醫(yī)院培訓(xùn)課件：《腫瘤化療相關(guān)肝損傷》

腫瘤化療相關(guān)肝損傷

腫瘤治療相關(guān)肝損傷的原因肝功能不全

出現(xiàn)在腫瘤治療的每個環(huán)節(jié)手術(shù)放療介入治療肝功能不全藥物內(nèi)容提要肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13

藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治4藥物性肝損傷DILI（drug-inducedliverinjury）：藥物或其代謝產(chǎn)物引發(fā)的肝功能異常，除外其他原因。急性90%，慢性10%，3個月為界。多發(fā)生于給藥后5-90天，少數(shù)延遲（>1年）。臨床診斷：基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。發(fā)生率：1-10/100,000,占急性肝衰竭（ALF）的10-30%，死亡率1%-10%。藥物性肝損傷的流行病學(xué)美國在新英格蘭雜志報道：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占暴發(fā)性肝衰竭的25%-50%36%為非甾體類消炎藥引起的16%為特異質(zhì)所致的肝損傷VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006;354:731-739我國：占住院肝病患者的1%～5%占急性肝炎患者的10%占暴發(fā)性肝炎患者的12.2%肝臟，2008，13(6)：463-466.文獻中不同種類藥物分布（12527例）嗜酸性變變性壞死炎細胞浸潤細胞結(jié)構(gòu)性破壞點狀壞死炎細胞浸潤結(jié)構(gòu)性破壞肝組織病理損傷肝損傷類型免疫性肝炎自免性肝炎-疑似急性肝壞死急性病毒性肝炎-疑似急性肝衰竭淤膽型肝炎慢性膽汁淤積急性脂肪肝與乳酸酸中毒非酒精性脂肪肝肝竇阻塞綜合征慢性肝炎肝纖維化消失膽汁塵埃綜合癥肝硬化DILI的常見類型肝損傷類型（ALT/ULN）：（ALP/ULN）肝細胞型＞5淤膽型＜2混合型2—5肝損傷分型可分為：1、肝細胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5；2、淤膽型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2；3、混合型肝損傷是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之間。1藥物引起的肝損傷分類DILI的診斷肝功能異常詢問病史，排除其他病因（膽流異常、病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精性肝病、代謝和遺傳性疾病、血流動力學(xué)異常）評估肝損傷類型（肝細胞型、膽汁淤積型或混合型）藥物引起的肝損傷標準條件1、攝入藥物后出現(xiàn)肝功能異常懷疑5—90天觀察＜5天或＞90天2、停藥后肝功能指標改善（下降50%）高度懷疑＜8天疑似＜30天為肝細胞型＜180天為淤膽型3、詳細檢查排除其他因素，包括肝臟活檢4、二次給藥，繼續(xù)肝功能測試如果滿足全部前3個條件即為藥物相關(guān)，如果滿足2個以上二次檢測會議快訊用標準化的命名法和因果關(guān)系評估藥物性肝損傷:臨床研究總結(jié)研討會作者：RobertJ.Fontana,1LeonardBSeeff,2RaúlJ.Andrade,3,4EinarBj?rnsson,5ChristopherP.Day,6JoseSerrano,2andJayH,Hoofnagle一項DILI的嚴重度分析的前瞻性試驗序號嚴重分級定義1輕度ALT或堿性磷酸酶升高，但是血漿總膽紅素＜2.5mg/dL，INR＜1.52中度ALT或堿性磷酸酶升高，并且血漿總膽紅素≥2.5mg/dL，或INR≥1.53中重度ALT、堿性磷酸酶、血漿總膽紅素和INR升高，且因DILI延長了住院時間4重度ALT或堿性磷酸酶升高，并且血漿總膽紅素≥2.5mg/dL，并且伴隨以下之一情況發(fā)生：肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性腦?。┮駾ILI引起的其他器官衰竭（腎臟、肺等）5嚴重致死因DILI引起的死亡或肝移植HEPATOLOGY2010;52:730-742

內(nèi)容提要肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13

藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治4化療藥物肝損傷的相關(guān)因素影響藥物代謝藥物毒性增加藥物相互作用基礎(chǔ)肝病

