花青素的藥理活性研究進(jìn)展

花青素的藥理活性研究進(jìn)展

花卉和水果的主要顏色之一是它們被添加到植物器官的細(xì)胞液中。它是一種天然食用色素,廣泛存在于蔬菜和水果中,如紫薯、藍(lán)莓、越橘、葡萄、黑樹(shù)莓等?；ㄇ嗨厥且活愐兹苡谒狞S酮類化合物,其基本結(jié)構(gòu)是2-苯基苯并吡喃型陽(yáng)離子(花色基元),在天然物中主要以與葡萄糖、半乳糖、鼠李糖等配體結(jié)合成花色苷的形式存在。根據(jù)B環(huán)上取代基的不同可把植物中常見(jiàn)的花青素分為6種:天竺葵色素(pelargonidin)、矢車菊色素(cyanidin)、飛燕草色素(delphinidin)、芍藥色素(peonidin)、牽?；ㄉ?petunidin)、錦葵花色素(malvidin)(結(jié)構(gòu)如圖1所示)。實(shí)驗(yàn)研究表明,花青素B環(huán)上的鄰二苯酚結(jié)構(gòu)是花青素發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移作用的活性結(jié)構(gòu)。由于花青素具有來(lái)源廣泛、細(xì)胞毒性小、食用安全等特點(diǎn),其抗腫瘤作用已成為近年來(lái)人們關(guān)注的熱點(diǎn)。本文綜述了近10年來(lái)花青素的抗腫瘤分子機(jī)制(圖2)。1花青素抗氧化作用機(jī)制在正常細(xì)胞演變?yōu)榘┘?xì)胞的過(guò)程中,體細(xì)胞多突變的發(fā)生會(huì)造成基因的不穩(wěn)定性,進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。Yoshimoto等在以4種不同的甘薯根作為實(shí)驗(yàn)材料研究其抗突變作用時(shí)發(fā)現(xiàn):鼠傷寒沙門氏菌TA98在雜環(huán)誘變劑(3-氨基-1,4-二甲基-5H-吡啶并(4,3-b)吲哚,3-氨基-1-甲基-5H-吡啶并(4,3-b)吲哚,2-氨基-3-甲基咪唑(4,5-f)喹啉等)作用下發(fā)生回復(fù)突變,而加入4種不同的甘薯根(其主要成分是矢車菊素糖苷(YGM-3)和芍藥花青素糖苷(YGM-6))能抑制TA98發(fā)生回復(fù)突變,且抑制效果呈劑量依賴性?？梢?jiàn),矢車菊素糖苷(YGM-3)和芍藥花青素糖苷(YGM-6)具有抑制誘變劑誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生回復(fù)突變的作用。自由基異常引起的氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致DNA損傷,會(huì)引起相關(guān)癌基因的突變,引發(fā)癌癥?；ㄇ嗨啬軌蜃饔糜诳寡趸到y(tǒng),清除自由基,避免氧化應(yīng)激引起正常細(xì)胞基因組損傷,降低由基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,預(yù)防腫瘤發(fā)生。YiLong等研究發(fā)現(xiàn)其抗氧化作用是由B環(huán)上的3’,4’,5’羥基和C環(huán)上的3’羥基決定的。Shih等發(fā)現(xiàn)花青素(矢車菊素,飛燕草色素,錦葵色素)能通過(guò)能通過(guò)Kelch樣ECH聯(lián)合蛋白1-核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2-relatedfactor2,Nrf2)途徑,作用于抗氧化反應(yīng)元件(antioxidantresponseelement,ARE),通過(guò)調(diào)節(jié)二相抗氧化酶(谷胱甘肽還原酶,谷胱甘肽過(guò)氧化酶,谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶,醌氧化還原酶)的表達(dá),抑制半胱天冬酶-3(cysteinylaspartatespecificproteinase-3,Caspase-3)的活性,從而發(fā)揮其抗氧化保護(hù)能力。此外,炎癥細(xì)胞是腫瘤發(fā)生的必不可少的參與者。研究表明,花青素能通過(guò)多種途徑抑制核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子(nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells,NF-κB)的作用實(shí)現(xiàn)抗炎。花青素(矢車菊素-3-葡萄糖苷、飛燕草色素-3-葡萄糖苷、牽?；ㄉ?3-葡萄糖苷等)能通過(guò)作用磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinase,PKB)和絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPKs)途徑抑制外界刺激(如脂多糖,干擾素-γ等)誘導(dǎo)的NF-κB的活化,抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase2,COX-2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)的表達(dá)及它們的產(chǎn)物前列腺素E(prostaglandinE,PGE2)和一氧化氮的產(chǎn)生。