抗腫瘤藥物研究進(jìn)展

抗腫瘤藥物研究進(jìn)展

腫瘤藥物研究是腫瘤防治最活躍的領(lǐng)域之一。自上個(gè)世紀(jì)40年代以來(lái),臨床使用過(guò)的抗腫瘤藥已近六百種,其中西藥三百多種,中藥二百多種。目前臨床常用的抗腫瘤藥有七十種左右,已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗腫瘤新藥有四百多種?？鼓[瘤藥物的數(shù)量雖多,但理想的藥物數(shù)量卻很少。為了尋找療效好、毒副作用小的抗腫瘤藥,研究人員一直在不懈地努力。1能識(shí)別腫瘤細(xì)胞的藥物長(zhǎng)期以來(lái),為了克服細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥選擇性差,毒性大的弊端,研究人員一直在努力尋找能特異識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的藥物。隨著腫瘤細(xì)胞分子生物學(xué)的迅速發(fā)展,針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的分子靶點(diǎn)治療藥和將細(xì)胞毒性物質(zhì)或非毒性前體藥靶向?qū)肽[瘤組織的分子靶向治療藥成為研究的熱點(diǎn),近十多年來(lái),先后有一大批此類(lèi)抗腫瘤新藥上市。1.1微管蛋白聚集長(zhǎng)春瑞濱(Navelbine,NVB,諾維本),1989年首先在法國(guó)上市,其抑制微管蛋白聚集,是目前單藥治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)最有效的藥物之一。紫杉醇(Taxol),1992年上市,抑制微管解聚,其半合成衍生物多西紫杉醇(Docetaxel,泰索帝),1995年上市,用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞性肺癌、頭頸部惡性腫瘤等。1.2拓?fù)涮婵祎pt拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑:依立替康(Irinotecan,CPT-11),1994年上市;拓?fù)涮婵?Topotecan,TPT),1996年上市。DNA聚合酶抑制劑:吉西他濱(雙氟去氧胞苷,健擇),1995年上市,對(duì)多種實(shí)體瘤有良好治療作用。1.3利用細(xì)胞蛋白質(zhì)分解通道作為目標(biāo)蛋白酶體抑制劑Bortezomib(Velcade,PS-341),2003年上市,用于治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤。1.4以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為目標(biāo)的腫瘤藥物1.4.1分子靶點(diǎn)腫瘤藥Gleevec(甲磺酸伊馬替尼,STI-571,中文商品名:格列衛(wèi)),2001年上市,苯胺嘧啶衍生物,這是一個(gè)具有“里程碑”意義的分子靶點(diǎn)抗腫瘤藥,能特異性地與費(fèi)城染色體(Phchromosome)bcr-abl融合基因產(chǎn)物的三磷酸腺苷(ATP)位點(diǎn)結(jié)合,對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病(CML,Ph+)近期療效很好,可使98%的CML患者獲得血液學(xué)緩解,但因其不能清除CML腫瘤干細(xì)胞,因此停止治療后腫瘤常常復(fù)發(fā);另外,本藥對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL,Ph+)和胃腸道惡性基質(zhì)細(xì)胞瘤(GIST)也有較好的療效。1.4.2egfr-tk抑制劑Iressa(吉非替尼,Gefitinib,ZD1839),2003年上市,苯胺唑啉化合物,作為二、三線(xiàn)藥物治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,對(duì)延長(zhǎng)患者生存期作用不顯著,且Correspondingauthor’se-mail,fjiachun@副作用大;此藥還對(duì)乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等有效。Tarceva(埃羅替尼,Erlotinib),2004年上市,小分子EGFR-TK抑制劑,單藥治療NSCLC可使患者平均生存期延長(zhǎng)2個(gè)月左右;此外,可用于治療胰腺癌、原發(fā)性膠質(zhì)瘤和腦部腫瘤。Cetuximab(Erbitux,西妥昔單抗),2004年上市,EGFR單克隆抗體(單抗),單藥治療結(jié)腸癌有效率10%,對(duì)延長(zhǎng)患者生存期無(wú)效;與依立替康聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌可提高療效;另可聯(lián)合多西紫杉醇治療NSCLC。1.4.3rastu-mab《關(guān)于本/治療her-2/neu高表達(dá)的人源化單克隆抗體》(HER2)抑制劑赫賽汀(Herceptin,trastuzumab),1998年上市,針對(duì)HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人源化單克隆抗體,治療HER-2/neu高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等。