骨質(zhì)疏松癥防治藥物課件

骨質(zhì)疏松

Osteoporosis分類(lèi)原發(fā)性（特發(fā)性或退行性）90%Ⅰ型（絕經(jīng)后）Ⅱ型（增齡性/老年70y以上）繼發(fā)性?xún)?nèi)分泌疾病、惡性腫瘤、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肝腎病、胃切除、藥物、不活動(dòng)及中風(fēng)等引起骨質(zhì)疏松癥防治藥物世界常見(jiàn)病多發(fā)病本癥躍居第六位人群～10％受累（絕經(jīng)后女性尤其易于罹患此?。┟绹?guó)2700萬(wàn)患者因其導(dǎo)致脆性骨折后死亡率占第12位150萬(wàn)骨折180多億美元/年骨質(zhì)疏松癥防治藥物我國(guó)≥60y1.26億（總?cè)丝?0%）不同程度患者8900萬(wàn)（女性為男性6倍）1200萬(wàn)骨折/年2025年～20％(脆性骨折1800萬(wàn))發(fā)病率（上海，1990）全國(guó)50～6021％≥60y62.7％60～7058％70～80～100％骨質(zhì)疏松癥防治藥物WHO：

骨質(zhì)疏松—骨折高血壓—中風(fēng)高血脂—心肌梗塞骨質(zhì)疏松癥防治藥物新藥開(kāi)發(fā)

世界92年37位（237類(lèi)別）84個(gè)中國(guó)96年雙膦酸鹽類(lèi)新藥批文11個(gè)“重磅炸彈”上市（阿侖膦酸鈉，雷洛昔芬）

骨質(zhì)疏松癥防治藥物骨吸收抑制劑：鈣、雌激素（包括SERM）、降鈣素、雙膦酸類(lèi)、維生素D、伊普黃酮、組織蛋白酶K和L抑制劑等。骨形成促進(jìn)劑：氟化物、甲狀旁腺激素、維生素K2、生長(zhǎng)因子等。具雙向調(diào)節(jié)藥物：雌激素、降鈣素、維生素D、他汀類(lèi)等。骨質(zhì)疏松癥防治藥物一.雌激素、孕激素和雄激素類(lèi)HRT（激素替代療法）

應(yīng)用最早,研究最多,療效最穩(wěn),爭(zhēng)議最大雌激素及其受體拮抗劑歐美25～50％絕經(jīng)后婦女接受ERT

ERT90年6.5億美元98年35億美元00年市場(chǎng)份額38％骨質(zhì)疏松癥防治藥物雌激素在骨代謝中作用：

一.降低骨對(duì)PTH的敏感性，減少骨吸收二.刺激甲狀腺C細(xì)胞分泌PTH，抑制骨吸收三.促進(jìn)肝、腎的1,25羥化酶活性，使合成

1,25(OH)2D3增多，促進(jìn)腸鈣吸收四.成骨細(xì)胞上有雌激素受體，雌激素可直接與其結(jié)合，促進(jìn)其分化，促進(jìn)骨膠原和細(xì)胞素的合成，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增生骨質(zhì)疏松癥防治藥物ERT最好選用天然、短效、口服的雌激素制劑天然雌激素雌二醇代謝成雌三醇和雌酮結(jié)合性雌激素（倍美力）：孕馬尿中提取雌酮（50～65％）及馬烯雌醇（20～35％）硫酸酯鈉鹽的混合物諾康寧、補(bǔ)佳樂(lè)、克齡夢(mèng)（丙酸雌二醇）等進(jìn)口藥唱主角骨質(zhì)疏松癥防治藥物倍美力（Premarin），列入上海1400種藥91年5.69億美元93年7.49億美元（94年32名）98年14.25億美元（96～97年處方數(shù)第一）00年>15億美元（11名）骨質(zhì)疏松癥防治藥物透皮給藥：連續(xù)恒速釋藥20多個(gè)帖劑貯囊型：Estraderm（5～10億美元）

基質(zhì)型：Climara軟膏、凝膠、膠帶（THS-01）、皮下給藥、陰道給藥等骨質(zhì)疏松癥防治藥物雌激素受體拮抗劑（SERM）

他莫昔芬：骨中起雌激素激動(dòng)作用，在乳腺和子宮抑制其不良作用。有ERT優(yōu)點(diǎn)而無(wú)其缺點(diǎn)骨質(zhì)疏松癥防治藥物雷洛昔芬：97年12月FDA批準(zhǔn)98年2.7億美元02年>15億美元中國(guó)專(zhuān)利骨質(zhì)疏松癥防治藥物骨質(zhì)疏松癥防治藥物骨質(zhì)疏松癥防治藥物Pfizer公司屈洛昔芬（Droloxifene）SKB公司伊多昔芬（Idoxifene）NovoNordisk公司