Miyake等發(fā)現(xiàn)富含花青素越橘提取物能阻止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT3)激活,抑制NF-κB表達(dá)。2形成階段2.1急性白酒hl-60誘導(dǎo)分化是指惡性腫瘤在誘導(dǎo)分化劑的作用下重新分化向正常成熟方向逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。惡性腫瘤中存在大量有絲分裂現(xiàn)象,而且分化程度較低,花青素能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向終端分化,阻斷腫瘤發(fā)生。Fimognari等通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞分化過(guò)程中的標(biāo)記性產(chǎn)物及激酶抑制劑等發(fā)現(xiàn)矢車菊素-3-O-葡萄糖苷(cyanidin-3-O-β-glucopyranoside,Cy-g)能夠通過(guò)激活PI3K和蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)劑量依賴性誘導(dǎo)人早幼粒急性白血病細(xì)胞系HL-60的分化。用Cy-g(質(zhì)量濃度為200mg/mL)處理HL-60細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表現(xiàn)出黏連性增加,酯酶活性增強(qiáng)等分化特征,且細(xì)胞內(nèi)癌基因c-Myc的表達(dá)下降;而用PI3K和PKC抑制劑處理細(xì)胞后,Cy-g誘導(dǎo)HL-60分化效果明顯降低。Serafino等用高效液相色譜法,蛋白免疫印跡法發(fā)現(xiàn)矢車菊素-3-O-β-吡喃葡萄糖苷能夠通過(guò)上調(diào)環(huán)腺苷酸(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)和酪氨酸酶活性來(lái)誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞TVM-A12的分化。2.2tpa誘導(dǎo)的小鼠皮膚和nf-b的表達(dá)細(xì)胞發(fā)生致瘤性轉(zhuǎn)化是腫瘤發(fā)生的重要原因之一。研究表明,一些致癌劑如對(duì)苯二甲酸(terephthalicacid,TPA),表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor,EGF)會(huì)通過(guò)上游激活蛋白(Raf)-MAPK/ERK激酶(MEK)-胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases,ERK)和PI3K/Akt途徑細(xì)胞致瘤轉(zhuǎn)化關(guān)鍵的活化蛋白轉(zhuǎn)錄因子(ectivatorproteintranscriptionfactor-1,AP-1)和NF-κB來(lái)實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)各種細(xì)胞系的轉(zhuǎn)化。此外,炎癥發(fā)生與細(xì)胞致瘤轉(zhuǎn)化也有重要聯(lián)系,COX-2和PGE2高表達(dá)會(huì)增強(qiáng)致癌作用?；ㄇ嗨乜梢宰饔糜谏嫌渭せ畹鞍?Ras)-ERK和PI3K/Akt途徑,抑制AP-1的表達(dá)從而抑制細(xì)胞的致瘤性轉(zhuǎn)化。Hou等發(fā)現(xiàn)飛燕草素、矢車菊素、牽牛色素能夠抑制TPA誘導(dǎo)的小鼠皮膚細(xì)胞JB6P+的轉(zhuǎn)化。Kang等研究發(fā)現(xiàn),飛燕草素能以三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)非競(jìng)爭(zhēng)性方式與Raf1和MEK1結(jié)合,抑制TPA誘導(dǎo)的JB6P+細(xì)胞中AP-1和NF-κB的表達(dá),進(jìn)而抑制COX-2表達(dá)和PEG2的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了MEK,ERK,核糖體蛋白S6激酶,促分裂原應(yīng)力激活蛋白激酶的磷酸化水平,發(fā)現(xiàn)飛燕草素通過(guò)Ras/Raf/MEK/ERK途徑弱化TPA誘導(dǎo)細(xì)胞的致瘤性轉(zhuǎn)化作用。早期實(shí)驗(yàn)表明,這與花青素能清除超氧自由基的抗氧化能力有關(guān)。