糖皮質(zhì)激素的作用副作用及在肝移植新課件

糖皮質(zhì)激素的作用、副作用及在肝移植患者中的應(yīng)用開展歷史：1855年人們就確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能1927年Rogoff(羅格夫)和stewart(斯圖爾特)用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進行靜脈注射試驗，證明了腎上腺皮質(zhì)激素的存在1935年第一個糖皮質(zhì)激素藥物〔可的松〕上市1946年 美國默克研究實驗室L.H.Sarett首次人工合成了可的松(Cortisone)1948年糖皮質(zhì)激素首次被用于一例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人，并取得極好的臨床療效1956年 合成的糖皮質(zhì)激素達7000種之多糖皮質(zhì)激素的分類：按作用持續(xù)時間分類·

短效藥物——作用時間為8-12小時氫化可的松、可的松·中效藥物——作用時間為12-36小時潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍·長效藥物——作用時間為36-54小時地塞米松、倍他米松按給藥途徑分類·

口服、注射、吸入、局部外用特點短、中效激素用于抗炎治療，HPA軸(下丘腦-垂體-腎上腺軸)抑制作用相對較弱，長期服用療效穩(wěn)定，可以長期使用。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反響不佳或無效的場合2023/11/266〔一〕糖皮質(zhì)激素生理作用1、對糖代謝作用2、對蛋白代謝作用3、對脂肪代謝作用4、對水和電解質(zhì)代謝的作用2023/11/2771、對糖代謝的作用糖皮質(zhì)激素是機體主要的升糖激素之一

刺激肝臟葡萄糖異生抑制外周組織對葡萄糖的利用增加肝糖原合成來保證糖原異生的資源增加肝糖原、肌糖原含量減慢葡萄糖分解成CO2的氧化過程減少機體組織對葡萄糖的利用2023/11/2882、對蛋白代謝的作用促進蛋白質(zhì)的分解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致負氮平衡。長期過量的糖皮質(zhì)激素會引起嚴重的肌肉萎縮、影響兒童的生長發(fā)育。2023/11/2993、對脂肪代謝的作用糖皮質(zhì)激素直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用促進脂肪分解，增加游離脂肪酸并進入血中。由于糖皮質(zhì)激素升高血糖的作用，會刺激胰島素的分泌從而促進脂肪的合成，使體內(nèi)總體脂肪量增加。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布形成向心性肥胖和滿月臉。2023/11/210104、對水和電解質(zhì)代謝的作用生理情況下皮質(zhì)醇通過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泄，有保鈉排鉀,起較弱的鹽皮質(zhì)類固醇的作用。皮質(zhì)醇過多時，大量皮質(zhì)醇可使11β-羥類固醇脫氧酶的代謝能力到達飽和，而與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留，鉀離子喪失。糖皮質(zhì)激素超生理劑量時組織蛋白質(zhì)分解，使鉀離子從細胞內(nèi)向細胞外釋放，使鉀離子喪失。2023/11/21111〔二〕、糖皮質(zhì)激素的藥理作用

抗炎—下調(diào)促炎因子，上調(diào)抑制促炎因子；

抗毒—增強機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素,對外毒素?zé)o作用?？剐菘恕€(wěn)定溶酶體膜；減少心肌抑制因子的形成；加強心肌收縮力；降低血管對縮血管活性的敏感性,改善循環(huán)。免疫抑制—作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)；小劑量抑制細胞免疫；大劑量干擾體液免疫。

2023/11/21212三、糖皮質(zhì)激素的副作用不可防止會出現(xiàn)毒副作用，受累器官廣泛：腎上腺萎縮下丘腦-垂體-腎上腺軸正常反響受抑制糖代謝紊亂-糖尿病脂代謝紊亂-醫(yī)源性庫欣綜合癥，血脂絮亂骨代謝紊亂-骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死，生長停滯肌肉系統(tǒng)-肌無力，肌萎縮免疫系統(tǒng)-廣泛抑制，激活潛在病毒〔帶狀皰疹)2023/11/213138.心血管系統(tǒng)-高血壓，血栓形成9.消化系統(tǒng)-潰瘍病，消化道出血，胰腺炎10.中樞神經(jīng)系統(tǒng)-行為，認知，情緒改變11.泌尿系統(tǒng)-排鉀，保鈉12.皮膚-痤瘡，毛細血管擴張，多毛，延緩傷口愈合13.眼-青光眼，白內(nèi)障14.妊娠-最初3個月有腭裂可能GCs副作用2023/11/21515糖皮質(zhì)激素的副作用與劑量的關(guān)系英國的兩個臨床資料：2006年，觀察33例多發(fā)性硬化的患者。兩年中服用了10g以上的甲強龍。5例〔15.5%〕發(fā)生了骨壞死，對照組未服用GC27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。400例RA〔類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎〕無高血壓患者，其中281例服用GC小于3個月者，189例〔67.3%〕發(fā)生高血壓;58例潑尼松龍<7.5mg/日，持續(xù)6個月以上者，41例〔70.7%〕發(fā)生高血壓;而59例潑尼松龍大于等于7.5mg/日，50例〔84.7%〕發(fā)生高血壓。