年齡

性別基因多態(tài)性肝臟代謝功能藥物代謝相關(guān)因素之----藥物相互作用藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長聯(lián)合化療支持治療用藥多：止吐、抗感染、退熱藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥效/毒性增加CYP4503A4與多種化療藥物代謝相關(guān)抗微生物藥多為CYP4503A4抑制劑二者合用導(dǎo)致化療藥物毒性增加，主要表現(xiàn)為肝臟毒性藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病病毒性肝炎是接受MTX、6-MP患者治療中轉(zhuǎn)氨酶增加的獨立危險因素乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化療后肝損傷發(fā)生率35~65%乙肝病毒再激活定義：抗腫瘤治療中(或緊隨其后)，HBVDNA升高10倍以上或絕對值達到109拷貝/ml活動性HBV感染者化療后慢性活動性肝病惡化為爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭非酒精性脂肪肝是發(fā)生DILI的獨立危險因素SeminLiverDis.2009Nov;29(4)；中華肝臟病雜志2000.08.20；8（4）：244肝臟細胞色素P450-3A4

藥物可的松阿霉素雌二醇嗎叮晽長春新堿阿普唑倫芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡馬西平克拉紅霉素環(huán)孢霉素環(huán)磷酰胺

…….感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性增加抑制HBV感染對人肝細胞色素P4503A4酶活性影響的臨床意義藥物代謝相關(guān)因素之----年齡小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達到45%年齡是5-Fu毒性的獨立危險因素柔紅霉素：隨鼠齡增加肝臟清除率和心臟毒性增加于亞平，急性自血病患兒的肝功能損害，中華血液學(xué)雜志,1992,3(6):289-290藥物代謝相關(guān)因素之----性別女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險因素高于男性由藥物導(dǎo)致自免肝只發(fā)生于女性蒽環(huán)類藥物主要在肝臟代謝對阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性應(yīng)用蒽環(huán)類后心臟毒性發(fā)生率女性2倍于男性表阿霉素女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降5氟尿嘧啶女性用藥毒性增加LucenaMI,FundamClinPharmacol.2008Apr;22(2):141-58.藥物代謝相關(guān)因素之----基因多態(tài)性藥物代謝相關(guān)基因變異可能影響藥物代謝導(dǎo)致毒性增加盡管發(fā)生率相對低，但是往往導(dǎo)致致命性肝損害N-乙?；D(zhuǎn)移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）基因多態(tài)性是DILI主要易感因素NAT2可導(dǎo)致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌美國，每年有120人死于因特異體質(zhì)(Idiosyncratic)接受常規(guī)劑量藥物發(fā)生的急性肝損傷LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164；HussainZ,IndianJExpBiol.2003Nov;41(11):1226-32內(nèi)容提要肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13

藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治4常見引起肝損傷的化療藥（一）藥物肝毒性發(fā)生情況嚴重情況卡培他濱高膽紅素血癥，通常無ALP和GGT的升高；可能與溶血有關(guān)常見（23％-25％的患者）23%的患者達到3-4級順鉑轉(zhuǎn)氨酶升高常見（多見于高劑量）—脂肪肝和肝內(nèi)膽汁淤積癥少見—環(huán)磷酰胺VOD（高劑量或移植）常見于骨髓移植（10-25％的患者）嚴重和危及生命特異質(zhì)反應(yīng)的個案報告少見—阿糖胞苷ALT和AST升高；膽汁淤積性黃疸和肝內(nèi)膽汁淤積癥常見—氟尿嘧啶脂肪變性常見—肝毒性少見—吉非替尼轉(zhuǎn)氨酶升高少見—伊馬替尼轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高常見（10％的患者）2-6%為4級肝壞死或肝衰竭少見致死的個案報告LancetOncol.2008;9(11):1092-101.常見引起肝損傷的化療藥（二）藥物肝毒性發(fā)生情況嚴重情況吉西他濱轉(zhuǎn)氨酶升高很常見，高達60％的患者—致命性膽汁淤積性肝毒性的病例報告少見可能是致命的伊立替康脂肪肝和脂肪性肝炎常見（25％-50％的患者）脂肪性肝炎可以增加肝切除的并發(fā)癥轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高高達25％的患者—甲氨蝶呤高劑量時，轉(zhuǎn)氨酶升高多見于高劑量—長期低劑量，肝萎縮，壞死，肝硬化，脂肪變性，匯管區(qū)網(wǎng)絡(luò)連接纖維化長期使用（例如，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）或累積劑量＞2克—奧沙利鉑血管的變化；肝竇阻塞或擴張綜合征常見（20?80％的患者）可能會增加并發(fā)癥，但不增加肝切除后的死亡率紫杉醇轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高高劑量的患者中，高達37％—LancetOncol.2008;9(11):1092-101.利妥昔單抗多種化療藥物可導(dǎo)致肝功能的損傷化療藥物又可激發(fā)原發(fā)性肝病的惡化肝臟功能影響化療藥物劑量的制定合理評估與保護化療患者肝臟功能非常重要化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級標準(CTCAE)不良反應(yīng)1級2級3級4級膽紅素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療前化療前了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關(guān)檢測、肝基礎(chǔ)病變的評估、肝臟基礎(chǔ)病的治療肝功能達到以下標準才可考慮化療血清膽紅素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（無肝轉(zhuǎn)移),但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST和/或ALT≤5×N