左美洛昔芬（Levormeloxifene）Zeneca公司ICI-182780（Fulvestrant）Lilly公司LY353381（Arzoxifene）Ospemifene原創(chuàng)者：QuatRx適應(yīng)證：絕經(jīng)綜合征，III期臨床；骨質(zhì)疏松癥，II期臨床專(zhuān)利：WO9607402,優(yōu)先權(quán)日，1994.9.7市場(chǎng)：今年有望提交NDA申請(qǐng)骨質(zhì)疏松癥防治藥物孕激素有效消除雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜不良影響，增加骨形成，維持低的骨吸收達(dá)正鈣平衡ERT＋孕激素國(guó)際規(guī)范化治療方案（但無(wú)子宮者不用孕激素）美國(guó)97年銷(xiāo)售3.185億美元增長(zhǎng)91%（第六位）骨質(zhì)疏松癥防治藥物19-去甲睪酮衍生物醋炔諾酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮和奈孕醇等17-羥孕酮類(lèi)（選用）安宮黃體酮、脫氧孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯羥甲烯孕酮、二甲脫氫孕酮等雌激素—孕激素復(fù)方帖劑（20多個(gè)）

Estracombi（雌二醇-醋酸炔諾酮）92年英國(guó)上市

Estalis/EstalisSekvens98年瑞典上市骨質(zhì)疏松癥防治藥物雄激素和蛋白同化激素

雄激素減少也是發(fā)病因子之一。雄激素通過(guò)蛋白同化作用可促進(jìn)骨形成，如甲基睪丸素有一定療效。蛋白同化激素促進(jìn)蛋白合成而起骨形成促進(jìn)作用，具有和雄激素相同的維持骨量的效果。近來(lái)報(bào)道成骨細(xì)胞中有雄激素受體，提示蛋白同化激素可直接作用于骨的形成Wyeth-Ayerst公司

甲基睪丸素與Premarin組成的復(fù)方制劑骨質(zhì)疏松癥防治藥物雌激素、孕激素和雄激素集一體藥物Organon公司

利維愛(ài)【替勃龍，（7α，17α）-17-羥基-9-降孕-5（10）-烯-20-炔-3-酮】與雷洛昔芬相匹敵日本帝國(guó)

TZP-4238（6-氯-17-羥基-2-氧雜-4,6-孕甾二烯-3,20-二酮17-乙酸酯）對(duì)骨具有強(qiáng)烈的合成代謝作用。骨質(zhì)疏松癥防治藥物二.降鈣素類(lèi)鈣代謝的主要三大調(diào)節(jié)激素之一

1962年Copp發(fā)現(xiàn)CT(32個(gè)氨基酸)

1963年Hirsch等發(fā)現(xiàn)大鼠甲狀腺分泌出CT（大鼠,狗,豬,羊等甲狀腺,魚(yú),鳥(niǎo)等鰓后腺）目前已確定豬,牛,羊,人,大鼠,鮭魚(yú),鰻魚(yú),雞等CT的化學(xué)結(jié)構(gòu)，鰻和鮭CT最為常用人工合成CT（多肽合成,固相合成,基因工程)

骨質(zhì)疏松癥防治藥物CT與破骨細(xì)胞受體結(jié)合，抑制其活性降低其數(shù)量，除減少骨吸收外，還促進(jìn)原成骨細(xì)胞分化，引起骨生成、骨量增加，也能通過(guò)中樞刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素和β-內(nèi)啡肽而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，對(duì)往往伴有骨痛的骨質(zhì)疏松癥患者是其一大優(yōu)點(diǎn)

骨質(zhì)疏松癥防治藥物豬CT鰻CT益鈣寧（乙烯基代雙硫鍵）注射液60多國(guó)上市鼻噴劑20多國(guó)上市鮭CT密鈣息（注射、鼻噴）鼻腔給藥Miacalicia,新處方32％，2.7億美元骨質(zhì)疏松癥防治藥物鳥(niǎo)CT（生物技術(shù)提?。?/p>

日本三菱化成/中外制藥MCI-536滴鼻用人基因DNA重組CT

日本三得利SUN-8677口服蛋白質(zhì)釋藥英國(guó)Cortecs鮭CT(Macritonin)

