2010版GMP第七章-確認(rèn)與驗(yàn)證-檢查員培訓(xùn)課件

確認(rèn)與驗(yàn)證

QUALIFICATIONANDVALIDATION《確認(rèn)與驗(yàn)證》主要內(nèi)容確認(rèn)與驗(yàn)證的治理原則確認(rèn)與驗(yàn)證的實(shí)施確認(rèn)與驗(yàn)證的驗(yàn)證狀態(tài)的持續(xù)保持確認(rèn)與驗(yàn)證文件的治理第一百三十八條——第一百四十九條〔共12條〕新增內(nèi)容制定驗(yàn)證總預(yù)備設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ承受新處方或生產(chǎn)工藝，應(yīng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性應(yīng)依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程細(xì)化內(nèi)容確認(rèn)與驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估確認(rèn)保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)變更后的再確認(rèn)要求第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)展確實(shí)認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效把握。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。提出確認(rèn)與驗(yàn)證的概念；確認(rèn)與驗(yàn)證的目的；確定確認(rèn)與驗(yàn)證范圍和程度確實(shí)定方法。所謂找出驗(yàn)證的范圍：就是通過風(fēng)險(xiǎn)評估，確定關(guān)鍵的設(shè)施、設(shè)備、工藝。所謂驗(yàn)證的程度：即風(fēng)險(xiǎn)程度不同的工程，所需的關(guān)注程度不同，從而實(shí)行的驗(yàn)證手段也不同。通過風(fēng)險(xiǎn)評估開展確認(rèn)/驗(yàn)證工作證明全部關(guān)鍵的工程都被確認(rèn)、驗(yàn)證涵蓋；供給制定確認(rèn)/驗(yàn)證方案〔檢查工程、標(biāo)準(zhǔn)〕的依據(jù)。需要執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)評估的人員對產(chǎn)品、工藝、設(shè)備等有充分的生疏和閱歷?；趯Ξa(chǎn)品和工藝的充分理解評估出工藝中的一些關(guān)鍵點(diǎn)：關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵物料、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵把握點(diǎn)、關(guān)鍵設(shè)備。針對關(guān)鍵點(diǎn)制定把握策略。

舉例：壓縮空氣1、作為自動(dòng)把握的動(dòng)力源，與產(chǎn)品不直接接觸壓力流量2、在大容量注射劑生產(chǎn)中，用于去除最終淋洗后瓶中的水滴微粒微生物油霧、水分3、無菌生產(chǎn)過程接觸藥液無菌、微粒、水份、油霧應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo)推薦工具驗(yàn)證管理通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。驗(yàn)證過程中應(yīng)注意這些“關(guān)鍵的”步驟或操作。且通過進(jìn)一步分析識別關(guān)鍵參數(shù)。此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗(yàn)證評估可以啟動(dòng)變更控制需求，以確?？紤]、評估，降低和記錄風(fēng)險(xiǎn)失效模式和影響分析、工藝流程圖、關(guān)鍵性分析、知識成熟設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的確認(rèn)有助于基于使用的關(guān)鍵性確定試機(jī)及確認(rèn)的范圍與程度。危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析工藝驗(yàn)證通過工藝關(guān)鍵性分析，識別驗(yàn)證過程中需注意的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。這些高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域應(yīng)該是和產(chǎn)品安全性、有效性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的。過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關(guān)鍵性分析清潔驗(yàn)證通過清洗流程的風(fēng)險(xiǎn)分析識別出難以清洗的設(shè)備以及難以清洗的特殊產(chǎn)品。驗(yàn)證時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。清潔驗(yàn)證的范圍會(huì)選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風(fēng)險(xiǎn)的限度安全性因素。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)承受經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)展生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)對于設(shè)備、工藝或系統(tǒng)始終處于“驗(yàn)證的”和“受控的”狀態(tài)驗(yàn)證與確認(rèn)的定義確認(rèn)Qualification—證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器能正確運(yùn)行并可到達(dá)預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證Validation—證明任何操作規(guī)程〔或方法〕、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能到達(dá)預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證與確認(rèn)的關(guān)系驗(yàn)證和確認(rèn)本質(zhì)上是一樣的概念確認(rèn)通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器驗(yàn)證則用于操作規(guī)程〔或方法〕、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)在此意義上，確認(rèn)是驗(yàn)證的一局部驗(yàn)證狀態(tài)保持的主要手段預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)〔設(shè)備〕校驗(yàn)〔設(shè)備)變更把握、偏差處理(質(zhì)量保證〕生產(chǎn)過程把握〔物料選購、生產(chǎn)治理、質(zhì)量把握〕產(chǎn)品年度回憶〔質(zhì)量保證〕再驗(yàn)證治理〔質(zhì)量保證、驗(yàn)證治理〕第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明到達(dá)以下預(yù)定的目標(biāo)。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總預(yù)備，以文件形式說明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十七條應(yīng)當(dāng)依據(jù)確認(rèn)或驗(yàn)證的對象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。第一百四十八條確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)依據(jù)預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并有記錄。確認(rèn)或驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論〔包括評價(jià)和建議〕應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。驗(yàn)證的治理----驗(yàn)證組織及職責(zé)、驗(yàn)證文件的治理驗(yàn)證組織及職責(zé)對于制藥企業(yè)來講，驗(yàn)證是一項(xiàng)常常性的工作且對驗(yàn)證人員的專業(yè)學(xué)問有很高的要求，所以建議成立專管部門并且由專人進(jìn)展治理，通常驗(yàn)證治理部門隸屬于質(zhì)量治理部門。生產(chǎn)治理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量治理負(fù)責(zé)人都有確保完成驗(yàn)證或確認(rèn)工作的職責(zé)。確認(rèn)和驗(yàn)證工作會(huì)需要供給商、合作者以及參謀的專業(yè)人員參與。在這種狀況下，制藥企業(yè)有責(zé)任確定其內(nèi)部人員和外部合作者在確認(rèn)或驗(yàn)證工程中各自的責(zé)任，有責(zé)任從工程把握和文件上確保驗(yàn)證工作質(zhì)量。確保已做了適當(dāng)?shù)尿?yàn)證工作驗(yàn)證組織及職責(zé)通常驗(yàn)證部門的職責(zé)包括但不限于：驗(yàn)證治理和操作規(guī)程的制訂和修訂；變更把握的審核；驗(yàn)證預(yù)備、驗(yàn)證方案的制訂和監(jiān)視實(shí)施；參與企業(yè)新建和改建工程的驗(yàn)證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證；企業(yè)驗(yàn)證總預(yù)備的制訂、修訂和執(zhí)行狀況的監(jiān)視驗(yàn)證文件的治理由于驗(yàn)證文件是重要的GMP文件，全部的驗(yàn)證文件必需依據(jù)企業(yè)文件的治理規(guī)程進(jìn)展治理。第一百六十二條………質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。驗(yàn)證文件的治理驗(yàn)證文件包括：驗(yàn)證總預(yù)備驗(yàn)證方案驗(yàn)證記錄驗(yàn)證報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程驗(yàn)證文件的治理驗(yàn)證文件〔包括驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告〕的內(nèi)容包括但不限于以下內(nèi)容：作者和批準(zhǔn)人簡介驗(yàn)證范圍職責(zé)流程/過程/內(nèi)容相關(guān)文件修訂歷史附錄驗(yàn)證總預(yù)備驗(yàn)證總預(yù)備ValidationMasterPlan，VMP驗(yàn)證總預(yù)備是驗(yàn)證工作綱領(lǐng)性文件。驗(yàn)證總預(yù)備是企業(yè)對驗(yàn)證工作的總體安排和部署，包括企業(yè)驗(yàn)證工作的總體規(guī)劃和原則、組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)、驗(yàn)證工程、預(yù)備及相關(guān)程序等內(nèi)容。驗(yàn)證總預(yù)備涵蓋了企業(yè)全部的驗(yàn)證活動(dòng)，是驗(yàn)證的指南。驗(yàn)證總預(yù)備〔VMP〕的目的保證驗(yàn)證方法的全都性和合理性界定工藝、設(shè)備，使其處于受控狀態(tài)是制定驗(yàn)證程序、方案及報(bào)告的根底為驗(yàn)證的有效實(shí)施供給保證作為相關(guān)人員的培訓(xùn)工具驗(yàn)證總預(yù)備的內(nèi)容驗(yàn)證總預(yù)備應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：概述公司確實(shí)認(rèn)和驗(yàn)證方針，對于驗(yàn)證總預(yù)備所包含的操作的一般性描述，位置和時(shí)間安排〔包括優(yōu)先級別〕等所生產(chǎn)和檢測的產(chǎn)品各部門的職責(zé)和組織構(gòu)造負(fù)責(zé)以下工作的部門或人員1、驗(yàn)證總預(yù)備2、起草和確認(rèn)驗(yàn)證方案、報(bào)告3、確認(rèn)和驗(yàn)證的實(shí)施4、批準(zhǔn)確認(rèn)和驗(yàn)證文件全部廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器等的清單以及確認(rèn)的需求應(yīng)包含全部廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器等，以及對它們是否需確認(rèn)的評估結(jié)論確認(rèn)的狀態(tài)下一次再評估或周期性再確認(rèn)的日期〔預(yù)備〕驗(yàn)證總預(yù)備的內(nèi)容全部工藝過程、分析方法、和清潔程序的清單以及驗(yàn)證的需求應(yīng)包含全部生產(chǎn)工藝、分析方法、清潔/消毒/滅菌程序、其他過程〔如運(yùn)輸〕，以及對它們是否需驗(yàn)證的評估結(jié)論驗(yàn)證的狀態(tài)下一次再評估或周期性再驗(yàn)證的日期〔預(yù)備〕全部計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的清單以及驗(yàn)證的需求應(yīng)包括全部計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，以及對它們是否需驗(yàn)證的評估結(jié)論驗(yàn)證的狀態(tài)下一次再評估或周期性再驗(yàn)證的日期〔預(yù)備〕確認(rèn)和驗(yàn)證文件的格式：對確認(rèn)和驗(yàn)證的方案及報(bào)告的格式進(jìn)展規(guī)定預(yù)備制定上述確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)的預(yù)備，包括時(shí)間安排等……VMP驗(yàn)證總預(yù)備企業(yè)的最高領(lǐng)導(dǎo)層和質(zhì)量治理負(fù)責(zé)人需要批準(zhǔn)驗(yàn)證總預(yù)備質(zhì)量治理負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)以確保文件的內(nèi)容必需符合法規(guī)和企業(yè)的要求最高領(lǐng)導(dǎo)層的批準(zhǔn)以確保能夠供給足夠資源進(jìn)展驗(yàn)證驗(yàn)證總預(yù)備必需定期更新以反映該企業(yè)最新的驗(yàn)證狀況。確認(rèn)和驗(yàn)證方案應(yīng)有確認(rèn)和驗(yàn)證的方案，應(yīng)當(dāng)能夠清晰地描述出驗(yàn)證程序。方案至少應(yīng)當(dāng)包括：驗(yàn)證目的；概述方案的批準(zhǔn)與執(zhí)行：職責(zé)分工、方案起草、審核、批準(zhǔn)、培訓(xùn)等風(fēng)險(xiǎn)分析、評估闡述驗(yàn)證所遵循的SOPs驗(yàn)證類型參數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)取樣、測試和監(jiān)控的要求應(yīng)闡述結(jié)果分析的方法。方案應(yīng)在實(shí)施前經(jīng)過批準(zhǔn)，方案的任何變更應(yīng)在變更實(shí)施前經(jīng)過批準(zhǔn)。確認(rèn)和驗(yàn)證報(bào)告確認(rèn)和驗(yàn)證的實(shí)施應(yīng)有書面的報(bào)告。報(bào)告反映方案的執(zhí)行狀況，并至少包括：標(biāo)題和驗(yàn)證目的；參照的方案；所用物料、設(shè)備、程序和運(yùn)轉(zhuǎn)工序，規(guī)程和檢驗(yàn)方法。驗(yàn)證明施的結(jié)果、評估、分析偏差及處理應(yīng)對結(jié)果進(jìn)展評估、分析，并與預(yù)定的可承受標(biāo)準(zhǔn)相比較，結(jié)果應(yīng)符合可承受標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)對偏差和超出限度的結(jié)果進(jìn)展調(diào)查。如承受這些偏差，則應(yīng)有正值的理由，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)展進(jìn)一步的爭論。完成的報(bào)告應(yīng)由負(fù)責(zé)確認(rèn)和驗(yàn)證工作的部門批準(zhǔn)。報(bào)告的結(jié)論應(yīng)說明確認(rèn)和驗(yàn)證的結(jié)果是否符合要求。質(zhì)量保證部門應(yīng)在最終審核后批準(zhǔn)報(bào)告，批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合企業(yè)質(zhì)量保證體系的要求。驗(yàn)證過程中覺察的任何偏差都應(yīng)依據(jù)文件規(guī)定處理并記錄，可能需要有整改措施。案例空調(diào)系統(tǒng)及潔凈廠房確認(rèn)中A級層流風(fēng)速規(guī)定為m/s，實(shí)際測量的9個(gè)數(shù)據(jù)中有7個(gè)數(shù)據(jù)大于0.54m/s，未對該種狀況進(jìn)展分析。隧道式層流滅菌枯燥機(jī)挑戰(zhàn)性試驗(yàn)為330°C以上7分鐘，而規(guī)定的洗瓶滅菌參數(shù)為330°C以上、大于5分鐘，未按最差條件進(jìn)展挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明到達(dá)以下預(yù)定的目標(biāo)：