最近Song等研究發(fā)現(xiàn)矢車菊素和矢車菊素-3-葡萄糖苷(cyanidin-3-glucoside,C-3-G)的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼和2,2-聯(lián)氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二胺鹽清除能力相差不大,但是抑制致瘤性轉(zhuǎn)化能力有很大差別:矢車菊素具有強(qiáng)烈抑制轉(zhuǎn)化的能力,而C-3-G幾乎沒(méi)有抑制轉(zhuǎn)化的能力,這說(shuō)明矢車菊素的抑制轉(zhuǎn)化作用與其抗氧化能力無(wú)關(guān)。此研究中還發(fā)現(xiàn),矢車菊素能以ATP競(jìng)爭(zhēng)性方式直接與PI3K結(jié)合,通過(guò)PI3K/Akt/p70S6激酶信號(hào)途徑抑制AP-1和NF-κB的表達(dá),抑制EGF誘導(dǎo)的JB6P+的致瘤性轉(zhuǎn)化。2.3持續(xù)分裂與增殖癌細(xì)胞的一個(gè)顯著特點(diǎn)就是細(xì)胞周期調(diào)控異常,能夠持續(xù)分裂與增殖。研究發(fā)現(xiàn),花青素能夠選擇性抑制癌細(xì)胞的增殖,而對(duì)正常細(xì)胞的增殖影響較小。花青素能夠抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖主要表現(xiàn)在以下幾方面。2.3.1抑制酪氨酸酶白激酶受體途徑，阻礙信號(hào)傳導(dǎo)2.3.1.mcf-10a細(xì)胞誘導(dǎo)的ras-erk信號(hào)途徑和模擬Syed等研究發(fā)現(xiàn),飛燕草色素能抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的人正常乳腺細(xì)胞MCF-10A肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的磷酸化和激活,阻斷Ras-ERKMAPK途徑和PI3K/Akt信號(hào)途徑。2.3.1.自身磷酸化性分子花青素能普遍抑制癌細(xì)胞中受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases,RTKs)自身磷酸化,且對(duì)癌基因ErbB3抑制最有效。2.3.1.s1d3細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶活性和cag水解產(chǎn)物的活性花青素尤其是錦葵色素能夠有效抑制人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)的活性和cAMP的水解,進(jìn)而抑制MAPK信號(hào)途徑。2.3.2誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯Malik和Yun等發(fā)現(xiàn)花青素上調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)p53活化DNA修復(fù)系統(tǒng)同時(shí)啟動(dòng)p21和p27的轉(zhuǎn)錄,p21能與多種細(xì)胞周期蛋白-細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclincyclin-dependentkinase,cyclin-CDK)結(jié)合并抑制其活性,誘導(dǎo)癌細(xì)胞周期停滯。花青素能夠下調(diào)CDK-1、CDK-2表達(dá),抑制cyclin-B、-A、-E的表達(dá),促進(jìn)周期蛋白依賴性激酶抑制因子表達(dá),誘導(dǎo)癌細(xì)胞停滯在G0/G1期和G2/M期。2.3.3其他信號(hào)路徑Kausar等發(fā)現(xiàn)飛燕草色素能作用于Wnt途徑和Notch途徑及其下游靶蛋白,抑制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖。3發(fā)展階段3.1增殖形成腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞由于獲得了生長(zhǎng)失控的特性,從而過(guò)度增殖形成腫瘤。從細(xì)胞凋亡角度來(lái)看,是腫瘤細(xì)胞的凋亡過(guò)程受到抑制,不能正常清除死亡細(xì)胞的結(jié)果。花青素能夠通過(guò)內(nèi)部線粒體途徑和外部死亡受體途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。3.1.1外在受體38/fas/facl/caspase-8的磷酸化水平HuangHuipei等用p38抑制劑SB203580處理檢測(cè)p38、p53、蛋白Fas、Fasl的磷酸化水平,證實(shí)桑葚花青素能夠通過(guò)外在受體p38/Fas/Fasl/Caspase-8途徑誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。