1.4.4cd20陽(yáng)性b細(xì)胞非霍奇金淋巴美羅華(利妥昔單抗,rituximab),1997年上市,針對(duì)CD20的人鼠嵌合單抗,治療低度惡性CD20陽(yáng)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤;Campath(alemtuzumab),CD52單抗,治療烷化劑和氟達(dá)拉賓無(wú)效的B淋巴細(xì)胞白血病。1.4.5cd20陽(yáng)性非霍奇金活檢Y-ibritumomabtiuxetan(Zevalin),2002年上市,治療美羅華耐藥的CD20陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤。131碘-tositumomab(bexar),2003年上市,抗CD20的鼠單抗,治療復(fù)發(fā)或難治的濾泡性(或低度惡性)非霍奇金淋巴瘤。131碘-美妥昔單抗(第四軍醫(yī)大學(xué)研制),2005年上市,治療原發(fā)性肝癌,中晚期肝癌患者兩年生存率為42%。1.5血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子vegf抑制劑參一膠囊,2003年上市,吉林亞泰制藥股份有限公司研制的人參皂甙單體Rg3,作用于堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF),抑制血管形成。Avastin(Bevacizumab,貝伐單抗),2004年上市,人源化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單克隆抗體,治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌,與伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-Fu)和亞葉酸聯(lián)合應(yīng)用可延長(zhǎng)中位生存期。rh-Endostatin(YH-16,商品名:恩度),2006年7月上市,山東煙臺(tái)麥得津公司研制,可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。1.6野生型p33基因和缺陷型腺病毒rAd-p53(商品名:今又生),2004年上市,深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司研制,是將野生型p53基因插入缺陷型腺病毒構(gòu)建而成,此藥與放、化療有協(xié)同作用,用于治療頭頸部腫瘤等。rh-5型腺病毒(商品名:安柯瑞),2005年上市,上海三維生物技術(shù)有限公司研制,利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)p53基因及其通路的變異,識(shí)別腫瘤細(xì)胞并將其殺傷;與化療藥聯(lián)合應(yīng)用治療晚期鼻咽癌。2在本研究中，分子靶點(diǎn)與分子腫瘤藥物2.1腫瘤新血管生成thomogenis，ta至今,已報(bào)道了三百多個(gè)內(nèi)源性的、天然的或合成的血管生成抑制劑,其中有三十余種TA抑制劑正在進(jìn)入Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2.1.1tnp戰(zhàn)略CA4P(Compretastatin),誘導(dǎo)增殖的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,臨床Ⅲ期;TNP470(AGM-1470),抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,臨床Ⅰ/Ⅱ期;Squalamine(角鯊胺),抑制H/Na交換,臨床Ⅱ期;Angiostatin,抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,臨床Ⅱ期。2.1.2治療甲狀腺癌Zactima(ZD6474),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑,2006年2月獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA)“罕用藥”資格,治療甲狀腺癌;SU-5416,阻滯VEGF受體信號(hào),臨床Ⅱ/Ⅲ期;SU-6668,阻滯VEGF,FGF和EGF受體信號(hào),臨床Ⅰ期;PTK787/ZK22584,阻滯VEGF受體信號(hào),臨床Ⅰ/Ⅱ期;干擾素α(IFN-α),抑制bFGF和VEGF產(chǎn)生,臨床Ⅱ/Ⅲ期;Angiozyme,能與高親和力的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合,抑制血管生長(zhǎng),臨床Ⅱ期。2.1.3viwellin/抗整合素v3人源化單抗Thalidomide,抑制整合素表達(dá),臨床Ⅱ期;Vitaxin/抗整合素αVβ3人源化單抗,臨床Ⅱ期;EMD121974,αVβ3小分子拮抗劑,臨床Ⅲ期。