2023/11/21616防止糖皮質(zhì)激素副作用的原那么1、嚴格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥2、慎重衡量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的利弊3、在保證療效前提下，盡量減少劑量4、能用短效，不用中效，特別是不用長效藥物5、能隔日用的，不要每日用6、一旦發(fā)生副作用，及時減、撤藥7、輔助措施：⑴注意補鉀、補鈣或應(yīng)用雙膦酸鹽⑵抗酸藥或質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用⑶防止與肝素類聯(lián)用⑷戒煙、酒，合理飲食2023/11/217178、注意撤藥綜合癥遞減、隔日、早晨服長期服用糖皮質(zhì)激素后，一旦減量或停用時，由于HPA軸被抑制，自身腎上腺皮質(zhì)激素分泌缺乏，會出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等病癥，稱為“激素撤藥綜合癥〞，應(yīng)注意與疾病復(fù)發(fā)相鑒別。使用糖皮質(zhì)激素治療，超過72小時HPA軸必定受到干擾、副作用不可防止會發(fā)生。要嚴格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，將治療獲益最大化，副作用最小化。糖皮質(zhì)激素的禁忌

嚴重精神病和癲癇；

活動性消化性潰瘍；

骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期；

腎上腺皮質(zhì)功能亢進；

嚴重高血壓，糖尿病

抗菌藥不能控制的感染等2023/11/21919糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用內(nèi)分泌、風(fēng)濕性疾病、自身免疫病、呼吸、血液、腎臟、嚴重感染或炎性反響、重癥患者、異體器官移植、過敏性疾病、神經(jīng)、慢性運動系統(tǒng)損傷、預(yù)防治療某些炎性反響后遺癥。1、替代療法急慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥〔addison’ssyndrome〔阿狄森氏綜合癥〕,腎上腺危象〕腦垂體前葉機能減退癥

腎上腺次全切除

2、嚴重感染或炎癥反響〔聯(lián)用足量抗生素〕嚴重細菌性疾病如中毒性細菌性痢疾、爆發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時，進行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療防止濫用：感染性疾病在使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療時，要注意嚴格掌握適應(yīng)證。1、糖皮質(zhì)激素會改變原有的熱型的臨床表現(xiàn)——延誤診斷和療效判斷。2、長期應(yīng)用還將加重原有的感染性疾病或誘發(fā)二重感染并發(fā)癥——延誤必要的治療3、一般情況下只主張在嚴重感染性疾病中使用激素。3、自身免疫性疾病及過敏性疾病自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性枯燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最根本治療自身免疫相關(guān)性疾病風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病和淀粉樣變等疾病過敏性疾病急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應(yīng)性肺泡炎以及過敏性休克等4、抗休克治療感染中毒性休克〔聯(lián)用足量抗生素〕，及早、短時、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素預(yù)防某些炎性反響后遺癥早期應(yīng)用可預(yù)防某些炎性反響后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等，抑制疤痕形成。血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血、粒細胞減少癥等作為聯(lián)合化療，用于淋巴細胞腫瘤如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎皮膚疾病重癥藥眼病物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等肝硬化肝癌切除的肝臟植入的新肝臟異體器官移植移植受者術(shù)后長期生存現(xiàn)狀如何？肝移植受者及移植物存活狀況OPTN/SRTR2021年年報：肝移植受者及移植物短期存活率高，長期存活率仍有待提高OPTN/SRTR2021AnnualReportOPTN/SRTR：美國國家器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)／器官移植受者科學(xué)登記系統(tǒng)肝移植受者存活率移植肝存活率影響術(shù)后長期存活的因素有哪些？肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥移植肝無功能血管并發(fā)癥膽道并發(fā)癥各種感染排斥反響慢性腎功能衰竭高血壓、高脂血癥、糖尿病新發(fā)及復(fù)發(fā)惡性腫瘤

糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的合理使用對預(yù)防各種并發(fā)癥非常重要常用的免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素與免疫抑制方案總體上仍沿用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)蛋白拮抗劑和抗代謝藥物的三聯(lián)免疫抑制劑原那么長期大劑量使用激素的副作用：水鹽代謝、糖脂代謝、鈣磷代謝異常和胃腸道出血等不良反響風(fēng)險明顯增加，臨床可導(dǎo)致頑固性高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松甚至股骨頭缺血壞死近年來，一些無糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案已開始應(yīng)用于肝臟移植糖皮質(zhì)激素在肝移植圍手術(shù)期的使用，指導(dǎo)原那么中推薦：“肝移植術(shù)中甲潑尼龍500mg靜脈推注，術(shù)后第1天240mg，后每日遞減40mg。術(shù)后第7天改為潑尼松或甲潑尼龍口服給藥。必要情況下，術(shù)后1個月后潑尼松5～10mg/d〔或甲潑尼龍4～8mg/d〕口服維持。〞糖皮質(zhì)激素與排斥反響大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療結(jié)合增加基線免疫抑制治療是治療中、重度急性排斥反響的標(biāo)準療法糖皮質(zhì)激素與排斥反響糖皮質(zhì)激素在抑制排斥反響過程中作用位點與他克莫司為主的CNI作用位點不重疊。因此，在他克莫司為根底的時代，免疫抑制通常是應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其起效速度快，效果很好糖皮質(zhì)激素與排斥反響激素抵抗的急性排斥反響概念：大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療結(jié)合增加基線免疫抑制治療后，肝功能和組織學(xué)反響不明顯，發(fā)病率為6%～30％應(yīng)立即使用抗淋巴細胞制劑，以防止移植物失功能糖皮質(zhì)激素與排斥反響移植3個月以后的晚期急性排斥反響有的特點與早期慢性排斥反響的特點相似，如膽管萎縮、早期膽管損失和〔或〕小葉中心纖維化，激素沖擊治療效果也不如典型的急性排斥反響糖皮質(zhì)激素與排斥反響抗體介導(dǎo)的排斥反響〔AMR〕發(fā)生原因：ABO血型不相容肝移植中的血型抗體，移植物的人類主要組織相容性抗原〔HLA〕分子致敏受體預(yù)存高滴度抗體激素沖擊治療理論上仍有應(yīng)用價值，效果仍待提高糖皮質(zhì)激素與排斥反響慢性排斥反響對肝移植術(shù)后移植肝慢性排斥反響的治療較為困難，目前沒有證據(jù)說明糖皮質(zhì)激素沖擊治療可以改善或治療慢性排斥反響，故不推薦使用，以免增加其不良反響糖皮質(zhì)激素與乙肝肝移植預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝的復(fù)發(fā)是提高肝移植受者長期存活率的關(guān)鍵糖皮質(zhì)激素與乙肝肝移植在我國，接受肝移植的大多數(shù)患者患有HBV相關(guān)性疾病。HBV未控制者肝移植術(shù)后80％上均會發(fā)生HBV的再感染，并且在平均2年左右即可形成肝硬化。HBV未控制者肝移植術(shù)后的1年和5年存活率分別為72％和51％，均低于因其它疾病(如膽汁郁積性疾病)而接受肝移植者(分別為84％和74％)。賈繼東等.中華肝臟病雜志2002;10:61.肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的影響因素血循環(huán)及其它肝外器官中HBV的存在與復(fù)制大劑量免疫抑制劑的應(yīng)用嚴重抑制了機體的免疫系統(tǒng)，尤其是激素可直接促進HBV的復(fù)制復(fù)發(fā)率上下與原發(fā)病及術(shù)前的HBV復(fù)制狀態(tài)有關(guān)：乙型肝炎肝硬化且術(shù)前有活動性HBV復(fù)制者復(fù)發(fā)率最高(83％)有乙型肝炎肝硬化但術(shù)前無HBV活動性復(fù)制者復(fù)發(fā)率居中(58％)HBV所致的爆發(fā)性肝衰竭術(shù)后復(fù)發(fā)率低(16％)肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的病癥多數(shù)乙肝復(fù)發(fā)發(fā)生在移植后3年內(nèi)，以后的再發(fā)生率明顯降低。典型特點是HBsAg轉(zhuǎn)陽，HBV復(fù)制水平升高，移植肝活檢發(fā)現(xiàn)病毒顆粒。肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防術(shù)前：接受正規(guī)的抗病毒治療術(shù)中：無肝期給予大劑量HBIG去除血中剩余病毒術(shù)后：長期應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)，同時肝炎肝移植受者一般在移植術(shù)后3個月停用糖皮質(zhì)激素新發(fā)腫瘤的發(fā)生率為4.7-15.7%，大局部發(fā)生在移植后的36個月以內(nèi)。最常見的是皮膚癌和PTLD〔移植后淋巴增殖性疾病〕。肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌肝移植術(shù)后5年內(nèi)，有24.8%出現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)，因復(fù)發(fā)死亡者占全部死亡人數(shù)的57.1%。從復(fù)發(fā)到死亡平均約6.3個月：大局部肝癌復(fù)發(fā)在移植后1-2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)．其中約1／3在6個月