癌癥疼痛臨床控制的指南

不怕疼史上最全癌痛控制指南癌癥有關疼痛（cancerpain）是指腫瘤直接引發(fā)的疼痛，或是特殊治療帶來的疼痛。癌癥有關疼痛嚴重影響癌癥患者的生活質量，甚至會造成治療中斷。近期，AnnalsofOncology公布了最新的《癌癥疼痛臨床控制指南》，該指南從癌癥疼痛的病因、分級評定、藥品和治療手段選擇等多角度進行了全方面介紹。癌癥疼痛的病因統計顯示，治愈性癌癥幸存者的疼痛患病率為33%，抗腫瘤治療中患者的患病率為59%，轉移性、晚期或末期癌癥患者的疼痛患病率為64%。癌癥幸存者慢性疼痛進展的重要影響因素，涉及化療源的周邊神經性病變、輻射誘導性神經叢病變、放射治療后繼發(fā)性慢性盆腔痛和術后疼痛。某些特定類型癌癥患者的疼痛患病率特別高，例如胰腺癌（44%）、頭頸癌（40%）。另外，最新研究顯示，任何階段（早期或轉移）癌癥患者均伴有不同類型的疼痛或疼痛綜合癥（表1），并且56-82.3%患者的病情無法得到有效治療。表1.癌癥患者的疼痛因素

最新研究顯示淋巴瘤和白血病患者的疼痛癥狀并非僅存在生存期的最后幾個月（83%），而是在診療和急性治療過程中就出現了，這與先前報道不符。盡管現在有諸多用于評定和治療癌癥有關疼痛的指南，但是疼痛仍然是一種全球性公眾健康問題，嚴重影響實體瘤和血癌患者的生活質量。癌癥疼痛的等級評定患者的疼痛評定需要根據診療和治療方案的需要進行分類。表2是患者疼痛全方面評定的指南。定時進行疼痛自我報告，是疼痛癥狀有效性、個性化治療的第一步。最慣用的疼痛評級原則如圖1所示，視覺模擬評分（VAS）、口述描繪評分法（VRS）和數值評定量表(NRS)。表2.癌癥患者的疼痛全方面評定指南圖1.最慣用的疼痛評預計表。疼痛的評定成果會影響患者的治療方案。疼痛普通指患者由于進行性組織損傷而產生的痛覺反映，例如軀體性、臟器性或神經性。研究發(fā)現，大多數晚期癌癥患者普通伴有兩種以上病因不同的癌癥有關疼痛。69%患者的疼痛癥狀甚至會影響機體的正常功效。癌癥疼痛的臨床控制原則（1）應事先告知患者，在疾病進展或治療的哪些階段可能會出現何種程度的疼痛。應激勵患者與醫(yī)生或護士溝通他們的疼痛癥狀、治療效果和副作用?；颊邊⒓犹弁纯刂?，有助于改善患者的疼痛治療成果。（2）避免出現「按點服藥」的狀況，在治療中應充足考慮藥品的半衰期、生物運用度和作用時間。（3）藥品處方必須簡樸易行，能夠由患者或家眷獨立完畢，特別是患者在家治療時?？诜幤肥亲钸m宜的治療途徑，應將其作為首選方案。（4）暴發(fā)性疼痛（BTP）評定和治療的定義是「可控制基線疼痛水平之上的短期暴發(fā)」。典型的暴發(fā)性疼痛涉及中度到重度，發(fā)病快速（幾分鐘）和持續(xù)期短（平均30分鐘）。（5）根據患者需要，調節(jié)藥品的劑量、類型和給藥途徑。受患者疼痛強度的影響，需及時調節(jié)鎮(zhèn)痛藥品的劑量和類型以平衡疼痛緩和和副作用?；颊叩乃幤穭┝繎斒浅Ｒ?guī)的一日劑量。阿片類藥品應避免口服攝入，由于它會引發(fā)嘔吐、腸阻塞、吞咽困難等。癌癥疼痛的三級控制1986年，世界衛(wèi)生組織（WTO）公布了一項癌癥疼痛治療方略，該方略基于非阿片類藥品、阿片類藥品、強阿片類藥品的疼痛三階梯治療理論。盡管已經公布了20年，WTO癌癥疼痛緩和方案仍舊是疼痛控制的重要參考根據。根據WTO指南，阿片類止痛藥是止痛治療的主角，根據它們的疼痛緩和能力將其劃分為輕度、輕度-中度、中度-嚴重三個級別。阿片類止痛藥能夠與非阿片類藥品聯合使用，如撲熱息痛或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）（圖2）。