氣霧給藥（干粉制劑）骨質(zhì)疏松癥防治藥物三.甲狀腺激素和生長(zhǎng)因子類(lèi)

PTH(84個(gè)氨基酸）

HPTH（1～34）/（1～38）PTH-p中Osteostatin（5肽片斷）皮下注射3nmol/100g/d“化學(xué)引力”型新藥骨質(zhì)疏松癥防治藥物生長(zhǎng)因子TGF-、FCF、PDGF、IGFS等成骨蛋白BMP(BMP2-BMP7)兼有骨誘導(dǎo)和促進(jìn)骨生成，提示選擇性誘導(dǎo)BMP基因表達(dá)的藥物可能是一種極強(qiáng)的骨質(zhì)疏松癥治療劑骨質(zhì)疏松癥防治藥物KP-101、KP-102為GHRPs（生長(zhǎng)激素釋放肽類(lèi)藥物），作用于腦下垂和視丘下部促使生長(zhǎng)激素釋放，靜注和口服均有效。骨質(zhì)疏松癥防治藥物四.維生素類(lèi)維生素D1α，25-二羥基維生素D3合成障礙致維生素D缺乏，引起骨質(zhì)丟失而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。維生素D主要作用為：（1）增強(qiáng)鈣在腸道的吸收；（2）促進(jìn)腎臟對(duì)鈣再吸收；（3）直接抑制PTH的分泌；（4）促進(jìn)骨細(xì)胞分化以增加骨量。

骨質(zhì)疏松癥防治藥物自70年初發(fā)現(xiàn)活性維生素D3以來(lái)，這類(lèi)藥物的研究進(jìn)展很快，已成為防治骨質(zhì)疏松癥應(yīng)用較多的藥物之一。目前在日本活性維生素D3口服制劑占骨質(zhì)疏松癥防治藥物市場(chǎng)的約52%骨質(zhì)疏松癥防治藥物維生素K2(甲萘醌4膠囊，衛(wèi)才）促進(jìn)骨折愈合，增加成骨細(xì)胞合成同蛋白BGP維生素E

對(duì)成年小鼠皮質(zhì)骨及小梁骨的形成有促進(jìn)作用，提示可能有治療骨質(zhì)減少并降低老年人骨質(zhì)丟失速度的潛在作用骨質(zhì)疏松癥防治藥物五.雙磷酸類(lèi)(BPs)臨床治療的需要引異了新藥的發(fā)現(xiàn)，新藥又促進(jìn)了治療的進(jìn)一步發(fā)展，這正是新藥開(kāi)發(fā)的魅力及其動(dòng)力所在。近30年間新藥開(kāi)發(fā)中最顯著的變化之一是更合理地以機(jī)理為基礎(chǔ)的方法代替了只憑偶然機(jī)會(huì)篩選藥物。與此時(shí)間巧合，雙膦酸類(lèi)藥物基于鈣及骨代謝疾病診斷和治療的需要而從無(wú)到有的發(fā)展歷史正是這一背景的縮影。

骨質(zhì)疏松癥防治藥物雙膦酸類(lèi)化合物從最初作為去污劑和電鍍絡(luò)合劑的工業(yè)產(chǎn)品，后用于牙科除垢，到目前已廣泛應(yīng)用于治療鈣及骨代謝疾病。發(fā)展迅猛，9個(gè)已上市，10多個(gè)正在開(kāi)發(fā)研究最活躍領(lǐng)域之一,市場(chǎng)增長(zhǎng)最快一類(lèi)藥物美國(guó)97年4.307億美元（增長(zhǎng)73％）世界00年27％市場(chǎng)份額（年增長(zhǎng)30％）約占35%市場(chǎng)骨質(zhì)疏松癥防治藥物P-O-P—>P-C-P

60年代初Fleisch等通過(guò)機(jī)體內(nèi)存在焦磷酸化合物對(duì)異位鈣化有抑制作用得到啟發(fā),因焦磷酸在體內(nèi)易被酶水解，故將P-O-P結(jié)構(gòu)更換成P-C-P結(jié)構(gòu)，成為在體內(nèi)不易被酶水解的穩(wěn)定化合物。P-C-P鍵對(duì)熱和大部分化學(xué)試劑也都很穩(wěn)定