〔一〕設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本標(biāo)準(zhǔn)要求；

〔二〕安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建筑和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；

〔三〕運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；

〔四〕性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；

〔五〕工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝依據(jù)規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。新增設(shè)計(jì)確認(rèn)的要求突出不同階段確實(shí)認(rèn)和驗(yàn)證要求。突出驗(yàn)證生命周期的概念與要求。制作、制造工廠測試FAT安裝確認(rèn)IQ運(yùn)行確認(rèn)OQ現(xiàn)場測試SAT設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ性能確認(rèn)PQ修理、維護(hù)報(bào)廢系統(tǒng)啟用工藝、方法學(xué)驗(yàn)證技術(shù)設(shè)計(jì)功能設(shè)計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析用戶需求GMP法規(guī)驗(yàn)證預(yù)備驗(yàn)證發(fā)起變更把握驗(yàn)證生命周期確認(rèn)確認(rèn)四個(gè)階段：設(shè)計(jì)確認(rèn)〔designqualification,DQ〕安裝確認(rèn)〔installationqualification,IQ〕運(yùn)行確認(rèn)〔operationqualification,OQ〕性能確認(rèn)〔performancequalification,PQ〕機(jī)器規(guī)格運(yùn)行確認(rèn)(OQ)工藝驗(yàn)證〔PV〕性能確認(rèn)〔PQ〕工藝把握設(shè)計(jì)確認(rèn)第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明到達(dá)以下預(yù)定的目標(biāo)：

〔一〕設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本標(biāo)準(zhǔn)要求；證明：設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途設(shè)計(jì)符合GMP要求設(shè)計(jì)確認(rèn)預(yù)定用途？用戶需求說明設(shè)計(jì)確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)是書面確認(rèn)該設(shè)備能夠滿足用戶需求。用戶需求UserRequirementSpecification，URS該文件用于描述滿足設(shè)備使用目的的需求，用戶需求標(biāo)準(zhǔn)通常在技術(shù)和質(zhì)量部門的支持下由設(shè)備所屬部門或使用部門起草，質(zhì)量治理人員批準(zhǔn)。URS需要考慮的幾個(gè)方面產(chǎn)品和工藝過程要求： 關(guān)鍵工藝參數(shù)及其可承受的范圍，工藝流程，批量大小，產(chǎn)品的特性，信息收集等。設(shè)備和公用系統(tǒng)的信息：關(guān)鍵的操作參數(shù)及其可承受的范圍，材料試驗(yàn)規(guī)格，設(shè)備的產(chǎn)能，清潔和消毒滅菌的要求，公用設(shè)施的用量,種類。GMP要求和其它的法規(guī)要求：GMP要求，注冊要求，公司的SOPs，藥典和工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。 URS需要考慮的幾個(gè)方面生產(chǎn)操作要求：生產(chǎn)預(yù)備和產(chǎn)品猜測，生產(chǎn)過程中的數(shù)據(jù)采集，操作的牢靠性和可利用性，自動(dòng)化要求，ESH要求，產(chǎn)能要求，空間要求，人流物流要求，安保要求，房間的規(guī)格要求。業(yè)務(wù)考慮：業(yè)務(wù)穩(wěn)定度考慮，生產(chǎn)周期的考慮等。其他考慮資料：現(xiàn)有的URS和標(biāo)準(zhǔn)…設(shè)計(jì)確認(rèn)URS中描述的需求應(yīng)當(dāng)具有“SMART”特性：①S，Specification每個(gè)需求應(yīng)當(dāng)具有具體的標(biāo)準(zhǔn)。②M，Measurable每個(gè)需求都能夠通過測試或確認(rèn)來證明該設(shè)備是否滿足用戶需求。③A，Achievable每個(gè)需求都應(yīng)當(dāng)是能夠?qū)崿F(xiàn)的、清晰和明確的。④R，Repeat每個(gè)需求的測試結(jié)果可以重復(fù)測得。⑤T，Traceability每個(gè)需求都能夠通過設(shè)計(jì)和測試進(jìn)展追蹤。URS的應(yīng)用范圍新工程〔設(shè)施，系統(tǒng)和設(shè)備〕的設(shè)計(jì)、選購和施工建設(shè)?，F(xiàn)有設(shè)施，系統(tǒng)和設(shè)備的改造，評估已經(jīng)有的URS，必要是要進(jìn)展修改補(bǔ)充，或建立。URS不僅針對直接影響系統(tǒng)和間接影響系統(tǒng)也包括非影響系統(tǒng)。 一份編寫良好的URS，不僅考慮工藝要求，而且考慮與GMP的符合性以及驗(yàn)證要求。URS可能在整個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)不斷檢查和調(diào)整。變更的內(nèi)容要經(jīng)過批準(zhǔn)、記錄。在設(shè)計(jì)確認(rèn)過程，URS被具體回憶和檢查，以確保設(shè)計(jì)滿足使用者的期望。URS回憶檢查的結(jié)果應(yīng)當(dāng)在設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告中總結(jié)。URS的關(guān)注點(diǎn)由于設(shè)備大都是標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的,必需確保供給商對URS認(rèn)真閱讀；對于自己列出的要求,首先要推斷是否自己是否理解，是否合理。設(shè)計(jì)確認(rèn)流程： 〔1〕起草URS文件并經(jīng)批準(zhǔn)； 〔2〕供給商依據(jù)用戶所提出的要求結(jié)合他自身的技術(shù)力氣組織進(jìn)展初步的功能設(shè)計(jì)并形成FRS〔FunctionRequirementsspecification〕文件；〔3〕在FRS獲得用戶認(rèn)可后，供給商將為了到達(dá)這些功能和用戶提出的其他要求進(jìn)展具體的設(shè)計(jì)形成DDS〔detaildesignspecification〕文件；〔4〕DDS文件在獲得用戶和供給商雙方的簽字認(rèn)可，甲乙雙方的選購協(xié)議簽訂，該設(shè)備或儀器即可以開頭制造。FRS與DDS是對URS的一個(gè)完善，也是對URS的一個(gè)評估、補(bǔ)充設(shè)計(jì)確認(rèn)FRSDDS制作、制造