圖2.癌癥疼痛的治療1.輕度疼痛治療輕度疼痛治療的止痛藥品涉及非阿片類止痛藥品（對乙酰氨基酚/撲熱息痛）或非甾體抗炎藥。單劑量研究顯示，非甾體抗炎藥的癌癥疼痛控制效果優(yōu)于安慰劑。撲熱息痛和非甾體抗炎藥是公認的癌癥疼痛治療藥品，無論是WTO指南劃定下何種程度的疼痛?，F在，尚無證據顯示某種非甾體抗炎藥的安全性或有效性優(yōu)于其它藥品。一項隨機臨床實驗顯示，撲熱息痛能夠改善癌癥患者的疼痛癥狀和生活質量。另外，非甾體抗炎藥與WHO疼痛三階梯治療阿片類藥品聯合能夠提高疼痛緩和效果或減少阿片類藥品的劑量規(guī)定。如果長久使用非甾體類抗炎藥或環(huán)氧化酶-2（COX-2）選擇性克制劑藥品，需要進行定時的監(jiān)測和給藥方案調節(jié)，由于該類型會引發(fā)嚴重的毒性反映，例如胃腸道出血、血小板功效障礙和腎功效衰竭。另外，選擇性COX-2克制劑還可能會增加血栓性心血管不良反映的風險。2.輕度-中度疼痛治療普通，輕度-中度疼痛患者治療普通采用聯合給藥方案，涉及對乙酰氨基酚、阿司匹林或非甾體抗炎藥，加上弱速阿片類藥品（如可待因、雙氫可待因、曲馬多或丙氧芬）。WTO疼痛階梯治療的第二步藥品使用方案有幾個爭議的方面。首先，弱阿片類藥品的功效沒有一種明確證據，由于臨床隨機對照實驗成果顯示，單獨用藥時弱阿片類藥品與非阿片類止痛劑的藥效沒有明顯差別。現有的臨床數據并局限性以支持WTO梯度第一步和第二步治療效果的差別。研究顯示，對大多數患者WTO梯度第二步治療的藥效普通僅能持續(xù)30～40天，第三步治療開始往往由于第二步治療的止痛效果不抱負，而非副作用的出現。另首先，另一種限制弱阿片類藥品使用的因素是「天花板效應」，即超出某個閾值劑量后不僅無法增加藥品的有效性，反而會促使副作用的出現。因此，大量醫(yī)務工作者建議廢除WTO梯度第二步治療，方便治療時更早地引入低劑量嗎啡。亟需開展一項臨床隨機對照研究，分析解決WTO第二步治療的有關問題，由于現在數據局限性以支持用修正的「梯度二步治療」或口服曲馬多替代可待因/撲熱息痛，用作癌癥患者輕度-中度疼痛治療的常規(guī)藥品。3.中度-重度疼痛治療強阿片類藥品重要用于治療中度-重度癌癥有關疼痛。在某些國家，患者由于法規(guī)而無法使用阿片類止痛藥緩和疼痛。嗎啡、美沙酮、羥考酮、二氫嗎啡酮、芬太尼、阿芬太尼、丁丙諾啡、海洛因、羥甲左嗎南、羥嗎啡酮是歐洲最慣用的阿片類藥品。近年來，有些國家奧施康定、芬太尼、丁丙諾啡的用量逐年增加。然而，從有效性和耐受性角度考慮，數據并局限性以支持其它的阿片類藥品優(yōu)于嗎啡。研究證明，有些新型阿片類止痛藥（如羥考酮/納洛酮組合）在臨床應用中更有效、潛在副作用更少，但與否合用于腫瘤患者仍需研究。自1977年來，口服嗎啡成為慢性癌癥相似中度-重度疼痛治療的首選藥品，由于它的止痛效果好、耐受性好、使用簡樸并且便宜。另外，嗎啡是WTO基本藥品目錄中唯一用于成人和小朋友疼痛控制的阿片類鎮(zhèn)痛藥。4.阿片類藥品副作用的控制許多患者會出現不良反映，如便秘、惡心/嘔吐、尿潴留、瘙癢和中樞神經系統（CNS）毒性（嗜睡、認知障礙、困惑、幻覺、肌肉陣攣性抽搐、阿片類藥品誘導性痛覺過敏/觸誘發(fā)痛）。