服的洗滅的D級“洗瓶區(qū)”。圖2是制藥車間內(nèi)部布局圖示例（非最終滅菌卡式瓶無菌注射液）。圖2制藥車間內(nèi)部布局圖示例（非最終滅菌卡式瓶無菌注射液）圖3圖2的局部放大圖（洗瓶區(qū)）關(guān)于“灌裝區(qū)”布局設(shè)計(jì)思路：為了便于滅菌后工器具、膠塞、鋁蓋等轉(zhuǎn)移，減少不必要的開關(guān)門操作，沒有單獨(dú)設(shè)計(jì)滅菌后室或B級潔凈走廊，而是將產(chǎn)品灌裝及無菌工器具、滅菌后鋁蓋膠塞的轉(zhuǎn)移等區(qū)域設(shè)置成一個(gè)大的灌裝間，該房間凈化要求為B級背景的局部A級。為了便于員工不用經(jīng)過繁瑣的無菌更衣就可以查看灌裝間內(nèi)的實(shí)際情況，灌裝間采用可參觀式設(shè)計(jì)布局，在靠近外圍走廊處設(shè)置雙層回風(fēng)玻璃，既滿足參觀檢查便捷要求也考慮風(fēng)量較大的回風(fēng)夾墻要求。操作人員進(jìn)入灌裝間采用從外圍普通走廊直接更衣的方式，在三更間內(nèi)穿無菌外衣，三更間設(shè)計(jì)成人員單向流動(dòng)，無菌服雙扉滅菌柜出口設(shè)置在三更間，盡量縮短無菌服的轉(zhuǎn)移路線?？紤]到穿無菌服時(shí)盡量減少對無菌服的污染，在三更間地面通過畫線管理，穿衣前后嚴(yán)格分開，三更間回風(fēng)口位于穿衣前的一側(cè)，無菌服滅菌柜出口位于穿衣后的一側(cè)，滅菌后的潔凈服由已穿好無菌外衣的人員拿出，最大限度地減少對滅菌后無菌服的染菌污染風(fēng)險(xiǎn)。三更間的門設(shè)置成互鎖狀態(tài)，不能同時(shí)開啟，并由驗(yàn)證數(shù)據(jù)確定三更間入口門關(guān)閉后，進(jìn)入灌裝間門可以開啟的延遲時(shí)間。此三更間潔凈度要求為靜態(tài)條件下滿足B級要求。為了保障三更間的更衣無菌水平，三更間設(shè)計(jì)成只進(jìn)不出的單向流動(dòng)，灌裝間人員退出通過單獨(dú)的退更通道，用于脫掉潔凈服，退更通道緊鄰灌裝間的房間設(shè)計(jì)成氣鎖間，此氣鎖間門不能同時(shí)被打開，并同理設(shè)有延時(shí)功能，防止其對灌裝間潔凈度產(chǎn)生不利影響，該室潔凈度設(shè)定為靜態(tài)條件下滿足B級要求即可。灌裝間用過的工器具通過帶有風(fēng)淋裝置的傳遞窗傳出，在隔壁相鄰的器具清洗間清洗滅菌后再傳回灌裝間使用。非最終滅菌卡式瓶注射劑產(chǎn)品經(jīng)軋蓋密封后，從灌裝機(jī)A級區(qū)軋蓋工位出來后進(jìn)入B級灌裝間，為了便于輸送線自動(dòng)輸送，在B級灌裝間通過傳遞小孔直接離開灌裝間，進(jìn)入“產(chǎn)品出緩沖間”，注意輸送帶在不同潔凈度要求的區(qū)域應(yīng)斷開設(shè)置。產(chǎn)品出緩沖間，不是嚴(yán)格意義的潔凈室，包裝燈檢人員可以穿著普通區(qū)工衣直接進(jìn)入此房間，其潔凈度設(shè)置為靜態(tài)條件下滿足C級要求，該緩沖間頂部設(shè)置高效送風(fēng)口，可以由灌裝間凈化空調(diào)箱一起送風(fēng)，但是不宜從該緩沖間回風(fēng)到灌裝間的凈化空調(diào)箱，此緩沖間可以采用只送不回、全排風(fēng)的方式。