IQOQPQURSDQ設(shè)計(jì)確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)文件可包括以下內(nèi)容：工程及驗(yàn)證預(yù)備符合性分析用戶需求文件〔包括自控系統(tǒng)需求〕功能設(shè)計(jì)的設(shè)備工程技術(shù)指標(biāo)〔具體工程技術(shù)信息，包括承受的工業(yè)設(shè)計(jì)制造標(biāo)準(zhǔn)〕工程技術(shù)圖紙〔廠房設(shè)備布局圖，管道及儀器裝設(shè)系統(tǒng)圖等〕及技術(shù)說明書關(guān)鍵參數(shù)把握范圍及公差與供給商的技術(shù)協(xié)議、供給商報(bào)價(jià)文件、審計(jì)報(bào)告設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告對所執(zhí)行DQ的直接影響的系統(tǒng)，設(shè)備或GMP設(shè)施的簡要說明；參與DQ的人員，包括審核和批準(zhǔn)人員；列出DQ時(shí)所審查和參考的文件資料；列出DQ時(shí)覺察的問題和需要實(shí)行的行動(dòng)；明確結(jié)論。設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告差異的處理：DQ時(shí)可能會(huì)覺察設(shè)計(jì)文件與URS要求存在確定的差異。已經(jīng)實(shí)行的糾差行動(dòng)要在設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告上清晰地記錄下來。通過修改URS來糾差，URS要再次進(jìn)展審查和批準(zhǔn)。設(shè)計(jì)被修改，相應(yīng)的設(shè)計(jì)文件也要得到更新，并且與設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告相全都。設(shè)計(jì)確認(rèn)重點(diǎn)關(guān)注DQ與質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵點(diǎn)，是否對下述方面進(jìn)展評價(jià)材料材質(zhì)安全評估環(huán)境問題空間要求簡潔使用設(shè)計(jì)易于進(jìn)展清洗/清潔與檢查人機(jī)工程設(shè)計(jì)是否引入有害的物料?培訓(xùn)的要求需要更換的部件防呆設(shè)計(jì)-避開錯(cuò)誤的安裝與組裝在設(shè)計(jì)階段，應(yīng)當(dāng)要有有效的變更治理程序。對原有的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展了任一更改，都應(yīng)進(jìn)展記錄，并要對設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)，工廠功能標(biāo)準(zhǔn)及管路和設(shè)備圖做相應(yīng)的更新。在設(shè)計(jì)階段的后期，應(yīng)當(dāng)要標(biāo)明需要進(jìn)展校驗(yàn)的設(shè)施和設(shè)備。設(shè)計(jì)確認(rèn)是否有必要對現(xiàn)有設(shè)備重新做DQ?答案是否認(rèn)的。DQ的目的是在設(shè)計(jì)階段確認(rèn)設(shè)計(jì)與GMP和使用用途的符合性。假設(shè)需要對現(xiàn)有系統(tǒng)進(jìn)展評估和改造，可以進(jìn)展差距分析〔GapAnalysis〕，確定改造方案后再進(jìn)展新方案的DQ。安裝確認(rèn)第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明到達(dá)以下預(yù)定的目標(biāo)：〔二〕安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建筑和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；

檢查記錄安裝是否符合設(shè)計(jì)要求；安裝質(zhì)量是否滿足正常運(yùn)行的條件和GMP及安全法規(guī)要求。安裝確認(rèn)應(yīng)包括以下的檢查工程但不局限于到貨的完整性將到貨的實(shí)物與訂單、發(fā)貨單、DQ文件等進(jìn)展比照檢查設(shè)計(jì)確認(rèn)文件中所規(guī)定的文件〔如操作說明、備件清單、圖紙等〕是否齊全材質(zhì)和外表檢查直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備材質(zhì)類型和外表的光滑程度檢查可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的其它物質(zhì)〔如潤滑劑、冷卻劑等〕安裝確認(rèn)安裝和連接狀況比照圖紙檢查安裝狀況〔機(jī)械安裝、電器安裝、把握回路等〕加工狀況〔如焊接、排空力氣、管路斜度、盲管等〕設(shè)備等的標(biāo)識〔內(nèi)部設(shè)備編號的標(biāo)識、管路標(biāo)識等〕檢查設(shè)備設(shè)施等與動(dòng)力系統(tǒng)〔如供電〕的連接狀況檢查設(shè)備設(shè)施等與公用設(shè)施〔如壓縮空氣系統(tǒng)、冷水系統(tǒng)等〕的連接狀況檢查儀器儀表安裝〔按清單要求安裝在正確的位置，儀表名稱、編碼、規(guī)格、型號、量程、精度范圍及作用是否符合要求〕安裝確認(rèn)初始清潔校準(zhǔn)應(yīng)對廠房、設(shè)備、設(shè)施等的把握或測量用的儀表等進(jìn)展校準(zhǔn)需求的評估對需校準(zhǔn)的儀表等建立校準(zhǔn)方法完成初始校準(zhǔn)文件收集及整理〔歸檔〕由供給商供給的操作指導(dǎo)、維護(hù)方面的要求建立設(shè)備設(shè)施等的工作日志〔logbook〕技術(shù)圖紙等的審核〔確認(rèn)為最新狀態(tài)〕安裝確認(rèn)IQ階段，工程技術(shù)人員應(yīng)依據(jù)以上文件，結(jié)合本企業(yè)具體狀況制定以下文件:預(yù)防修理程序，竣工圖，備品備件清單及要求，培訓(xùn)等，這是保證設(shè)備正常運(yùn)行不行缺少的資料。對檢查不符合標(biāo)準(zhǔn)要求的應(yīng)記錄下來，分析解決，全部問題整改后，才能進(jìn)入設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)(OQ)階段。安裝確認(rèn)現(xiàn)有設(shè)備安裝確認(rèn)如何實(shí)施？安裝現(xiàn)狀檢查，側(cè)重于對設(shè)備工程技術(shù)規(guī)格是否滿足目前工藝要求的評估，如與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備材質(zhì)及其老化狀況、潤滑劑、工藝用壓縮空氣、蒸汽的質(zhì)量規(guī)格，支持設(shè)備正常工作的文件如SOP、校驗(yàn)預(yù)備、預(yù)修理預(yù)備、操作人員培訓(xùn)等；假設(shè)選購時(shí)沒有某些圖紙或已喪失，建議工程技術(shù)人員繪制其工作原理及構(gòu)造示意性圖紙。運(yùn)行確認(rèn)第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明到達(dá)以下預(yù)定的目標(biāo)：

〔三〕運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；測試在設(shè)計(jì)規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)穩(wěn)定運(yùn)行運(yùn)行確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)包括以下內(nèi)容但不局限于：功能測試設(shè)備的根本功能系統(tǒng)把握方面的功能〔如報(bào)警、自動(dòng)把握等〕安全方面的功能〔如設(shè)備的急停開關(guān)功能，安全聯(lián)鎖功能等〕培訓(xùn)：在運(yùn)行確認(rèn)完畢之前，應(yīng)確認(rèn)相關(guān)人員的培訓(xùn)已經(jīng)完成，其中應(yīng)至少包括設(shè)備操作、維護(hù)、以及安全指導(dǎo)方面的內(nèi)容。檢查OQ中所使用到的測量用儀器：必需確保運(yùn)行確認(rèn)中所使用的測量用儀器儀表等都經(jīng)過校準(zhǔn)。檢查相關(guān)文件的預(yù)備狀況〔以下文件都應(yīng)在運(yùn)行確認(rèn)完畢前完成〕操作規(guī)程：與設(shè)備設(shè)施操作、清潔相關(guān)的操作規(guī)程應(yīng)在運(yùn)行確認(rèn)過程中進(jìn)展完善和修改并在運(yùn)行確認(rèn)完畢之前完成；預(yù)防性維護(hù)預(yù)備：新設(shè)備已參與企業(yè)預(yù)防性維護(hù)預(yù)備中；校準(zhǔn)預(yù)備監(jiān)測預(yù)備。運(yùn)行確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)的測試工程應(yīng)依據(jù)對于工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的相關(guān)學(xué)問而制定；安裝測試應(yīng)包括所謂的“最差條件”即操作參數(shù)的上下限度〔例如最高和最低溫度〕而且測試應(yīng)重復(fù)足夠的次數(shù)以確保結(jié)果牢靠并且有意義。測試的數(shù)據(jù)應(yīng)照實(shí)記錄下來，對運(yùn)行中消逝的偏差要準(zhǔn)時(shí)調(diào)查整改，直到全部的問題到解決，才能進(jìn)展下一步性能確認(rèn)(PQ)階段。運(yùn)行確認(rèn)現(xiàn)有設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)如何實(shí)施？對于老設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)，在確定其運(yùn)行參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)一般不同于新設(shè)備，由于設(shè)備經(jīng)過長時(shí)間運(yùn)行后某些參數(shù)經(jīng)過修理也不能到達(dá)原設(shè)計(jì)時(shí)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，但設(shè)備完全能滿足生產(chǎn)工藝的要求，不必報(bào)廢該設(shè)備。應(yīng)綜合該設(shè)備購置時(shí)的原設(shè)計(jì)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝要求來確定新的運(yùn)行參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，原則上新的參數(shù)應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于生產(chǎn)工藝的要求。側(cè)重于對設(shè)備功能及操控范圍是否滿足目前工藝要求的評估，及支持設(shè)備正常工作的文件如SOP，預(yù)修理及校驗(yàn)預(yù)備。評估操作人員培訓(xùn)狀況等。運(yùn)行確認(rèn)案例：某反響罐出廠時(shí)攪拌的設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)速為O～120r/min經(jīng)過幾年的運(yùn)行現(xiàn)只能到達(dá)0～llOr/min該反響罐生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝要求最高轉(zhuǎn)速為80r/min現(xiàn)在對該設(shè)備在進(jìn)展運(yùn)行確認(rèn)時(shí)，攪拌轉(zhuǎn)速的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)可定為O～lOOr/min，而不必要必需到達(dá)0～120r/min。性能確認(rèn)第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明到達(dá)以下預(yù)定的目標(biāo)：