Chang等研究發(fā)現(xiàn),飛燕草素能激活p38-Fasl和促細(xì)胞凋亡因子Bid蛋白途徑,以時(shí)間和劑量依賴的方式誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞的凋亡。3.1.2遼寧省的信號(hào)通道線粒體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑分為Caspase依賴途徑和非Caspase依賴途徑。3.1.2.細(xì)胞瘤和細(xì)胞凋亡抑制蛋白家族Lee和Shin等發(fā)現(xiàn)花青素作用于B淋巴細(xì)胞瘤(B-celllymphoma,Bcl)家族和細(xì)胞凋亡抑制蛋白家族,激活Caspase依賴的級(jí)聯(lián)凋亡反應(yīng)。3.1.2.端激酶誘導(dǎo)體Reddivari等發(fā)現(xiàn)從馬鈴薯中提取的花青素成分能夠通過(guò)c-Jun氨基末端激酶(c-Junamino-terminalkinase,JNK)途徑(不引起氧化應(yīng)激反應(yīng)),誘導(dǎo)線粒體釋放核酸內(nèi)切酶G和凋亡誘導(dǎo)因子蛋白,引發(fā)前列腺癌LNCaP和PC-3細(xì)胞系不依賴Caspase的凋亡。3.2花青素誘導(dǎo)的自噬自噬是細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)成分利用溶酶體被降解過(guò)程,在癌癥的發(fā)生過(guò)程中起到雙重作用:一方面,自噬缺陷會(huì)促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化和癌癥發(fā)生;另一方面,自噬能限制腫瘤壞死和炎癥,減輕了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的染色體損傷代謝性應(yīng)激反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),花青素能夠誘導(dǎo)細(xì)胞以自噬相關(guān)蛋白5(autophagyrelatedprotein5,Atg5)依賴的方式發(fā)生自噬。Longo等發(fā)現(xiàn)用花青素處理人肝癌細(xì)胞PLC/PRF/5后,引起下游Bcl-2家族和雷帕霉素靶蛋白的表達(dá)下調(diào),真核細(xì)胞翻譯起始因子2α表達(dá)上調(diào),最終導(dǎo)致自噬相關(guān)基因LC3-Ⅱ表達(dá)上調(diào),這些現(xiàn)象都表明花青素能誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HCC細(xì)胞自噬的發(fā)生。用小干涉RNA(smallinterferingRNA,siRNA)干擾Atg5基因沉默或者用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤作用花青素處理過(guò)的肝癌細(xì)胞會(huì)引起凋亡蛋白Bax轉(zhuǎn)移到線粒體中,釋放細(xì)胞色素c,引起Caspase-3裂解,激發(fā)級(jí)聯(lián)凋亡反應(yīng)。FengRentian等發(fā)現(xiàn)矢車菊素-3-蕓香糖苷和飛燕草素不能誘導(dǎo)HCC細(xì)胞的凋亡,只能引起細(xì)胞生長(zhǎng)遲緩,出現(xiàn)細(xì)胞液泡化現(xiàn)象,這種現(xiàn)象可以被Ⅲ型PI3K抑制劑3-甲基腺嘌呤和阻斷溶酶體降解的質(zhì)子泵抑制劑抑制。在用3-MA和siRNA干擾自噬標(biāo)志產(chǎn)物L(fēng)C3后,用飛燕草素處理人肝癌SMMC7721細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)飛燕草素能夠誘導(dǎo)SMMC7721細(xì)胞發(fā)生自噬,而且3-MA和飛燕草素共同作用SMMC7721細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞大量死亡。3.3細(xì)胞外基質(zhì)和抗菌活性在腫瘤轉(zhuǎn)移這個(gè)過(guò)程,腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲是最為重要的兩個(gè)部分。研究發(fā)現(xiàn),花青素能作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體(vascularendothelialgrowthfactor/vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGF/VEGFR)和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)的降解來(lái)有效抑制腫瘤的侵襲,因抑制腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制在上面已經(jīng)闡述過(guò),在此不再贅述。