骨質(zhì)疏松癥防治藥物據(jù)報(bào)道已合成化合物已有300多個(gè)（不計(jì)鹽及多晶型），至今可分為三代：第一代研究于60年代后期，其結(jié)構(gòu)中側(cè)鏈為直鏈烷基或鹵素取代，1和4為其代表藥物；第二代于側(cè)鏈中引入末端氨基，如5、6和BM-210955（7）；第三代于80年代開(kāi)發(fā)，其結(jié)構(gòu)特征為具有環(huán)狀側(cè)鏈，包括2、利司膦酸二鈉（8）和3。骨質(zhì)疏松癥防治藥物此外具有雌激素活性的雙膦酸類(lèi)化合物（9~12）也已由Hoechst、Sumitomo和MitsubishiKasei公司等申請(qǐng)專(zhuān)利。正在開(kāi)發(fā)中的化合物還有：奈司膦酸鹽（13）、AHHexBP（14）、DMAPD（15）、吡和膦酸鹽（16）、布替膦酸鹽（17）、EB-1053（18）、化合物19~25等

1.**Cl,Cl（雙鈉鹽）2.*H,S-C6H4-Cl-P（雙鈉鹽）

3.

4.**

H,

OH,CH3（雙鈉鹽）5.**

6.**OH,

OH,(CH2)2NH2（雙鈉鹽）

(CH2)3NH2（單鈉鹽）7.*OH,(CH2)2N(CH3)(CH2)4CH3（雙鈉鹽）

8.

OH,

9.

H,

10.

H,

11.

H,

12.

H,13.OH,(CH2)4NH214.OH,(CH2)5NH215.

16.OH,

OH,(CH2)2N(CH3)217.H18.OH

19.

H

20.

21.OH

H,(CH2)4N(CH3)2

22.

23.

24.

25.

26.H,

H,

H,

H,

OH,(CH2)3NHC(NH)NH2

NCHN(CH3)(CH2)3OC6H5

骨質(zhì)疏松癥防治藥物這類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系尚不明了，初步研究表明脂肪族的長(zhǎng)度很重要，碳的1位有羥基增加活性，側(cè)鏈末端引入氨基的活性更強(qiáng)，氨基烷化后活性又再增強(qiáng)。部分化合物的活性順序如下：4＜2=1＜5=14＜15=6=18＜8=3＜7。結(jié)構(gòu)上微小的變化將會(huì)導(dǎo)致其理化、生化、療效和毒性性質(zhì)的重大改變，這也就解釋了為何人們有如此大興趣將對(duì)這類(lèi)化合物作進(jìn)一步深入的研究和開(kāi)發(fā)。骨質(zhì)疏松癥防治藥物P-C-P結(jié)構(gòu)有很多變化，可改變碳上的兩個(gè)支鍵，也可酯化其膦酸部分，大部分通過(guò)取代碳上的氫來(lái)合成的，根據(jù)碳原子1位上有無(wú)羥基大致可分為二種類(lèi)型。其一為無(wú)羥基化合物，一般先合成亞甲基雙膦酸酯再在碳上引入基團(tuán)，也可以由原甲酸酯與膦酰化試劑和所要引入的基團(tuán)直接縮合后水解成鹽而得。其二為有羥基化合物，大多由羧酸衍生物與膦?；噭┲苯涌s合后水解成鹽而得。

骨質(zhì)疏松癥防治藥物該類(lèi)化合物成鹽后可有多種晶型存在，如4有四水和無(wú)水兩種晶型，美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)水物；而5有無(wú)水、三水、五水、不定型等多種晶型，最穩(wěn)定且上市原料的標(biāo)準(zhǔn)為五水合物。其他已上市的1為四水合物，2為單水物（另有半水晶型），6為三水合物。故需加以注意，尤其是在用于口服劑型。

骨質(zhì)疏松癥防治藥物具有與焦磷酸一樣的理化特性，對(duì)磷酸鈣有很強(qiáng)的親和性，可抑制羥磷灰石結(jié)晶及其前體物質(zhì)的形成、生長(zhǎng)和溶解，且抑制結(jié)晶吸收比抑制形成和生長(zhǎng)的需要量低，故很小劑量（體內(nèi)口服吸收很小）即可抑制骨吸收。親骨性強(qiáng)、低濃度即有效和作用維持時(shí)間長(zhǎng)（降鈣素停藥后即失去活性）是雙膦酸類(lèi)藥物的突出特點(diǎn)，也是臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)。

骨質(zhì)疏松癥防治藥物抑制各類(lèi)體內(nèi)外模型的骨吸收，預(yù)防實(shí)驗(yàn)引起的各種器官的異位鈣化（骨化），并抑制人工心臟瓣膜的鈣化和實(shí)驗(yàn)性腎石的形成，另報(bào)道具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和抗炎及抗關(guān)節(jié)炎的作用。