〔四〕性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；系統(tǒng)性檢查和測試在任何狀況下運(yùn)行都具有重現(xiàn)性且符合既定標(biāo)準(zhǔn)性能確認(rèn)性能確認(rèn)至少包括以下內(nèi)容。每一個(gè)關(guān)鍵把握系統(tǒng)如溫度把握、壓力把握、攪拌把握、聯(lián)鎖裝置等。全部影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)如溫度，壓力，攪拌速度等。對于工藝參數(shù)應(yīng)包括參數(shù)介紹、測試條件及方法、測試的頻率、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)等。性能確認(rèn)性能確認(rèn)常常用于一些關(guān)鍵的設(shè)備及公用系統(tǒng)。性能確認(rèn)中應(yīng)留意以下幾點(diǎn)：流量、壓力和溫度等監(jiān)測儀器必需經(jīng)過校驗(yàn)并在校驗(yàn)期內(nèi)；制訂具體的取樣預(yù)備、化驗(yàn)方法并得到相關(guān)部門的批準(zhǔn)；性能確認(rèn)時(shí)至少應(yīng)制定好BPR〔BatchPtoductionRecord，空白批記錄〕方案，依據(jù)方案的要求操作設(shè)備，觀看、調(diào)試和取樣并記錄運(yùn)行參數(shù)；將驗(yàn)證數(shù)據(jù)和結(jié)果直接填入性能確認(rèn)方案的空白記錄局部，或作為其附件。人工記錄和計(jì)算機(jī)打印的數(shù)據(jù)作為原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)資料必需注明日期和簽名。在完成性能確認(rèn)后，需要預(yù)備性能確認(rèn)報(bào)告。對使用新設(shè)備制造的產(chǎn)品必需進(jìn)展嚴(yán)格把握直到整個(gè)驗(yàn)證完畢。確認(rèn)原則和要求廠房、設(shè)施、設(shè)備確實(shí)認(rèn)應(yīng)在驗(yàn)證總預(yù)備中反映。確認(rèn)預(yù)備中應(yīng)包括生產(chǎn)和質(zhì)量把握的設(shè)備〔包括儀器〕。確認(rèn)應(yīng)在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證明施前完成。確認(rèn)的過程應(yīng)有規(guī)律性、系統(tǒng)性，應(yīng)起始于廠房、設(shè)備、公用設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計(jì)階段。確認(rèn)原則和要求某些狀況下，并不需要進(jìn)展全部階段確實(shí)認(rèn)。假設(shè)是新設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)應(yīng)依據(jù)需要通過全部階段確實(shí)認(rèn)，包括設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)。其確認(rèn)程序是先提出用戶需求說明URS〔-FRS-DDS〕，然后是DQ、IQ、OQ、PQ；假設(shè)是現(xiàn)有設(shè)備，針對實(shí)際現(xiàn)狀進(jìn)展確認(rèn)，確認(rèn)程序是IQ〔安裝現(xiàn)狀檢查〕、OQ〔設(shè)備運(yùn)行參數(shù)檢查測試〕、PQ〔與工藝匹配性測試評估〕。確認(rèn)的原則和要求系統(tǒng)應(yīng)先于設(shè)備進(jìn)展確認(rèn)。設(shè)備應(yīng)在投入常規(guī)使用之前進(jìn)展確認(rèn)，以供給文件證據(jù)證明設(shè)備適用于預(yù)定目的。某些階段的設(shè)備確認(rèn)可由供給商或第三方完成。系統(tǒng)和設(shè)備應(yīng)定期進(jìn)展再確認(rèn)，變更后也應(yīng)進(jìn)展再確認(rèn)。與確認(rèn)相關(guān)的文件記錄包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程〔SOP〕、標(biāo)準(zhǔn)、可承受標(biāo)準(zhǔn)、證書和操作手冊，均應(yīng)予以保存。確認(rèn)應(yīng)依據(jù)商定和經(jīng)批準(zhǔn)確實(shí)認(rèn)方案進(jìn)展，確認(rèn)結(jié)果應(yīng)記錄并反映在確認(rèn)報(bào)告中?？照{(diào)凈化系統(tǒng)確認(rèn)空調(diào)凈化系統(tǒng)確認(rèn)設(shè)計(jì)Design施工

Construction調(diào)試

Commissioning驗(yàn)證

QualificationURS設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)施工文件變更把握設(shè)計(jì)文件把握調(diào)試報(bào)告URS竣工資料URS驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證方案空調(diào)凈化系統(tǒng)-設(shè)計(jì)考慮人員疼惜環(huán)境疼惜產(chǎn)品疼惜防止接觸粉塵良好、舒適的環(huán)境防止污染防止接觸煙霧無粉塵排放符合要求的溫、溫度及照度防止人員引入的污染防止穿插污染無污水排放無煙霧排放GMP生產(chǎn)環(huán)境GMP要求第四十八條應(yīng)當(dāng)依據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度把握和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求?！泊_認(rèn)通風(fēng)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、過濾器、送風(fēng)與回風(fēng)量和溫濕度、房間換氣次數(shù)、潔凈度等級等〕

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，一樣潔凈度級別的不同功能區(qū)域〔操作間〕之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取！泊_認(rèn)廠房潔凈區(qū)、房間壓差符合要求〕第四十九條潔凈區(qū)的內(nèi)外表〔墻壁、地面、天棚〕應(yīng)當(dāng)平坦光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避開積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)展消毒?！泊_認(rèn)潔凈區(qū)的建筑是否符合這些要求〕

GGNPGMP要求GMP要求

GGMP要求MP要求附錄1第九條：…單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必需均勻送風(fēng)，風(fēng)速為〔指導(dǎo)值〕。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證?！泊_認(rèn)風(fēng)速和氣流〕第十條(7):生產(chǎn)操作全部完畢、操作人員撤誕生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘〔指導(dǎo)值〕自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)?！泊_認(rèn)自凈時(shí)間〕第三十一條氣鎖間兩側(cè)的門不得同時(shí)翻開?？沙惺苓B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或〔和〕聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)翻開?！泊_認(rèn)氣鎖間不能同時(shí)開門〕第三十二條在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對四周低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化力氣?！泊_認(rèn)氣流方向正確性〕第三十三條應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄〔如煙霧試驗(yàn)的錄像〕?！泊_認(rèn)A級靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的氣流組織〕第三十四條應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)在壓差特殊重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中?！泊_認(rèn)送風(fēng)是否運(yùn)行，風(fēng)機(jī)停運(yùn)或壓差不正常應(yīng)報(bào)警〕HVAC確認(rèn)由設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)、安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)、性能確認(rèn)(PQ)組成。在HVAC確認(rèn)中，性能確認(rèn)稱為“潔凈度測定”。HVAC設(shè)計(jì)確認(rèn)要點(diǎn)設(shè)計(jì)文件確實(shí)認(rèn)房間布局和HVAC系統(tǒng)圖確實(shí)認(rèn)房間參數(shù)確實(shí)認(rèn)〔風(fēng)量、溫濕度、壓差等〕設(shè)備和組件確實(shí)認(rèn)儀器儀表確實(shí)認(rèn)系統(tǒng)風(fēng)管和風(fēng)口布置圖確實(shí)認(rèn)空調(diào)把握功能確實(shí)認(rèn)偏差報(bào)告…HVAC設(shè)計(jì)確認(rèn)需要有以下文件：設(shè)計(jì)說明房間平面圖潔凈區(qū)劃分圖人流物流圖HVAC系統(tǒng)區(qū)域劃分圖房間壓力分布圖HVAC系統(tǒng)流程圖風(fēng)管布置圖〔送、回、排風(fēng)〕設(shè)備和儀表清單風(fēng)量平衡計(jì)算表空氣處理計(jì)算表〔機(jī)組冷熱負(fù)荷計(jì)算〕…HVAC安裝確認(rèn)要點(diǎn)文件確實(shí)認(rèn)風(fēng)管安裝確實(shí)認(rèn)系統(tǒng)圖和布局圖確實(shí)認(rèn)設(shè)備安裝確實(shí)認(rèn)關(guān)鍵儀表和校準(zhǔn)確實(shí)認(rèn)高效過濾器布置確實(shí)認(rèn)公用設(shè)施確實(shí)認(rèn)偏差報(bào)告…HVAC運(yùn)行確認(rèn)要點(diǎn)驗(yàn)證儀器校準(zhǔn)確實(shí)認(rèn)自動(dòng)把握系統(tǒng)運(yùn)行，如功能特性、信號傳送、參數(shù)設(shè)定與測量、自動(dòng)把握與顯示、報(bào)警、溫度把握單元的自動(dòng)調(diào)整和記錄、進(jìn)入權(quán)限等；總送、回風(fēng)量和排風(fēng)量初、中效過濾器壓差；送風(fēng)溫濕度高效過濾器完整性檢查〔DOP測試〕房間風(fēng)量和換氣次數(shù)測試房間壓差測試壓差報(bào)警功能確認(rèn)〔層流送風(fēng)、關(guān)鍵潔凈區(qū)〕房間溫濕度測試氣流流型測試自凈時(shí)間測試緩沖間門的互鎖確認(rèn)偏差報(bào)告…自凈時(shí)間當(dāng)潔凈區(qū)通風(fēng)系統(tǒng)停頓運(yùn)行，潔凈度狀況被破壞的狀況下，確認(rèn)通風(fēng)恢復(fù)后多長時(shí)間潔凈度符合要求；日常生產(chǎn)完畢、人員撤離現(xiàn)場，潔凈區(qū)多長時(shí)間恢復(fù)到相應(yīng)的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。附錄1、第十條應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)展動(dòng)態(tài)監(jiān)測：〔七〕生產(chǎn)操作全部完畢、操作人員撤誕生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘〔指導(dǎo)值〕自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。HVAC性能確認(rèn)要點(diǎn)驗(yàn)證儀器校準(zhǔn)確實(shí)認(rèn)潔凈房間潔凈度的測試〔靜態(tài)、動(dòng)態(tài)條件下〕