3.3.1vegf信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成是惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的限制性條件,其過(guò)程受到多種細(xì)胞因子的調(diào)控,其中最重要的正向調(diào)控因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。因此抑制促血管發(fā)生的受體——VEGFR可以有效抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。研究表明,花青素能夠廣泛抑制RTK,對(duì)VEGFR-3抑制作用尤為明顯。Oak等研究發(fā)現(xiàn),飛燕草色素和矢車菊色素能通過(guò)阻斷p38-MAPK和JNK途徑強(qiáng)烈抑制血小板源性生長(zhǎng)因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGFAB)誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)VEGF的表達(dá)。Lamy等發(fā)現(xiàn)飛燕草色素能夠抑制血管的生成不僅與抑制VEGF有關(guān),還和其抑制PDGFR-β的作用有關(guān)。飛燕草色素能以時(shí)間和劑量依賴性抑制PDGF誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中PDGFR-β的磷酸化,抑制VEGF。誘導(dǎo)的人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC的微血管的形成。低氧環(huán)境是實(shí)體瘤普遍具有的病理生理特征,低氧容易誘導(dǎo)腫瘤血管的生成,而這一過(guò)程主要由低氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainduciblefactor-1α,HIF-1α)介導(dǎo)的VEGF信號(hào)途徑完成。HuangLili等發(fā)現(xiàn)抑制HIF-1α的蛋白水平會(huì)導(dǎo)致包括VEGF在內(nèi)的HIF-1α的靶基因的轉(zhuǎn)錄活性下降。WangLishu等發(fā)現(xiàn)冷凍干燥的黑莓花青素能夠降低N-甲基芐基亞硝胺誘導(dǎo)的F344大鼠食道瘤細(xì)胞內(nèi)HIF-1α和VEGF的表達(dá),抑制食道瘤血管的生成。3.3.2飛燕草色素抑制kisa-mb231、mcf-7的致病轉(zhuǎn)移侵襲和轉(zhuǎn)移是癌癥威脅患者健康乃至生命的主要原因。XuMei等發(fā)現(xiàn)矢車菊素通過(guò)阻斷ErbB2/原癌基因cSrc/黏著斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)途徑,可以有效抑制ErbB2高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞(BT474、MDA-MB231、MCF-7)的侵襲和轉(zhuǎn)移。Syed等發(fā)現(xiàn)飛燕草色素能夠降低肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的MCF-10A細(xì)胞系內(nèi)PKCα的膜轉(zhuǎn)位和STAT3的磷酸化水平,抑制NF-κB/p65的核轉(zhuǎn)位,從而抑制該細(xì)胞的侵襲。侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程涉及黏附、降解、運(yùn)動(dòng)3個(gè)主要過(guò)程?；ㄇ嗨啬軌蜃饔糜谀[瘤細(xì)胞的一些黏附分子和蛋白水解酶來(lái)抑制細(xì)胞的黏附和降解過(guò)程。3.3.2.降低氧化應(yīng)變體的黏附抑制劑ChenChunye等研究發(fā)現(xiàn)飛燕草色素通過(guò)活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)/p38-MAPK/NF-κB途徑,劑量依賴性降低氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞黏附分子-1和P-選擇素的表達(dá),從而抑制單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。3.3.2.基質(zhì)金屬蛋白酶尿激酶型纖溶酶原激活劑(uridylylphosphateadenosine,uPA)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetallopreteinases,MMPs)是細(xì)胞外基質(zhì)降解的兩個(gè)關(guān)鍵組分,它們可以促進(jìn)腫瘤組織侵襲,增加遷移能力?