手性中間體研發(fā)進展與熱點分析

手性中間體

研發(fā)進展與熱點分析中科院有機合成工程研究中心巢啟榮世界手性藥物的銷售總額手性中間體及手性技術(shù)的開展現(xiàn)狀丹諾沙星美國Pfizer,III期臨床〔獸用抗菌藥，注射1.25mg/d)L-羥脯氨酸JK-8792英國Jausseu與日本Kyowa,III期臨床神經(jīng)元保護劑、中風治療〔靜注，7.5mg~10mg)AG-7088美國Agouron,III期臨床抗鼻病毒藥物〔鼻內(nèi)噴霧，4mg/次，6次/d〕PD-144723美國Warner-LambertCo.II期臨床抗癲癇藥〔200mg/,3次/d〕BMS-200475〔美〕百時美·施貴寶，III期臨床抗乙肝病毒藥〔口服劑〕Cusci-Shi試劑Corey試劑Mukaiyama試劑Roushi試劑環(huán)氧化合物的不對稱開環(huán)外消旋環(huán)氧化物Salen鉻催化劑〔Cat.)以〔R，R〕-Cat的反響為例，可以得到一系列有用的手性中間體產(chǎn)率：98％83％94％89％ee：97%97%93%97%產(chǎn)率：96％74％84％ee：96%93%97%

產(chǎn)率：94％96％80％ee：98%89%92%(2S)-普萘洛爾9-乙酰氧基二氫奎定〔DHQ-OAc〕9-乙酰氧基二氫奎尼定〔DHQD-OAc〕-面選擇性控制-面選擇性控制具有C2對稱性的二氫奎寧〔奎尼丁〕系列配體(DHQ)2PYR(DHQ)2AQN(DHQ)2PHAL(DHQ)2PHA利用AA反響一步合成Taxol側(cè)鏈通過AA反響在羅納卡比中間體中引入手性碳頭孢一些常見的具有C2對稱性的二膦配體上述二膦配體制成銠、釕催化劑，只能原位制備，且穩(wěn)定性不太好。Noyori那么設計了一種能穩(wěn)定保存的催化劑：

將手性二膦與手性二胺相結(jié)合。

Noyori催化劑對空氣、潮氣很穩(wěn)定，可在普通容器中長期存放Noyori催化劑〔R，R〕型催化劑用量5000：199%e.eH4-BINAP是上海有機所丁奎嶺研究員開發(fā)的新型非C2對稱性二膦配體，在不對稱氫化反響中性能很好。特別是最近又發(fā)現(xiàn)當用H4-BINAP和手性二胺聯(lián)合使用形成混合配體手性催化劑，不僅在性能方面有新的突破，而且使催化劑價格大幅下降。是對Noyori催化劑的成功改進。這一成果已申請兩項專利。在一些關(guān)鍵手性中間體合成中的應用研究正在進行之中。催化劑用量為10000：1

美國Lilly，III期臨床1997年上市后已形成170萬美元的銷售立體選擇性復原/不對稱催化氫化肉堿〔減肥藥〕GABOB〔抗高血壓藥〕底物/催化劑300000：1 維生素E維生素KR-香茅醛〔-〕-薄荷醇手性催化劑的負載化不對稱催化氫化在制備手性中間體方面極為有效，而且底物適應性也廣，大面積工業(yè)化推廣應用的阻礙主要在于催化劑中所用銠、釕等金屬價格昂貴。為此，設法將二膦配體連接到高分子上，變均相催化為非均相催化。該反響中催化劑用量為1000：1，通過過濾回收，連續(xù)使用4次后，產(chǎn)物仍有99%的e.e值手性放大效應而用同等用量的手性配體〔S〕-DAIB〔100%e.e〕時產(chǎn)物的e.e值為98%。產(chǎn)率：97%e.e.:95%接合糖酵母菌6步反響產(chǎn)率：96%e.e.:99.9%