靜態(tài)：連續(xù)三次檢測數(shù)據(jù)空氣懸浮粒子〔GB/T16292-2023〕空氣浮游菌〔GB/T16293-2023〕空氣沉降菌〔GB/T16294-2023〕外表微生物動(dòng)態(tài)：WHO要求驗(yàn)證時(shí)連續(xù)20天動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測〔新版GMP附錄一第10條〕air竣工airair靜態(tài)動(dòng)態(tài)再確認(rèn)按ISO14644要求的再確認(rèn)時(shí)間要求：對空氣潔凈度級別高于或等于ISO5級〔A級〕的，再確認(rèn)的最大時(shí)間間隔不得超過6個(gè)月。對空氣潔凈度級別低于ISO5級的，再確認(rèn)的最大時(shí)間間隔不得超過12個(gè)月。風(fēng)速和靜壓差的測試間隔不得超過12個(gè)月。假設(shè)持續(xù)進(jìn)展動(dòng)態(tài)監(jiān)測，再確認(rèn)的間隔可以適當(dāng)放寬。再確認(rèn)內(nèi)容定期的HEPA過濾器DOP/PAO檢測結(jié)果層流風(fēng)速測定結(jié)果關(guān)鍵房間送風(fēng)量測定結(jié)果/換氣次數(shù)潔凈區(qū)/房間壓差記錄確認(rèn)溫濕度記錄確認(rèn)系統(tǒng)的變更和修理系統(tǒng)運(yùn)行中消逝的故障或偏差日常環(huán)境監(jiān)測狀況回憶報(bào)告對潔凈環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總，包括超出戒備限和糾偏限狀況的調(diào)查、評估和實(shí)行的措施。日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測監(jiān)測區(qū)域或房間〔A、B、C、D〕監(jiān)測工程：空氣粒子、浮游菌、沉降菌和外表微生物環(huán)境監(jiān)測正常狀況取樣點(diǎn)及頻率應(yīng)依據(jù)取樣位置對產(chǎn)品影響的重要性和后續(xù)產(chǎn)品的處理方式而定。對關(guān)鍵把握區(qū)的監(jiān)控頻率及要求應(yīng)高于一般把握區(qū)。假設(shè)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)超出戒備或糾偏限度，需進(jìn)展相應(yīng)增補(bǔ)取樣，并親切留意環(huán)境變化趨勢。突發(fā)狀況因突發(fā)性大事而導(dǎo)致通風(fēng)系統(tǒng)停頓運(yùn)行或發(fā)生氣流逆向、層流裝置運(yùn)行特殊等故障，應(yīng)在修復(fù)后對相應(yīng)環(huán)境把握區(qū)進(jìn)呈現(xiàn)場增補(bǔ)取樣，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)展環(huán)境再驗(yàn)證，待合格前方可進(jìn)展正常生產(chǎn)、試驗(yàn)活動(dòng)。廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證關(guān)注點(diǎn)1、依據(jù)HAVC驗(yàn)證預(yù)備檢查安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和記錄，檢查壓差表校準(zhǔn)記錄。2、檢查廠房驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告；空氣凈化系統(tǒng)初效、中效、高效過濾器材質(zhì)等級；送回風(fēng)系統(tǒng)管路圖；平面布置圖是否顯示壓差表安裝位置、氣流方向；生產(chǎn)區(qū)域溫濕度要求；潔凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設(shè)計(jì)與與實(shí)測結(jié)果；驗(yàn)證后是否建立潔凈區(qū)廠房環(huán)境監(jiān)控預(yù)備。3、產(chǎn)塵工序〔原輔料稱量間、制料間、原料藥包裝間等〕，是否有捕塵設(shè)施，以避開穿插污染的發(fā)生；操作室是否保持相對負(fù)壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風(fēng)，回風(fēng)不宜與新風(fēng)管相接，防止室外空氣污染進(jìn)入潔凈區(qū)，造成污染。4、空調(diào)系統(tǒng)出風(fēng)、回風(fēng)是否有連續(xù)監(jiān)控記錄。無菌制劑空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)是否設(shè)置了報(bào)警裝置。5、是否制訂了相關(guān)SOP，規(guī)定了潔凈室的空調(diào)系統(tǒng)假設(shè)關(guān)機(jī)，經(jīng)過哪些程序才能達(dá)確定級別要求，可以進(jìn)展正常生產(chǎn)。廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證關(guān)注點(diǎn)工藝用水系統(tǒng)確認(rèn)水系統(tǒng)確認(rèn)要點(diǎn)水系統(tǒng)確認(rèn)由設(shè)計(jì)確認(rèn)〔DQ)安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)、性能確認(rèn)(PQ)組成。水系統(tǒng)性能確認(rèn)(PQ〕使用三階段的方法來到達(dá)證明系統(tǒng)長期運(yùn)行仍牢靠和耐用的目標(biāo)。水系統(tǒng)設(shè)計(jì)確認(rèn)要點(diǎn)設(shè)計(jì)文件確認(rèn)主要組件確實(shí)認(rèn)〔生產(chǎn)力氣、材料、拋光等〕關(guān)鍵儀表確實(shí)認(rèn)〔量程、精度等〕施工程序確實(shí)認(rèn)〔焊接、坡度、死角、壓力測試、鈍化等〕系統(tǒng)功能確實(shí)認(rèn)〔主要的報(bào)警連鎖功能、消毒／滅菌方式等〕…水系統(tǒng)設(shè)計(jì)確認(rèn)需要有以下文件：設(shè)計(jì)說明系統(tǒng)流程圖(PID)管道平面布置圖設(shè)備清單儀表清單….水系統(tǒng)安裝確認(rèn)要點(diǎn)文件確認(rèn)系統(tǒng)流程圖(P&ID)和系統(tǒng)布局圖的檢查系統(tǒng)組件構(gòu)造的檢查儀表和儀表校準(zhǔn)的檢查材料和外表拋光的檢查死角和排放力氣確實(shí)認(rèn)管道脫脂鈍化、系統(tǒng)水壓測試確實(shí)認(rèn)公用設(shè)施確實(shí)認(rèn)把握系統(tǒng)硬件組件、軟件配置的檢查確認(rèn)…水系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)要點(diǎn)驗(yàn)證儀器校準(zhǔn)確實(shí)認(rèn)人機(jī)界面確實(shí)認(rèn)運(yùn)行確實(shí)認(rèn)報(bào)警和連鎖檢查生產(chǎn)參數(shù)確實(shí)認(rèn)用水頂峰流量確實(shí)認(rèn)系統(tǒng)消毒／滅菌確實(shí)認(rèn)水系統(tǒng)性能確認(rèn)要點(diǎn)3階段法第一階段(2-4周)產(chǎn)水不用于藥品生產(chǎn)按固定預(yù)備進(jìn)展化學(xué)和微生物檢測每日對原水取樣以檢驗(yàn)其質(zhì)量每日在各個(gè)純化步驟后取樣檢驗(yàn)每日對各個(gè)使用點(diǎn)以及其他確定的取樣點(diǎn)進(jìn)展取樣檢驗(yàn)確定適宜的操作范圍確定操作、清潔、消毒和維護(hù)規(guī)程證明產(chǎn)水、供水質(zhì)量和數(shù)量符合要求使用并完善運(yùn)行、維護(hù)、消毒以及故障檢修的SOP核實(shí)暫定的戒備水平和糾偏水平制訂并完善產(chǎn)水質(zhì)量不合格處理程序水系統(tǒng)性能確認(rèn)要點(diǎn)3階段法其次階段(2-4周)取樣方案與第一階段全都證明在確定的范圍內(nèi)系統(tǒng)持續(xù)穩(wěn)定的運(yùn)行證明系統(tǒng)依據(jù)SOP運(yùn)行，其產(chǎn)水、供水質(zhì)量和數(shù)量能夠持續(xù)穩(wěn)定地符合要求。產(chǎn)水可用于藥品生產(chǎn)水系統(tǒng)性能確認(rèn)要點(diǎn)3階段法第三階段(50周)產(chǎn)水可用于藥品生產(chǎn)證明系統(tǒng)進(jìn)一步的牢靠表現(xiàn)。確定季節(jié)性變化是經(jīng)過評估的。取樣點(diǎn)、取樣頻率和檢驗(yàn)需要降低到依據(jù)第一、其次階段而確定的日常監(jiān)控模式。每天至少1個(gè)使用點(diǎn)取樣，每周全部的使用點(diǎn)都取樣，目確實(shí)認(rèn)季節(jié)的變化對水的影響潔凈區(qū)取樣：潔凈區(qū)取樣與生產(chǎn)過程用水必需全都非潔凈區(qū)取樣：消毒排水取樣純化水貯存、安排系統(tǒng)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注那些關(guān)鍵點(diǎn)？制備的純化水進(jìn)入儲罐，然后配送至各用水點(diǎn)，其貯存和安排系統(tǒng)的配置應(yīng)避開水被二次污染。可承受在線和離線監(jiān)測的方式，以保證其持續(xù)穩(wěn)定地符合預(yù)期用途要求。重點(diǎn)關(guān)注下面關(guān)鍵點(diǎn)：〔1〕輸送與循環(huán)流淌承受連續(xù)湍流〔V>1m/s，Re>2100〕方式；〔2〕主管道的安裝保持千分之三的坡度，泵口為最低點(diǎn)，管路中的水能在泵口處完全排出；〔3〕材料符合要求，無螺紋連接，管道焊接有記錄；〔4〕純化水承受循環(huán)方式保存；〔5〕水管路系統(tǒng)保持在正壓狀態(tài)；〔6〕水管路的設(shè)計(jì)和安裝封閉，定期清潔、沖洗和消毒；〔7〕管道和部件無裂縫；〔8〕系統(tǒng)關(guān)鍵把握參數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)〔CP、EP、USP等〕的要求。工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證關(guān)注點(diǎn)1、用于制造純化水的原水應(yīng)符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)。由于季節(jié)差異和其他外在因素，可能會(huì)影響原水水質(zhì)的波動(dòng)，原水水質(zhì)定期測試報(bào)告。2、檢查純化水、注射用水系統(tǒng)安裝確認(rèn)〔IQ〕，貯罐和管道的材質(zhì)證明；系統(tǒng)管道有無盲管，是否承受了隔膜閥，避開死水殘留；貯罐呼吸器是否承受了電加熱裝置；濾芯材質(zhì)和濾徑；管道的安裝有無傾斜度；儲罐輸送泵的位置是否為系統(tǒng)的最低點(diǎn)，以利于系統(tǒng)清潔消毒處理時(shí)，水的排空；在原水入口、砂濾后、碳濾后、RO后、輸送泵前后等各種各程序是否都設(shè)置了取樣口，以供驗(yàn)證及質(zhì)量調(diào)查時(shí)取樣檢測。工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證關(guān)注點(diǎn)3、純化水、注射用水管道每個(gè)焊點(diǎn)是否有編號，企業(yè)應(yīng)能證明每個(gè)焊點(diǎn)管道內(nèi)部光滑平坦，管道是否經(jīng)過鈍化處理。4、純化水系統(tǒng)假設(shè)帶有紫外和臭氧殺菌功能，要對其殺菌效果進(jìn)展評估，對紫外維護(hù)要建立具體的書面規(guī)程，對臭氧殘留量要進(jìn)展檢測監(jiān)控。5、檢查純化水、注射用水運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)記錄，驗(yàn)證期間回水微生物監(jiān)控結(jié)果，貯罐呼吸器的完好性檢測以及濾芯更換周期有無文件規(guī)定；如何對貯罐及管路進(jìn)展清潔消毒，承受的方法，頻率和實(shí)際效果的評估。工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證關(guān)注點(diǎn)6、制藥用水系統(tǒng)的流速是否進(jìn)展檢測，是否把握雷諾茲數(shù)Re不低于5000，以防止生物膜的生長。7、是否制訂了相關(guān)程序，規(guī)定了制藥用水系統(tǒng)假設(shè)關(guān)機(jī)停用，重新開機(jī)后，經(jīng)過哪些程序才能使系統(tǒng)投入正常使用。8、制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證完成后，是否建立了系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控預(yù)備，包括制藥用水流程圖、各功能段設(shè)置、使用管路、取樣點(diǎn)位置及編號、各段水質(zhì)把握標(biāo)準(zhǔn)、戒備限及糾偏限設(shè)置、監(jiān)控頻率等內(nèi)容。工藝驗(yàn)證第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明到達(dá)以下預(yù)定的目標(biāo)：〔五〕工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝依據(jù)規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。第一百四十一條承受新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。商業(yè)化生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的原輔料、規(guī)定的包裝材料、規(guī)定的設(shè)備、規(guī)定的批量、規(guī)定的生產(chǎn)環(huán)境、規(guī)定的工藝、規(guī)定的檢驗(yàn)方法、規(guī)定的人員條件下生產(chǎn)。生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、可控性。目標(biāo)：保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)，生產(chǎn)出能夠始終符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證附錄2：原料藥GMP要求其次十條應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝把握中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或依據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。其次十一條驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對原料藥質(zhì)量〔尤其是純度和雜質(zhì)等〕有重要影響的關(guān)鍵操作。其次十二條驗(yàn)證的方式：〔一〕原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥不常常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等緣由，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)展同步驗(yàn)證。〔二〕如沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)展回憶性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于以下狀況：1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；2.已設(shè)定適宜的中間把握工程和合格標(biāo)準(zhǔn)；3.除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未消逝較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題；4.已明確原料藥的雜質(zhì)狀況?！踩郴貞浶则?yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時(shí)，可用留樣檢驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)作為回憶性驗(yàn)證的補(bǔ)充。其次十三條驗(yàn)證預(yù)備：〔一〕應(yīng)當(dāng)依據(jù)生產(chǎn)工藝的簡潔性和工藝變更的類別預(yù)備工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常承受連續(xù)的三個(gè)合格批次，但在某些狀況下，需要更多的批次才能保證工藝的全都性〔如簡潔的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝〕?！捕彻に囼?yàn)證期間，應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)展監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)〔如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)把握的參數(shù)〕，無需列入工藝驗(yàn)證中。〔三〕工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理爭論批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。