2.1.4內(nèi)皮細(xì)胞增殖羧基氨咪唑(CAI),抑制鈣內(nèi)流,臨床Ⅲ期;血小板因子4(PF4),抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,臨床Ⅱ期;IM862,臨床Ⅱ/Ⅲ期;白細(xì)胞介素12(IL-12),上調(diào)IFN-γ,IP10,臨床Ⅰ/Ⅱ期;DS-4152,臨床II期;ZD-0101,CM-101,臨床Ⅱ期;AE-941,臨床Ⅱ期。2.2臨床期col-3,6Neovastat(AE-941,鯊癌靈),臨床Ⅲ期;Marimastat,臨床Ⅱ/Ⅲ期;AG3340,臨床Ⅲ期;CGS27023A,臨床Ⅰ/Ⅱ期;COL-3,臨床Ⅰ期;BMS-275291,臨床Ⅰ期。2.3大多數(shù)抗癲癇藥物是在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶之前研究階段提出的2.3.1蛋白酪氨酸激酶protetyrosinekinase,PTK)抑制劑吡咯并嘧啶類(lèi)、吡啶并嘧啶類(lèi)、苯胺類(lèi)、苯乙烯類(lèi)、黃酮類(lèi)、肉桂酰胺類(lèi)等。2.3.2化學(xué)成分抑制劑(1)EGFR酪氨酸激酶抑制劑:吡咯并嘧啶類(lèi)化合物PKI-66(CGP59326,臨床Ⅰ期)、吡啶并嘧啶類(lèi)化合物(PD158780和PD165557)、EGFR不可逆性抑制劑(CI-1033即PD2183805和EKB-569,臨床Ⅰ期);Lapatinib(已提交上市申請(qǐng));(2)VEGFR酪氨酸激酶抑制劑:SU-5416和SU-6668(臨床Ⅱ/Ⅲ期);(3)PDGFR酪氨酸激酶抑制劑:SU-101(臨床Ⅲ期)。2.3.3cax-l-4-ctis算法抑制Ras蛋白移位,包括:法尼基二磷酸競(jìng)爭(zhēng)性FTIs和CAAX四肽FTIs共十多個(gè)化合物,其中R115777(Zarnestra)進(jìn)入臨床Ⅱ期,Sch-66336進(jìn)入臨床Ⅰ期,其余仍在臨床前研究階段。2.4dk抑制劑的篩選現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十幾種小分子細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶(CDK)抑制劑,進(jìn)入臨床研究的有Flavopiridol(臨床Ⅱ期)和UCN-01星型孢菌素的7-羥基類(lèi)似物(臨床Ⅰ期)。2.5端粒酶系統(tǒng)故障的治療端粒酶抑制劑的分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究工作較多,對(duì)其抗腫瘤應(yīng)用前景也普遍看好,但至今還沒(méi)有成功的藥物。端粒酶抑制劑的應(yīng)用存在以下問(wèn)題:(1)人造血干細(xì)胞、生殖細(xì)胞和一些淋巴細(xì)胞中有端粒酶活性,以端粒酶為靶點(diǎn)的治療可能會(huì)對(duì)這些正常細(xì)胞造成損害,甚至有引起繼發(fā)腫瘤的可能性;(2)有部分癌細(xì)胞中不表達(dá)端粒酶活性,其端粒長(zhǎng)度的維持通過(guò)非端粒酶依賴(lài)機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn);(3)端粒酶抑制劑的應(yīng)用可能激活非端粒酶依賴(lài)的端粒延長(zhǎng)途徑,從而使端粒酶抑制劑不起作用。2.6腫瘤抗抑郁藥rra2.6.1營(yíng)養(yǎng)方面的抗劑glycoprotein,P-gp)的逆轉(zhuǎn)劑(1)鈣通道阻滯劑:主要有Verapamil及其衍生物;(2)鈣調(diào)蛋白拮抗劑:Chlorpromazine等吩噻嗪類(lèi)衍生物;(3)環(huán)孢菌素類(lèi):環(huán)孢菌素A及其衍生物valsodar(PSC833)和SDZ280-466等;(4)喹啉類(lèi):Quinidine等;(5)抗雌激素類(lèi)化合物:Tamoxifen等。2.6.2耐藥抑制劑及藥物交聯(lián)劑反義核酸與核酶、細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、谷胱甘肽抑制劑(丁硫氨酸亞砜胺,BSO)、蛋白藥物交聯(lián)劑等。目前還沒(méi)有有效的耐藥逆轉(zhuǎn)劑。試用于臨床的耐藥逆轉(zhuǎn)劑主要有:潘生丁、三苯氧氨或法樂(lè)通。2.7化合物類(lèi)化合物作用的靶點(diǎn)AS-ODN可特異性抑制基因表達(dá),其作用的靶點(diǎn)有:癌基因、蛋白激酶、細(xì)胞因子及其受體、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因等。迄今為止已有十幾種AS-ODN試用于臨床。2.8毒的耐藥酶系統(tǒng)靶向酶–前藥治療系統(tǒng)能將無(wú)毒性的前體藥靶向?qū)肽[瘤組織,在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒藥物。