有時，減少阿片類藥品的用藥劑量能夠減少患者不良反映的發(fā)病率和嚴重程度。另外，能夠通過使用共止痛藥品或替代性療法（神經阻滯或放射治療）實現。其它方略涉及，服用止吐藥治療惡心、瀉藥治療便秘、鎮(zhèn)靜劑治療困惑、精神刺激劑治療嗜睡等。然而，由于某些副作用可能由有毒代謝物積累引發(fā)，能夠使用其它類型的阿片激動劑，從而達成充足止痛效果而不會產生相似的毒副作用。例如，由有毒代謝物積累引發(fā)的中樞神經系統毒性癥狀（如阿片類藥品誘導性痛覺過敏/觸誘發(fā)痛和肌肉陣攣性抽搐）。有證據表明，哌醋甲酯能夠治療阿片類藥品有關中樞神經系統癥狀?，F在不推薦其它的個體藥品用于治療中樞神經性副作用。減少用藥劑量或更換阿片類藥品類型是一種有效的方式，用于緩和精神錯亂、幻覺、肌陣攣和痛覺過敏。阿片類藥品有關便秘的治療，建議定時服用瀉藥以防止和控制便秘。甲基納曲酮皮下注射重要用于治療傳統瀉藥耐受性的阿片類藥品有關的便秘。納洛酮是一種短效的阿片類藥品拮抗劑，通過靜脈輸液治療逆轉阿片類藥品過量造成的嚴重不良反映。胃復安和抗多巴胺藥品重要用于治療阿片類藥品有關的惡心/嘔吐。何為暴發(fā)性疼痛（breakthroughpain，BTP）文獻調研發(fā)現，暴發(fā)性疼痛尚無公認的定義、分類和評定手段。這是暴發(fā)性疼痛發(fā)病率從19%～95%大范疇波動的重要因素。暴發(fā)性疼痛可用藥品治療選擇涉及：口腔黏膜、臉頰、口服速釋硫酸嗎啡（IRMS），鼻腔、皮下或靜脈注射阿片類藥品。某些隨機臨床對照實驗，研究了口腔黏膜枸櫞酸芬太尼（OTFC）給藥、鼻內芬太尼噴霧（INFS）給藥、芬太尼頰片給藥、口服嗎啡在暴發(fā)性疼痛治療方面的療效。近期，芬太尼果膠鼻噴霧劑（FPNS）的開發(fā)優(yōu)化了芬太尼在鼻粘膜的吸取率。一項隨機對照實驗，相比安慰劑，芬太尼果膠鼻噴霧劑有更加好的止痛效果，5分鐘后疼痛緩和，10分鐘后疼痛緩和明顯。速釋性阿片類藥品重要用于治療加重期的可控暴發(fā)性疼痛。速釋性口服嗎啡用于治療可預測的暴發(fā)性疼痛癥狀（例如運動疼痛、吞咽疼痛），服藥需先于疼痛的發(fā)生最少20分鐘。相比口服嗎啡，靜脈注射阿片類藥品、芬太尼臉頰、舌下、鼻內用藥重要用于緩和短期內的暴發(fā)性疼痛癥狀。癌癥有關骨痛的治療骨痛治療應當參考算法1鎮(zhèn)痛藥品的使用原則。另外，骨痛控制還能夠采用將止痛藥品與放射治療、放射性同位素和靶向治療聯合（圖3）。圖3.骨轉移疼痛的治療1.放射治療放射治療在治療骨轉移和轉移性脊髓壓迫癥（MSCC）有關的疼痛領域有特殊的功效。隨機前瞻性實驗表明，放射治療能夠緩和60-80%患者的疼痛癥狀。美國放射腫瘤學協會（ASTRO）對骨轉移有關疼痛治療，根據疼痛級別給出了不同的方案，涉及10×3Gy、6×4Gy、5×4Gy和8-Gy單劑量。立體定向放射治療已成為一種新的治療選擇，它普通采用單劑量（10～16Gy）或低分割（3×9或5×6-8Gy），避免過分照射腫瘤周邊的正常組織，例如椎骨或脊髓。2.靶向治療（1）二膦酸鹽。二磷酸鹽（BPs）是癌癥患者高血鈣癥和骨有關事件（SREs）治療的原則藥品之一。數據顯示，二磷酸鹽能夠有效緩和實體瘤和多發(fā)性黑色素瘤骨轉移所帶來的骨痛。然而，二磷酸鹽治療方案并不是一種疼痛緩和治療的替代性方案。