中試放大中試工藝優(yōu)化小試放大小試工藝篩選商業(yè)批生產(chǎn)處方篩選藥品工藝爭論的根本流程試驗(yàn)室爭論技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝驗(yàn)證牢靠性工藝驗(yàn)證：一般原則與標(biāo)準(zhǔn)〔FDA〕第一階段其次階段第三階段工藝設(shè)計(jì)：在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的學(xué)問確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝工藝確認(rèn)：在這一階段，對已經(jīng)設(shè)計(jì)的工藝進(jìn)展確認(rèn)，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)持續(xù)工藝核實(shí)：工藝的受控狀態(tài)在日常工作中得到持續(xù)的保證工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證〔processvalidation〕的定義：對從工藝設(shè)計(jì)階段開頭直至商業(yè)化生產(chǎn)全過程中的數(shù)據(jù)進(jìn)展收集和評估的活動(dòng)，從而獲得科學(xué)的證據(jù)來證明工藝能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證的對象：生產(chǎn)工藝工藝驗(yàn)證的目標(biāo)：證明一批產(chǎn)品內(nèi)部和批與批之間是均質(zhì)的。工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn)工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn)是產(chǎn)品開發(fā)過程中兩個(gè)不同階段，總目標(biāo)全都，階段目標(biāo)不一樣。時(shí)段內(nèi)容目的工藝試驗(yàn)工藝驗(yàn)證工藝開發(fā)過程中正式投產(chǎn)前工藝條件優(yōu)選試驗(yàn)工藝條件的穩(wěn)定性考察確定最佳工藝條件證實(shí)設(shè)定的工藝條件穩(wěn)定、可靠工藝驗(yàn)證方式工藝驗(yàn)證通?？梢砸罁?jù)以下三種方式進(jìn)展：前驗(yàn)證〔也可被稱為前瞻性驗(yàn)證或預(yù)驗(yàn)證〕同步驗(yàn)證回憶性驗(yàn)證工藝驗(yàn)證方式前驗(yàn)證：針對新的生產(chǎn)工藝或當(dāng)工藝發(fā)生重大變化時(shí)所進(jìn)展的工藝驗(yàn)證應(yīng)承受前驗(yàn)證的方式，在驗(yàn)證成功完畢之后才可以放行產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證中所生產(chǎn)的產(chǎn)品批量應(yīng)與最終上市的產(chǎn)品批量一樣。通常，工藝驗(yàn)證要求進(jìn)展連續(xù)三個(gè)成功批次的生產(chǎn)。首選的驗(yàn)證方式工藝驗(yàn)證方式同步驗(yàn)證：在某些特殊特殊的狀況下也可以承受通過同步驗(yàn)證的方式進(jìn)展工藝驗(yàn)證，即在常規(guī)生產(chǎn)過程中進(jìn)展驗(yàn)證。同步驗(yàn)證中生產(chǎn)的產(chǎn)品假設(shè)符合全部驗(yàn)證方案中規(guī)定的要求，可以在最終驗(yàn)證報(bào)告完成之前放行。進(jìn)展同步驗(yàn)證的預(yù)備必需合理、有文件記錄并且經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn)。同步驗(yàn)證方法適用于以下狀況：由于需求很小而不常生產(chǎn)的產(chǎn)品，如“孤兒藥物”即用來治療罕見疾病的藥物或每年生產(chǎn)少于3批的產(chǎn)品；生產(chǎn)量很小的產(chǎn)品，如放射性藥品；以前未閱歷證的遺留工藝過程，沒有重大轉(zhuǎn)變的狀況下；已有的、已閱歷證的工藝過程發(fā)生較小的轉(zhuǎn)變時(shí)；已驗(yàn)證的工藝進(jìn)展周期性再驗(yàn)證時(shí)。主要用于特殊低的生產(chǎn)量；特殊昂貴；生產(chǎn)周期特殊長；沒有任何轉(zhuǎn)變的再驗(yàn)證時(shí)〔非無菌制劑〕。工藝驗(yàn)證方式回憶性驗(yàn)證：有些歷史遺留的產(chǎn)品未進(jìn)展工藝驗(yàn)證。這些工藝過程在滿足以下條件時(shí)可以通過對歷史數(shù)據(jù)回憶的方式進(jìn)展回憶性驗(yàn)證。始終依據(jù)市售產(chǎn)品批量規(guī)模進(jìn)展生產(chǎn)，能夠很好的理解生產(chǎn)中的工藝過程都并記錄下來；有通過藥典規(guī)定或經(jīng)過驗(yàn)證明驗(yàn)方法進(jìn)展檢測所得到的充分牢靠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)；對關(guān)鍵程序參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量特性做了規(guī)定并進(jìn)展了把握；建立了工藝過程的中間把握和可承受標(biāo)準(zhǔn)；沒有由于操作失誤和設(shè)備故障之外而引起的任何工藝過程或產(chǎn)品失?。辉诋a(chǎn)品生產(chǎn)中應(yīng)用的藥物活性成分的雜質(zhì)譜已經(jīng)建立；同時(shí)還應(yīng)具備：－工藝過程沒有重大的歷史轉(zhuǎn)變；－全部關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量特征都可以作為有代表性的歷史數(shù)據(jù)；－進(jìn)展回憶性驗(yàn)證的預(yù)備應(yīng)得到質(zhì)量部門批準(zhǔn)。不提倡使用，不能用于無菌工藝驗(yàn)證。第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境〔或廠房〕、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)展確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)視治理部門批準(zhǔn)。第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)依據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析狀況進(jìn)展再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)展再驗(yàn)證，確保其能夠到達(dá)預(yù)期結(jié)果。驗(yàn)證與再驗(yàn)證再驗(yàn)證—一項(xiàng)生產(chǎn)工藝，一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證并在使用了一個(gè)階段以后，旨在證明其驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進(jìn)展的驗(yàn)證活動(dòng)。驗(yàn)證是包括再驗(yàn)證，再驗(yàn)證是驗(yàn)證工作的連續(xù)。再驗(yàn)證的分類強(qiáng)制性再驗(yàn)證〔法規(guī)要求的〕轉(zhuǎn)變性再驗(yàn)證〔發(fā)生變更時(shí)的“轉(zhuǎn)變”性再驗(yàn)證；再驗(yàn)證的范圍取決于變更的性質(zhì)和重要程度〕定期再驗(yàn)證〔每隔一段時(shí)間進(jìn)展的“定期”再驗(yàn)證〕。包括環(huán)境監(jiān)測、消毒規(guī)程、設(shè)備清潔和滅菌；設(shè)備例行維護(hù)和再確認(rèn)〔如：蒸汽滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)等〕；產(chǎn)品過濾器、容器、呼吸器等進(jìn)展有定期的完整性測試。評估工藝經(jīng)過一段時(shí)間或由于設(shè)備磨損可能漸漸消逝的變化。再驗(yàn)證方案再驗(yàn)證方案強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證目的，承受標(biāo)準(zhǔn)，測試方法及結(jié)果評估再驗(yàn)證不是簡潔重復(fù)首次驗(yàn)證的過程，必需考慮自上次驗(yàn)證以來，設(shè)備/工藝/系統(tǒng)的使用狀況、修理狀況、偏差狀況，變更狀況等再預(yù)備驗(yàn)證方案再驗(yàn)證方案必需考慮現(xiàn)行法規(guī)對驗(yàn)證的要求轉(zhuǎn)變性再驗(yàn)證當(dāng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更或消逝特殊狀況時(shí)，應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估確定是否需進(jìn)展再驗(yàn)證以及確定再驗(yàn)證的范圍和程度?？赡苄枰M(jìn)展再驗(yàn)證的狀況包括但不局限于：－關(guān)鍵起始物料的變更〔可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的物理性質(zhì)如密度、粘度或粒度分布〕；－關(guān)鍵起始物料生產(chǎn)商的變更；－包裝材料的變更〔例如塑料代替玻璃〕；－擴(kuò)大或減小生產(chǎn)批量；－技術(shù)、工藝或工藝參數(shù)的變更〔例如混合時(shí)間的變化或枯燥溫度的變化〕；轉(zhuǎn)變性再驗(yàn)證－設(shè)備的變更〔例如增加了自動(dòng)檢查系統(tǒng)〕；設(shè)備上一樣部件的替換通常不需要進(jìn)展再驗(yàn)證，但可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的狀況除外；－生產(chǎn)區(qū)域或公用系統(tǒng)的變更；－發(fā)生返工或重新加工；－生產(chǎn)工藝從一個(gè)公司、工廠或建筑轉(zhuǎn)移到其它公司、工廠或建筑；－反復(fù)消逝的不良工藝趨勢或工藝過程把握偏差、產(chǎn)品質(zhì)量問題、或超標(biāo)結(jié)果〔這些狀況下應(yīng)先確定并消退引起質(zhì)量問題的緣由，之后再進(jìn)展再驗(yàn)證〕；－特殊狀況〔例如，在自檢過程中或工藝數(shù)據(jù)趨勢分析中覺察的〕。定期再驗(yàn)證生產(chǎn)工藝在完成首次驗(yàn)證之后，應(yīng)定期進(jìn)展再驗(yàn)證以確定它們?nèi)员３烛?yàn)證狀態(tài)并仍能滿足要求，再驗(yàn)證的頻率可以由企業(yè)依據(jù)產(chǎn)品、劑型等因素自行制定。定期再驗(yàn)證可以承受同步驗(yàn)證的方式、回憶的方式或二者相結(jié)合的方式進(jìn)展，方式的選擇應(yīng)基于品種和劑型的風(fēng)險(xiǎn)。定期再驗(yàn)證假設(shè)承受回憶的方式，回憶時(shí)需考慮以下內(nèi)容：－批生產(chǎn)過程記錄和包裝過程記錄；－過程把握圖表；－以往數(shù)據(jù)資料；－變更把握記錄〔如工藝過程儀器、設(shè)備和設(shè)施〕；－工藝過程的性能表現(xiàn)〔如工藝力氣分析〕；－已完成產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，包括趨勢和穩(wěn)定性結(jié)果。－前次驗(yàn)證中定義的訂正或預(yù)防性措施，如適用；－工藝驗(yàn)證狀態(tài)的變更；－召回、嚴(yán)峻偏差以及確定的由相應(yīng)工藝導(dǎo)致的超標(biāo)結(jié)果〔放行時(shí)或穩(wěn)定性測試中〕、合理的投訴以及退貨也應(yīng)進(jìn)展評估；－放行測試、穩(wěn)定性考察及/或中間過程把握數(shù)據(jù)的趨勢；－與工藝相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度、檢驗(yàn)規(guī)程、驗(yàn)證文件的當(dāng)前狀態(tài)。工藝再驗(yàn)證是為了證明一個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝在使用一個(gè)階段以后，其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進(jìn)展的驗(yàn)證。由于關(guān)鍵設(shè)備和工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著預(yù)備性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的狀況下也應(yīng)定期進(jìn)展再驗(yàn)證。案例分析某企業(yè)《再驗(yàn)證治理規(guī)程》中規(guī)定“工藝再驗(yàn)證周期一般為3年進(jìn)展一次”。該企業(yè)于2023年11月3日至2023年1月30日某品種進(jìn)展了連續(xù)三批的生產(chǎn)工藝再驗(yàn)證，之后幾年的生產(chǎn)批次較少〔如2023年度僅生產(chǎn)了20230201、20231101兩個(gè)批次的產(chǎn)品；2023年度未生產(chǎn)；2023年未生產(chǎn)〕。工藝再驗(yàn)證周期應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際生產(chǎn)狀況來制定，對于年生產(chǎn)批次較少的品種，由于沒有大量累積的數(shù)據(jù)進(jìn)展產(chǎn)品的年度質(zhì)量回憶分析，企業(yè)應(yīng)在長時(shí)間停產(chǎn)后再次進(jìn)展生產(chǎn)前，完成產(chǎn)品的工藝再驗(yàn)證，對產(chǎn)品生產(chǎn)過程中可能消逝的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展有效的評估，并確保產(chǎn)品工藝參數(shù)穩(wěn)定、工藝過程可控之后，方能投入生產(chǎn)。案例分析某企業(yè)某品種工藝再驗(yàn)證于2023年3月5日至2023年5月26日進(jìn)展，驗(yàn)證批次為1批，批號為100501。企業(yè)在進(jìn)展工藝再驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)至少進(jìn)展連續(xù)3批的驗(yàn)證才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；連續(xù)是為了說明隨機(jī)性和可操作性，主要是證明工藝的重復(fù)和牢靠；連續(xù)三批指的是在確定時(shí)間內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)出來的樣品，在同等條件下驗(yàn)證參數(shù)的牢靠性和重現(xiàn)性。因此，為保證驗(yàn)證結(jié)果的牢靠性，企業(yè)應(yīng)成功完成至少連續(xù)3批產(chǎn)品的工藝再驗(yàn)證。案例分析某企業(yè)某品種2023年批準(zhǔn)至今僅在2023年生產(chǎn)一批〔批號為20230217〕，該批產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果合格出廠。第一百四十一條承受新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。企業(yè)未進(jìn)展任何驗(yàn)證活動(dòng)證明生產(chǎn)工藝依據(jù)規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。2023年生產(chǎn)了一批產(chǎn)品，企業(yè)生產(chǎn)的該批產(chǎn)品即便檢驗(yàn)結(jié)果合格，但由于過程把握未能得到有效評估，產(chǎn)品照舊存在不符合質(zhì)量要求的風(fēng)險(xiǎn)。第一百四十九條應(yīng)當(dāng)依據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證報(bào)告與工藝規(guī)程和相關(guān)操作規(guī)程、操作及記錄的全都性，確保工藝驗(yàn)證的狀態(tài)的有效把握。工藝驗(yàn)證關(guān)注點(diǎn)1、在工藝驗(yàn)證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)展監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗(yàn)證文件中。2、檢查產(chǎn)品驗(yàn)證的完整記錄，看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定，特殊是要看生產(chǎn)過程中消逝的偏差及處理意見。3、主要原輔料供給商發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)按變更治理規(guī)程進(jìn)展驗(yàn)證。必要時(shí)，查看進(jìn)貨驗(yàn)收記錄。4、抽查工藝規(guī)程，看工藝轉(zhuǎn)變時(shí)，有無變更的驗(yàn)證依據(jù)和記錄。混合工藝驗(yàn)證1、混合均勻性是產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。2、取樣點(diǎn)：依據(jù)混合容器的構(gòu)造，設(shè)計(jì)的取樣點(diǎn)必需有代表性，一般取樣6-10個(gè)點(diǎn)。3、取樣量：1-3倍單位劑量，每個(gè)點(diǎn)重復(fù)取樣3次。4、假設(shè)存在卸料過程，評估卸料過程中物料是否分層。5、檢測工程：含量、均勻度、水分顆粒的存放周期驗(yàn)證1、驗(yàn)證方法：取驗(yàn)證批的一局部物料、把物料置于車間存放確定的周期2、驗(yàn)證工程：顆粒的外形、水分、含量、有關(guān)物質(zhì)3、取樣位置：顆粒外表下X厘米〔有代表性的位置〕4、承受標(biāo)準(zhǔn)：顆粒無結(jié)塊、水分符合要求，含量、有關(guān)物質(zhì)及均勻度符合要求清潔驗(yàn)證第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證明其清潔的效果，以有效防止污染和穿插污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用狀況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。清潔驗(yàn)證什么是清潔？