其導(dǎo)向治療系統(tǒng)有:(1)病毒導(dǎo)向酶-前藥治療系統(tǒng)(virus-directedenzyme-prodrugtherapy,VDEPT):單純皰疹病毒的胸苷激酶/丙氧鳥(niǎo)苷(HSV-tk/GCV)系統(tǒng)、水痘帶狀皰疹病毒的胸苷激酶/6-甲氧嘌呤阿糖核苷(VZV-TK/araM)系統(tǒng)、胞嘧啶脫氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC)系統(tǒng)等;(2)抗體導(dǎo)向酶–前藥治療系統(tǒng)(antibody-directedenzyme-prodrugtherapy,ADEPT):酰氨酶類(lèi)系統(tǒng)、糖苷酶類(lèi)系統(tǒng)、胞嘧啶脫氧酶系統(tǒng)、硝基還原酶系統(tǒng)等;(3)基因激活前藥治療系統(tǒng)(geneticprodrugactivationtherapy,GPAT):其原理是將腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控子(如:Muc-1基因啟動(dòng)子)置于酶基因上游,啟動(dòng)藥物代謝酶選擇性表達(dá),將進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的前藥活化為細(xì)胞毒性藥物,此法目前已用于乳腺癌和直腸癌的治療,迄今約有20個(gè)GPAT臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。2.9聯(lián)合基因治療腫瘤基因治療的主要方法:(1)基因置換或補(bǔ)充;(2)反義寡核苷酸下調(diào)癌基因表達(dá);(3)RNA干擾(RNAi,轉(zhuǎn)錄后水平的基因沉默);(4)細(xì)胞因子基因?qū)胄?yīng)細(xì)胞;(5)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤特異性抗原基因和/或細(xì)胞因子基因;(6)基因-病毒治療(腫瘤增殖病毒攜帶抗癌基因);(7)藥物敏感基因療法和多藥耐藥基因療法;(8)腫瘤基因工程疫苗[細(xì)胞因子基因,主要組織相容性復(fù)合體(MHC)基因或共刺激分子基因?qū)肽[瘤細(xì)胞]。為了克服單基因治療局部濃度不高,作用時(shí)間不長(zhǎng)的缺點(diǎn),采用聯(lián)合基因治療腫瘤,方法有:(1)自殺基因的聯(lián)合治療(CD/5-FC+(HSV-tk)/GCV);(2)免疫因子基因治療的聯(lián)合應(yīng)用[IL-2+粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF),IL-2+IFN-γ聯(lián)合轉(zhuǎn)染MΦ,IL-2+IL-12,IL-12+TNF,B7-1+IL-12+GM-CSF等];(3)腫瘤生長(zhǎng)抑制基因聯(lián)合(p53+p16等);(4)自殺基因和細(xì)胞因子基因聯(lián)合(CD+GM-CSF,CD/5-FU+IL-12,HSV-tk+IL-2,IFN-γ,TNF-β,GM-CSF等);(5)腫瘤抑制基因和免疫因子基因聯(lián)合(p21+MHC-1等)。迄今全球在基因治療領(lǐng)域已有近百家專(zhuān)業(yè)化公司,治療腫瘤的方案有720個(gè)。已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的還有:HSV-tks/病毒包裝細(xì)胞(VPC)+手術(shù),治療惡性腦膠質(zhì)瘤;IL-2基因疫苗,治療胃癌;基因修飾的腺病毒ONYX-015治療頭頸部腫瘤等?；蛑委熌壳吧写嬖谝恍﹩?wèn)題,如基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的靶向問(wèn)題、轉(zhuǎn)入基因的持續(xù)表達(dá)問(wèn)題及載體的抗原性和安全問(wèn)題均還沒(méi)有很好解決。除了以上已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗腫瘤藥,還有大量的分子靶點(diǎn)化合物處在臨床前研究階段,包括各種腫瘤細(xì)胞凋亡促進(jìn)劑、分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞周期調(diào)控劑、放化療增敏劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等。3分子靶點(diǎn)抑制劑—抗腫瘤藥物研究存在的問(wèn)題及對(duì)策抗腫瘤藥物研究主要存在以下問(wèn)題:(1)根據(jù)分子生物學(xué)的理論和抗腫瘤藥臨床前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)療效的預(yù)測(cè)與臨床實(shí)際療效的差距較大,主要因?yàn)槲覀儗?duì)惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,因此與抗腫瘤藥物治療相關(guān)的理論還很不完善,此外,臨床前評(píng)價(jià)抗腫瘤藥效的方法學(xué)還需要改進(jìn);(2)單因素和單靶點(diǎn)的藥物研發(fā)策略難以滿(mǎn)足防治惡性腫瘤的需求;(3)腫瘤的異質(zhì)性以及患者個(gè)體藥物代謝酶、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其他藥物作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性引起藥物效應(yīng)與毒性出現(xiàn)個(gè)體差異。針對(duì)以上問(wèn)題,目前多靶點(diǎn)抗腫瘤藥的研發(fā)正在成為一個(gè)新的熱點(diǎn)。2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了幾個(gè)多靶點(diǎn)抗腫瘤新藥:Sora