灌裝間與產(chǎn)品出緩沖間應(yīng)設(shè)置實(shí)時(shí)壓差監(jiān)測裝置，要求持續(xù)維持足夠的正壓，為了便于管控，可以將此處壓差合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)成警戒限和行動(dòng)限，例如，壓差值警戒限設(shè)定成15~20Pa，當(dāng)?shù)陀诰湎拗禃r(shí)，壓差監(jiān)控系統(tǒng)即聲光報(bào)警并提示相關(guān)人員及時(shí)查找原因并提高壓差恢復(fù)到合格范圍；此處的壓差值行動(dòng)限設(shè)定成10~15Pa，當(dāng)?shù)陀谛袆?dòng)限值時(shí)，不僅要報(bào)警及恢復(fù)，還要及時(shí)對灌裝間進(jìn)行潔凈度確認(rèn)。圖4圖2的局部放大圖（灌裝區(qū)）關(guān)于“配制區(qū)”布局設(shè)計(jì)思路：為了盡量縮短配制系統(tǒng)到灌裝機(jī)的距離，配制罐定位布局時(shí)設(shè)計(jì)在緊鄰灌裝間的一側(cè)，考慮到此配制區(qū)的功能比較單一，通常不會(huì)出現(xiàn)不同產(chǎn)品同時(shí)配制的情況，此車間潔凈區(qū)布局沒有設(shè)計(jì)C級潔凈走廊，而是采用大的主操作間——配制間，在配制間內(nèi)開門設(shè)置一些小的功能套間，如清洗間，存放間，稱量間。配制間及其相連的功能間均為嚴(yán)格意義的C級潔凈區(qū)。配制區(qū)的人流氣鎖間和物流氣鎖間設(shè)計(jì)成靜態(tài)C級。人流氣鎖間兼有穿潔凈服功能，并在人流氣鎖間地面通過劃線管理，嚴(yán)格區(qū)分出已穿潔凈服的“后區(qū)”與未穿潔凈服的“前區(qū)”，避免兩區(qū)之間隨意互竄。同理，物流氣鎖間兼有物品消毒功能，也采用劃線管理，嚴(yán)格區(qū)分出物品已消毒的“后區(qū)”與還未消毒的“前區(qū)”，注意避免隨意互竄。氣鎖間的回風(fēng)口均設(shè)置在靠近較低潔凈要求的一側(cè)，確保氣鎖間內(nèi)的室內(nèi)風(fēng)向是從干凈區(qū)域流向相對臟區(qū)。另外，為了保護(hù)氣鎖間的潔凈度，外圍的“一更間”和“物品外清間”通常也采用高效空氣過濾器送風(fēng)，但是只送不回，采用全排風(fēng)形式，其潔凈度要求可以企業(yè)內(nèi)控為僅靜態(tài)時(shí)達(dá)到D級即可。圖5圖2的局部放大圖（配制區(qū)）關(guān)于“洗瓶區(qū)”布局設(shè)計(jì)思路：將洗瓶機(jī)、隧道烘箱、膠塞清洗滅菌機(jī)、鋁蓋滅菌機(jī)布局在一個(gè)大的洗瓶間內(nèi)，瓶子、膠塞、鋁蓋通過單獨(dú)設(shè)置的較大的物料氣鎖間直接進(jìn)入洗瓶間，縮短大宗物流的轉(zhuǎn)移距離，提高生產(chǎn)效率減少勞動(dòng)強(qiáng)度。另外，用于灌裝間傳出工器具的傳遞窗，工器具滅菌柜，和消毒液配制操作均設(shè)計(jì)布局在器具清洗間，盡可能縮短工器具傳出、清洗、滅菌和再次傳入灌裝間的轉(zhuǎn)移路線長度?？紤]到車間設(shè)計(jì)布局緊湊性，減少不必要的面積浪費(fèi)，灌裝區(qū)、配制區(qū)及洗瓶區(qū)的潔凈服均設(shè)置在一個(gè)洗衣間集中洗衣，考慮到是不同潔凈區(qū)使用的潔凈服，宜采用三臺(tái)洗衣機(jī)，即B級潔凈服的洗衣機(jī)，C級潔凈服的洗衣機(jī)，D級潔凈服的洗衣機(jī)，分別清洗各自的潔凈服，減少潔凈服清洗驗(yàn)證的工作量。Part4、結(jié)束語目前，全球制藥業(yè)的發(fā)展相當(dāng)迅猛，關(guān)于制藥車間設(shè)計(jì)方面的理念、思路、規(guī)則、注意事項(xiàng)等越來越趨于成熟和完善，制藥車間布局設(shè)計(jì)中遇到的許多問題、疑點(diǎn)通常不會(huì)是設(shè)計(jì)者初次碰到，有些制藥車間布局設(shè)計(jì)問題，其實(shí)早就被國內(nèi)外制藥前輩、專家、學(xué)者細(xì)致考慮