各種殘留物總量低至不影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性的狀態(tài)。清潔驗(yàn)證是證明這種狀態(tài)的有效手段。清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證是一個(gè)需要具有完備證明文件的過程，證明生產(chǎn)設(shè)備的清潔是有效的和全都的驗(yàn)證的對象：清潔方法〔SOP〕預(yù)期的結(jié)果：依據(jù)清潔方法清潔后，設(shè)備到達(dá)清潔狀態(tài)。留意：不得承受“化驗(yàn)至合格”代替清潔驗(yàn)證不能用模擬物代替特殊有毒有害物質(zhì)清潔驗(yàn)證的范圍通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備外表的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證.非接觸產(chǎn)品局部也應(yīng)考慮。如產(chǎn)品有可能會(huì)移動(dòng)進(jìn)去的部位，也要進(jìn)展考慮。比方說，封口，法蘭，攪拌軸，烘箱風(fēng)扇，加熱元件等應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用與清潔的間隔時(shí)間，以及已清潔設(shè)備可保存的時(shí)間，并通過驗(yàn)證確定清潔的間隔時(shí)間和清潔方法。通常來說，假設(shè)是同一產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)，則不需要每批生產(chǎn)之后都要進(jìn)展一次清洗，則可確定確定的時(shí)間間隔和檢測方法。對于那些難去除的產(chǎn)品，其設(shè)備是很難清潔，或者對于那些有著高安全風(fēng)險(xiǎn)，在清潔后不行能到達(dá)要求的清潔限度的產(chǎn)品，就應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)備。類似產(chǎn)品和類似工藝的清洗程序是不需要逐個(gè)進(jìn)展驗(yàn)證的。可行的方法是為這些類似產(chǎn)品和類似工藝選擇一個(gè)有代表性的范圍，然后依據(jù)所選產(chǎn)品和工藝的相關(guān)關(guān)鍵問題確定一合理的驗(yàn)證方案。再考慮相關(guān)合格標(biāo)準(zhǔn)的根底上，則單獨(dú)開展“最壞狀況”的驗(yàn)證爭論。這類驗(yàn)證工作也被稱之為“括號法”。清潔驗(yàn)證步驟選定清潔方法，制定清潔規(guī)程，培訓(xùn)操作人員。制定驗(yàn)證方案〔參照物、取樣點(diǎn)、合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、回收率和檢驗(yàn)方法；設(shè)備：外表積計(jì)算，最差條件；確定待檢測物與合格標(biāo)準(zhǔn)：選定參照物、清潔劑的殘留〕。實(shí)施驗(yàn)證，獵取數(shù)據(jù)，評價(jià)并得出結(jié)論〔方案執(zhí)行、清潔、取樣、檢驗(yàn)〕。制定清潔規(guī)程制定清洗SOP--驗(yàn)證的先決條件參照設(shè)備說明書制定具體的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得一樣的清潔效果。GMP對設(shè)備清潔規(guī)程的要求第八十四條應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、疼惜已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)展清潔。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的挨次和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)完畢至清潔前所允許的最長間隔時(shí)限。第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、枯燥的條件下存放。清潔規(guī)程的要點(diǎn)時(shí)限規(guī)定：生產(chǎn)完畢至清洗前的最長時(shí)間間隔系統(tǒng)拆卸預(yù)清潔清潔劑：名稱、成分、規(guī)格清潔溶液：配制方法、濃度、溶液量、配制用水質(zhì)量清潔方式和清洗工藝參數(shù)：時(shí)間、溫度、流速，壓力。消毒或滅菌：消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量裝配：按說明書、示意圖要求裝配枯燥：明確方式、參數(shù)檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。清潔工具的清潔清洗規(guī)程需要說明產(chǎn)品配方與生產(chǎn)工藝必需經(jīng)過評估，確定需清潔的殘留物。生產(chǎn)過程中全部設(shè)備都需被評估并標(biāo)示出每個(gè)設(shè)備需清洗的殘留物。當(dāng)多種產(chǎn)品的生產(chǎn)使用同一設(shè)備時(shí)，應(yīng)確定最難去除的組分。說明設(shè)備組成的材質(zhì)，特殊是與產(chǎn)品接觸的局部。說明設(shè)備的構(gòu)造，列出取樣點(diǎn)及取樣方法，可用圖示表示。清潔程序應(yīng)說明清潔有效期，可通過清潔驗(yàn)證中微生物檢測來確定。生產(chǎn)完成到清洗開頭之間可等待的時(shí)間應(yīng)確定，可在清潔驗(yàn)證過程中確定，并應(yīng)在三批清潔驗(yàn)證中重復(fù)進(jìn)展。通常清潔方法分為：手工清潔〔MC〕在線清潔〔CIP〕在線清潔的特點(diǎn)：設(shè)備、容器、管道能夠自動(dòng)進(jìn)展清洗；對容器承受噴淋法清潔，對管道承受壓力法清潔；極少的手工操作，重復(fù)性高。