研究雙膦酸類(lèi)化合物的目的之一是尋找有更高抗骨吸收活性而對(duì)骨礦化沒(méi)有很高抑制的藥物。骨質(zhì)疏松癥防治藥物作用機(jī)制

除與羥磷灰石強(qiáng)大結(jié)合這一理化特點(diǎn)而發(fā)生作用外，還對(duì)細(xì)胞參與的骨代謝過(guò)程發(fā)生影響，直接對(duì)成熟破骨細(xì)胞起抑制作用，同時(shí)也作用于其前體細(xì)胞，減少破骨細(xì)胞的分化與動(dòng)員，并影響其與骨表面的結(jié)合過(guò)程。骨質(zhì)疏松癥防治藥物（1）抑制溶酶體酶；（2）抑制焦磷酸分解酶；（3）抑制前列腺素合成酶；（4）抑制破骨細(xì)胞產(chǎn)生氫離子；（5）抑制乳酸產(chǎn)生；（6）減少成骨細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成；（7）細(xì)胞毒；（8）抵制產(chǎn)生細(xì)胞素的巨噬細(xì)胞的活性；（9）抑制羥磷灰石的溶解等

骨質(zhì)疏松癥防治藥物該類(lèi)藥物動(dòng)物試驗(yàn)表明毒性很小，無(wú)抗原性和致突變性，不具有發(fā)育毒性和致畸性。藥代主要分布在骨中，骨組織累積量可高達(dá)

20~50%，但極少進(jìn)入椎間軟骨。平均半衰期很短，但骨中生物延滯半衰期很長(zhǎng)?？诜蛰^差，物種和個(gè)體間差異較大。未發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)進(jìn)行代謝，主要由尿迅速排出，其余被吸附到骨組織并被緩慢排除。骨質(zhì)疏松癥防治藥物臨床應(yīng)用（1）基于其對(duì)骨礦物尤其對(duì)新骨形成部位的親和性，其99mTC衍生物已被廣泛用于代謝性和腫瘤必遭受疾病的診斷（2）基于其抑制鈣磷結(jié)晶形成而用于治療異位鈣化和骨化的病人，亦用于治療腎結(jié)石（3）用于治療骨吸收增加疾病（包括變形性骨炎、高鈣血癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松癥）骨質(zhì)疏松癥防治藥物骨轉(zhuǎn)移引起骨破壞（骨質(zhì)溶解）是各種實(shí)體瘤）和造血系統(tǒng)等惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，已成為一個(gè)重要的臨床問(wèn)題。惡性腫瘤引起骨吸收增加可異致諸如骨痛、骨折和高鈣血癥等嚴(yán)重代謝危象，由高鈣血癥直接所致，或病理性骨折間接所致的死亡率也相當(dāng)高。骨質(zhì)疏松癥防治藥物此外，高鈣血癥亦是原發(fā)或第三性甲旁亢的典型特征，而后者引起高鈣血癥是腎移植的一種并發(fā)癥（發(fā)生率30%），特別是那些原來(lái)就有甲旁亢骨病的患者。該類(lèi)藥物治療骨質(zhì)疏松癥似是安全的，未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)。骨質(zhì)疏松癥防治藥物HEBP(依膦－小劑量間歇療法)Cl2MDP(骨膦－止痛）APD(阿可達(dá)）MK-217(94年36位，98年5億，00年7.5億)骨質(zhì)疏松癥防治藥物六.鈣制劑類(lèi)鈣為人體內(nèi)含量第五的元素，健康成人體內(nèi)總鈣（1~1.5kg）的98%存在于骨組織中，每日約有0.6~1.5g鈣進(jìn)出骨組織，鈣代謝異常，特別是鈣攝取量不足，易引起骨質(zhì)疏松癥。每日鈣攝入量，美國(guó)推薦生長(zhǎng)期為1.5g，成人為0.8g，日本推薦成人為0.6g，WHO推薦絕經(jīng)后婦女為1.5g。飲食鈣不足者，應(yīng)服鈣劑。我國(guó)飲食成分乳制品少，每日平均攝入鈣在0.5g以下，老年人更低。骨質(zhì)疏松癥防治藥物無(wú)機(jī)鈣（碳酸鈣等）有機(jī)鈣（氨基酸螯合鈣等）活性鈣復(fù)方制劑研究（+VD等）生物利用度更高、口感更好、使用方便的新型鈣制劑骨質(zhì)