二磷酸鹽第一次靜脈注入后，疼痛出現、甚至會加強，止痛藥品（如撲熱息痛）劑量增加是有必要的。二磷酸鹽治療開始前有必要進行防止牙科檢查。（2）狄諾塞麥。狄諾塞麥（denosumab）是一種靶向RANK配體的克制劑，重要用于防止癌癥患者的骨有關事件。臨床研究發(fā)現，相比唑來膦酸，狄諾塞麥能夠延緩乳腺癌或去勢治療耐受性前列腺癌骨轉移患者骨有關事件的出現。從疼痛治療成果分析，相比唑來膦酸，狄諾塞麥能夠延緩中度-中度疼痛的發(fā)生并減少止痛藥的使用量。但是，狄諾塞麥治療開始前也需要進行防止牙科檢查。神經性疼痛（neuropathicpain）盡管神經性疼痛在癌癥患者中較為常見且難以治療，但是有關神經性疼痛發(fā)病率的文獻并不多。神經性疼痛普通由腫瘤浸潤和副癌或治療誘導性多神經病造成，能夠借助阿片類藥品單獨±輔助藥品進行治療。證據顯示，非癌癥患者神經性疼痛的病理機制可能與癌癥患者神經性疼痛相似。有證據表明，三環(huán)類抗抑郁藥和抗痙攣的藥品能夠有效治療神經性疼痛。對伴有神經性疼痛的癌癥患者來說，非阿片類藥品和阿片類止痛藥能夠與三環(huán)類抗抑郁藥或抗驚厥藥品聯合使用（圖4）。圖4.神經性疼痛的評定與治療但是，在治療過程中需要定時監(jiān)測藥品的的療效和耐受性。在神經壓迫狀況下，患者應考慮使用類固醇。研究顯示，相比安慰劑，成人靜脈注射利多卡因和口服美西律能夠有效克制神經性疼痛。頑固性疼痛的侵入性控制大概10%伴有疼痛的癌癥患者無法通過口服或注射鎮(zhèn)痛藥品進行治療。介入技術（神經阻滯和鞘內給藥）能夠有效控制常規(guī)方略無法治療和受副作用劑量限制的頑固性疼痛，該技術普通以單一療法進行或與其它系統性療法結合。從口服到硬脊膜外或持續(xù)皮下給藥，嗎啡的藥效和副作用均得到有效改善。1.鞘內藥品輸送脊髓阿片類藥品重要通過與膠狀質的μ受體結合發(fā)揮作用，能夠通過硬脊膜外途徑給藥或鞘內經皮導管、植入性抽運器途徑給藥（圖5）。

圖5.頑固性疼痛的鞘內注射治療脊髓途徑能夠減少阿片類藥品的用藥劑量：如果阿片類藥品通過硬脊膜外途徑給藥，20%～40%劑量就能夠產生等效的止痛效果；如果采用囊內途徑給藥，10%劑量就能夠產生等效的止痛效果。阿片類藥品的鞘內給藥需要考慮患者疼痛的解剖位置：頭頸部、上下肢、軀干。完全植入性系統能夠減少感染風險，但定位比較復雜。這些介入技術并不適合感染、凝血障礙或生存期短的患者。2.周邊神經阻滯周邊神經疼痛、病理性骨折或血管閉塞等并發(fā)癥造成的疼痛，能夠通過周邊神經阻滯或神經叢阻滯進行治療。然而，周邊神經阻滯并不是疼痛的重要治療方式，它經常與止痛藥聯合用來緩和是術后疼痛。靶向周邊神經的神經崩解劑會升高神經炎的發(fā)病率，如果患者預后良好，神經炎比原先的疼痛更難治療。3.神經崩解阻滯神經崩解阻滯僅合用于那些預期壽命短的患者，由于阻滯時間普通持續(xù)3～6月。對交感神經系統來說，神經崩解阻滯普通作為輔助治療藥品以減少口服或腸外止痛劑的用藥劑量，由于內臟疼痛機制十分復雜且隨疾病進展發(fā)生變化。上級下腹神經叢阻滯、奇神經節(jié)阻滯分別用來緩和骨盆疼痛或會陰部疼痛。腹腔神經叢阻滯術重要用治療胰腺癌造成的內臟疼痛。4.腹腔神經叢神經松解術腹腔神經叢阻滯（CPB）重要用于因上腹部或胰腺癌癥所造成的內臟疼痛；該技術能夠有效控制疼痛并減少藥品用量及其副作用。腹腔神經叢阻滯的操作技術可能會影響疼痛的治