噴淋球的掩蓋率檢查核黃素〔維生素B2〕掩蓋測試檢查法；把核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)外表；枯燥；依據(jù)預(yù)定的SOP啟動(dòng)CIP進(jìn)展清洗；枯燥；承受黑光燈檢查；合格標(biāo)準(zhǔn)：無核黃素殘留，在黑光燈檢查下無熒光。清潔劑的選擇清潔劑的選擇應(yīng)當(dāng)有文件支持，并由質(zhì)量部門批準(zhǔn)通過，有科學(xué)的依據(jù)，例如：產(chǎn)品性質(zhì)、被去除材料的溶解性設(shè)備的設(shè)計(jì)和構(gòu)造，要清潔處的外表材料清潔劑的安全性簡潔去除和檢查通過閱歷獲得的學(xué)問清潔劑和沖洗溶液的最低溫度和使用量生產(chǎn)商的建議清潔驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn)選定清潔的參照物〔最難清潔的物質(zhì)〕最難清潔部位和最難取樣部位殘留物允許限度〔合格標(biāo)準(zhǔn)〕相應(yīng)的取樣和檢測方法取樣取樣點(diǎn)確實(shí)定取樣點(diǎn)確實(shí)定依據(jù)：設(shè)備最難清洗部位，如：篩網(wǎng)處、彎曲連接處等關(guān)鍵部位，如：灌裝頭、攪拌槳外表等最有代表性部位構(gòu)造材料的不同部位取樣點(diǎn)的便利性和重現(xiàn)性設(shè)備的總尺寸繪制取樣圖取樣取樣方法最終淋洗水取樣擦拭法取樣取樣方法應(yīng)依據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點(diǎn)的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定。必要時(shí)可承受幾種不同的取樣方法，使樣品有更好的代表性。取樣方法應(yīng)是有用的、易培訓(xùn)的，否則清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控。取樣取樣方法需經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)展。取樣的回收率在50%以上可以承受，大于80%是好的，小于50%是有問題的。檢測方法驗(yàn)證專屬性靈敏度周密度線性檢測限定量限回收率試驗(yàn)重現(xiàn)性清潔合格標(biāo)準(zhǔn)“FDA不預(yù)備為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實(shí)際的，由于原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必需對全部有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必需是現(xiàn)實(shí)的、能到達(dá)和可被驗(yàn)證的?！鼻鍧嵑细駱?biāo)準(zhǔn)目前制藥業(yè)普遍承受的最常用的三個(gè)化學(xué)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)：微粒濃度：目測清潔〔清潔后在設(shè)備上應(yīng)無可見殘留物〕加樣回收率爭論應(yīng)確定最具活性的成分可見時(shí)的濃度〔4ug/cm2的結(jié)果是可承受，WHO〕該法不適用于高活性