化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療期及以后化療期間密切監(jiān)測肝功能注意合并用藥對肝臟的影響合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時拉米夫定治療對有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物出現(xiàn)肝損害應(yīng)給予積極保肝治療化療后隨訪監(jiān)測化療相關(guān)肝損傷后的化療處理出現(xiàn)≥2級的肝毒性時暫?；?，直到毒性恢復(fù)至1級以內(nèi)，然后減少用藥劑量至原劑量的75%如第二次出現(xiàn)≥2級的肝毒性，則暫停用藥，直到毒性恢復(fù)至1級以內(nèi)，然后減少用藥劑量至原劑量的50%如第三次出現(xiàn)≥2級的肝毒性，則考慮停用此化療藥

常見化療藥物劑量調(diào)整藥物膽紅素轉(zhuǎn)氨酶堿性磷酸酶劑量調(diào)整阿糖孢苷升高50%劑量，實時監(jiān)控放線菌素D升高50%劑量，實時監(jiān)控阿霉素20-51μM51-85μM＞85μMALTorAST為2-3倍正常值A(chǔ)LTorAST＞3倍正常值75%50%25%0%依托泊苷25-51μMAST＞18050%柔紅霉素20-51μM51-85μM＞85μM75%50%0%5-氟尿嘧啶＞85μM0%長春新堿升高50%丙卡巴肼＞85μMALT

orAST＞1800%紫杉醇＜1.5mg/dl1.6-30mg/dl73mg/dlAST為2倍正常值75%40%25%31TheOncologist.2001.6:162-176舉例1:環(huán)磷酰胺標準劑量肝毒性少見，個別病例報道有顯著的肝壞死CTX肝損傷的可能機制：是特質(zhì)性反應(yīng)，而非對肝細胞的直接損害聯(lián)合用藥

CTX之前應(yīng)用硫唑嘌呤，肝損傷發(fā)生率增加大劑量聯(lián)合治療方案中(預(yù)處理)VOD(肝靜脈阻塞綜合征)發(fā)生率20~40%肝功能異常時調(diào)整劑量方案BIL3.1-5mg/dL或AST≥180IU/L時，減量25%BIL≥5mg/dL時，建議停用環(huán)磷酰胺KingJH，Theoncologist,2001,6:162-176趙林等.抗腫瘤藥物的肝臟毒性及治療策略,癌癥用藥劑量：1000mg/m260％的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高ALT升高：無需調(diào)整劑量膽紅素升高：劑量減少20%（即800mg/m2），如果能夠耐受可再增加舉例2：吉西他濱

舉例3：伊馬替尼減量/停藥肝功能通?？梢曰謴?fù)減量或停藥1w左右大多可恢復(fù)0.5%患者需要永久停用imatinib停藥以及恢復(fù)治療的指征：停藥：BIL>3ULN或ALT>5ULN時暫停，恢復(fù)應(yīng)用：BIL恢復(fù)至<1.5UL