優(yōu)點：1、大大減少了有機溶劑的使用量2、總收率由原先的16%提高到51%3、避開了原先使用CrO3及相應的污染處理過程。結(jié)果：大大降低了生產(chǎn)本錢。美國Lilly，III期臨床抗癲癇藥EplerenoneCGP-30083依普利酮2002年在美國上市抗高血壓，心力衰竭及腎衰竭治療〔片劑〕1~2步生物轉(zhuǎn)化3步赭曲霉5~6步谷甾醇偶發(fā)分枝桿菌雄烯二酮黒根霉〉90%孕酮11-羥基孕酮藍色梨頭霉50%~60%膽固醇新月彎孢霉基因工程將–脫氫霉克隆并構(gòu)建相關(guān)的高活性脫氫酶工程菌，然后將一組5個基因同時導入宿主菌中，所構(gòu)建的重組微生物可以直接將膽固醇轉(zhuǎn)化為氫化可的松〔Maxxini，1997〕。氫化可的松1生物拆分研究實例L-對映體作用位點消旋化作用位點海因酶〔熒光假單孢菌9806/固定化酶〕DL-對羥基苯基海因D-對羥基苯甘氨酸水解化學法酶法氨甲酰水解酶(一步酶+一步化學〕法二種酶兩步法二種酶一步法假單孢菌2262菌株土壤桿菌1P-1671菌株一菌雙酶不對稱轉(zhuǎn)換拆分的研究實例L-體.(D)-BCSD-體.(D)-BCS水楊醛D-BCS(+)-PESOTSDL-對羥基苯甘氨酸L-體.(+)-PESD-體.(+)-PESL-體.OTSD-體.OTS水楊醛中和中和拆分收率:82%光學純度:98%制備總收率:73.8%拆分收率:99.9%光學純度:>99%制備總收率:93%D-對羥基苯甘氨酸形成電子復合物的拆分拆分劑五螺苯、六螺苯類〔富電子，高張力稠環(huán)芳烴〕含手性側(cè)鏈的芳烴、雜芳烴〔手性中心過分擁擠〕含氮芳雜環(huán)、螺雜環(huán)、取代芳胺〔堿性較弱〕被拆分對象TAPA形成主-客體包合物的拆分〔R〕或〔S〕-聯(lián)萘酚〔R〕或〔S〕-BINOL〔4R，5R〕或〔4S，5S〕-TADDOL〔1R，6R〕或〔1S，6S〕-HADOL奧美拉唑蘭索拉唑手性拆分劑〔主體分子〕被拆分對象〔客體分子〕形成主-客體包合物的拆分手性拆分劑〔主體分子〕被拆分對象〔客體分子〕尿素〔鄰百里香酚酸〕三交酯TOT番木鱉堿、金雀花堿手性中間體熱點分析青霉素三大中間體頭孢類藥物GCLE7-ACA7-ADCAPGK全球最大的生產(chǎn)基地高產(chǎn)能、低品位出口受阻、價格跳水—背水一戰(zhàn)頭孢勢猛—機遇難得全球采購—競爭劇烈進入生產(chǎn)品種50個以上臨床常用品種30個以上市場開展仍在上升新品種也將不斷推出紅霉素紅-9-肟EM-523EM-523ABT-773特利霉素9-結(jié)構(gòu)改造3，6-結(jié)構(gòu)改造11/12-結(jié)構(gòu)改造5-糖基置換6/8，9-改造3/6改造；11/12改造日本Takeda和Kitasato,III期臨床胃腸道動力促進劑〔注射，500-2000微克/次〕2001年德國上市廣譜抗生素美國Abbott和日本Taisho,注冊前廣譜抗菌及抗炎癥〔肌注/口服〕AATDTATDR=TMS或TBS利體培南注冊前〔口服，0.25~1g,3次/d)是上市的首例口服青霉烯類抗生素法羅培南2000年在日本上市〔鈉鹽〕廣譜抗生素〔片劑及靜注，150—160mg/次〕美羅培南ImipenemErtapenemDA-1131英國AstraZeneca，已注冊〔鈉鹽〕韓國Dong-A制藥，注冊前廣譜抗生素〔肌注，1g或1.5g/d〕廣譜抗生素〔靜脈注射〕CS-834ER-35786日本Sankyo,III期臨床日本Eissai,II期臨床廣譜抗生素〔靜脈注射，100-200mg/次廣譜抗生素〔注射劑〕HDCAAHCA〔多種他汀〕〔阿伐他汀〕阿伐他汀美國Warner-Lambert和Pfizer1997年在英國上市Rivastatin德國Bayer1997年在英國上市環(huán)氧型縮酮型碳酸酯型或X=Cl,OMe,OTs或RCOO(S)-環(huán)氧氯丙烷西多福韋1996年在美國上市本品為強效、選擇性強的抗病毒藥物用于艾滋病人治療，靜脈注射MKC-242日本三菱凱瑟，注冊前抗抑郁，抗焦慮〔口服，30mg/kg)(R)或〔S〕〔R〕或〔S〕〔R〕或〔S〕Evans輔基BINOLBINAP以及各種酒石酸衍生的手性試劑1，2-二胺〔1R，2R〕或〔1S，2S〕〔1R，2R〕或〔1S，2S〕1，2-二苯基乙二胺1，2-環(huán)已二胺1、手性催化劑——Salen配體2、手性藥物中間體抗腫瘤藥物：1。奧沙利鉑〔美國Lilly，1996年在美國上市〕2。TRK-710〔日本Toray，II期臨床〕抗心絞痛藥：M40403/M40404〔美國Metaphore，II期臨床〕3、手性高分子材料天然源手性中間體包括合成的、發(fā)酵的天然存在的化合物，如：L-氨基酸〔手性合成子，蛋白酶抑制劑等〕D-單糖〔手性合成子，核苷類抗病毒藥等生物堿〔手性合成子，手性配體，拆分試劑，如麻黃素類金雞納堿類等單萜類〔手性合成子，手性試劑，如蒎烯、莰酮等〕青蒿素石杉堿甲鬼臼毒素抗瘧藥蒿甲醚〔Artemether〕蒿乙醚〔Arteether,SM-227〕抗老年癡呆藥希普林〔Schiprine〕半合成半合成半合成依托泊苷〔Etoposi