；ㄇ嗨匕邢蜃饔糜趗PA和MMPs,從而起到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。1降壓藥對(duì)抗菌素的活性Lamy等發(fā)現(xiàn)飛燕草素能夠通過(guò)干擾惡性膠質(zhì)瘤U-87細(xì)胞內(nèi)uPA-纖溶酶激活因子抑制劑復(fù)合物的清除,影響uPA受體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白的表達(dá)及纖溶酶的產(chǎn)生,發(fā)揮其抑制U-87細(xì)胞侵襲的能力。ChenPeini等發(fā)現(xiàn)黑米花青素能夠通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞AP-1和NF-κB的表達(dá)來(lái)抑制uPA的表達(dá),從而發(fā)揮抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的功能。Ho等發(fā)現(xiàn)芍藥色素能通過(guò)抑制ERK1/2的磷酸化,從而降低肺癌細(xì)胞內(nèi)uPA的表達(dá),發(fā)揮其抑制癌細(xì)胞侵襲的作用。2mmp-1的表達(dá)Lim等發(fā)現(xiàn)飛燕草色素能以還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶為靶點(diǎn),抑制MAPK激酶-JNK1/2、MKK3/6-p38和MEK-ERK1/2的磷酸化,從而抑制紫外線B輻射誘導(dǎo)的人表皮纖維母細(xì)胞內(nèi)MMP-1的表達(dá)。Shin和HuangHuipei等發(fā)現(xiàn)矢車菊素及天竺葵色素等通過(guò)抑制癌細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt途徑來(lái)抑制MMP-2、MMP-9的表達(dá),從而發(fā)揮其抑制癌細(xì)胞侵襲的作用。研究還發(fā)現(xiàn),紫葛花青素能通過(guò)抑制癌細(xì)胞中NF-κB的激活來(lái)抑制MMP-2、MMP-9的表達(dá)。此外,研究發(fā)現(xiàn),花青素(飛燕草素-3-葡萄糖苷、矢車菊素-3-葡萄糖苷、錦葵色素-3-葡萄糖苷等)能夠通過(guò)激活人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116內(nèi)p38-MAPK途徑,抑制緊密連接蛋白Claudin-1和Claudin-3的表達(dá),進(jìn)一步抑制HCT-116的侵襲。4花青素抑制劑的作用機(jī)制化療是通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞復(fù)制DNA的能力而抑制其增生或誘導(dǎo)其凋亡來(lái)達(dá)到療效,而腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(multidrugresistance)是導(dǎo)致化療失敗的常見(jiàn)原因。引起腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的經(jīng)典途徑是由ATP結(jié)合盒式蛋白(ATP-bindingcassette,ABC)跨膜蛋白超家族引起的,主要包括P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp),多藥耐藥相關(guān)蛋白,乳腺癌耐藥蛋白(breastcancerresistanceprotein,BCRP)引起的。ABC超家族在藥理學(xué)屏障中高度表達(dá)。因此,以這些蛋白為靶點(diǎn)逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性可以輔助化療從而達(dá)到治療癌癥的目的。實(shí)驗(yàn)表明,花青素具有小分子結(jié)構(gòu),能夠透過(guò)血腦屏障。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),氯化矢車菊素能夠抑制過(guò)度表達(dá)P-gp的人表皮癌細(xì)胞KB-C2中P-gp的表達(dá)。Dreiseitel等發(fā)現(xiàn)花青素對(duì)BCRP具有高親和力,所測(cè)花青素中,7種(錦葵色素、牽?；ㄉ?、錦葵色素-3-半乳糖苷、錦葵花苷、矢車菊素-3-半乳糖苷、芍藥素-3-葡萄糖苷、矢車菊素-3-葡萄糖苷)表現(xiàn)為BCRP的潛在底物,12種(矢車菊素、芍藥花色素、矢車菊素-3,5-二葡萄糖苷、錦葵色素、天竺葵色素、飛燕草色素、牽?；ㄉ?、飛燕草素-3-葡萄糖苷、矢車菊素-3-蕓香糖苷、錦葵色素-3-葡萄糖苷、天竺葵色素-3,5-二葡萄糖苷、錦葵