8-氨基喹啉的輔助基團下的砜基化反應(yīng)

8-氨基喹啉的輔助基團下的砜基化反應(yīng)SULFYLATIONREACTIONWITHTHEAUXILIARYGROUPOF8-AMINOQUINALINE目錄摘要 -氨基喹啉的輔助基團下的砜基化反應(yīng)摘要：砜類化合物因其在醫(yī)學、功能材料和有機合成等領(lǐng)域中應(yīng)用十分廣泛，其在合成方法引起了科研人員很大的重視。近年來，過渡金屬催化的導(dǎo)向基團的螯合輔助已成為C-H直接選擇性功能化最有效可靠的方法之一。在本論文中，我們提出了一種以8-氨基喹啉作為導(dǎo)向基團，通過Ni(II)介導(dǎo)苯甲酰胺衍生物與苯磺酰氯選擇性生成苯甲酰胺衍生物的苯環(huán)鄰位C-H活化的砜基化產(chǎn)物，合成了多種芳基砜，收率高，且具有良好的區(qū)域選擇性。這種Ni(II)催化的C-H功能化反應(yīng)為合成砜基喹啉類衍生物提供了一種簡便、高選擇性、經(jīng)濟有效的策略。關(guān)鍵詞：8-氨基喹啉；導(dǎo)向基團；砜基化產(chǎn)物；Ni催化.SulfylationReactionwiththeAuxiliaryGroupof8-aminoquinolineAbstract:Sulfonecompoundshavebeenwidelyused，regardlessofpast,presentandfuture,inmedicine,functionalmaterialsandorganicsynthesis.Inrecentyears,chelationassistanceofdirectinggroupscatalyzedbytransitionmetalshasbecomeoneofthemosteffectiveandreliablemethodsfordirectC-Hbondselectivefunctionalization.Inthispaper,weproposedthat8-aminoquinoline,asthebidentatedirectinggroup,achieveselectivelyNickel-mediateddirectorthoC-Hbondsulfonylationofbenzamidederivativeswithbenzenesulfonylchloride.Awidekindofarylsulfonesweresynthesizedinrelativelygoodyieldswithexcellentregioselectivity.ThisNickel-catalyzedC-Hfunctionalizationprovidesasimple,highlyselective,economicalandeffectivestrategyforthesynthesisofsulfylquinolinederivatives.Keywords:8-aminoquinoline;directinggroup;suifonecompounds;nickel-catalyzed1前言1.1砜類化合物的簡介砜類化合物由于在藥物化學、生物化學、先進的功能材料以及有機合成等這些領(lǐng)域中展現(xiàn)了廣泛的物理、化學及生物活性，已經(jīng)引起了人們的廣泛興趣。砜類衍生物已經(jīng)被證實具有多種生物活性，如：抗癌、抗HIV、抗菌、抗高血糖等[1]。1.1.1砜類化合物在醫(yī)藥中的應(yīng)用砜類化合物在構(gòu)建具備藥物和生物活性的化合物中是非常重要的一類化合物。很早以前，磺酰胺類化合物就被用作抗生素，如磺胺甲惡唑(圖1.a)，是一種廣譜抗生素，可用于治療因呼吸道感染或扁桃體發(fā)炎等引起的疾病，以及二氨二苯砜(圖1.b)、甲砜霉素(圖1.c)等都是著名的抗生素[2]。磺胺甲惡唑b.二氨二苯砜c.甲砜霉素圖1含砜基的抗生素藥物Fig.1Anantibioticdrugcontainingasulfonegroup砜類化合物除了用作抗生素外，還能用于治療晚期前列腺癌(圖2.a)，還是治療艾滋病/艾滋病毒感染(圖2.b)和阿茲海默癥(圖2.c)的潛在候選藥物[3]。比卡魯胺b.HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑c.γ-分泌酶抑制劑圖2其他砜類藥物Fig.2Otherdrugcontainingsulfones1.1.2砜類化合物在有機合成中的應(yīng)用砜類化合物是一類重要的有機合成中間體，可以用來制備許許多多有價值的化合物，如：Julia烯基化反應(yīng)[4]、Ramberg-B?cklund重排反應(yīng)[5]等可生成相應(yīng)的烯烴。而且，由于NH基團在溫和條件下不穩(wěn)定，易脫去，可由磺酰胺作為NH官能團的保護基團，一系列的有機反應(yīng)。1.1.3砜類化合物的合成芳基砜是一類氧化硫化物，可由硫化物氧化、芳烴與磺酰氯的弗里德爾-克氏磺化反應(yīng)、磺基自由基與烯烴或炔烴的加成反應(yīng)或者金屬催化的芳基磺酰氯或芳基磺酸鹽與合適的芳基鹵化物或硼酸之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備得到[6]。雖然這些傳統(tǒng)的方法對于合成芳基砜類化合物是有效的，但是他們通常涉及到苛刻的反應(yīng)條件(如：強酸、強氧化劑等)，或者需要預(yù)功能化的底物，如芳基鹵化物或含硼試劑，這些缺陷往往會限制這些反應(yīng)的潛在應(yīng)用。因此，為了滿足砜類化合物日益增長的合成需求，開發(fā)新的砜類化合物的合成方法是非常有必要的。1.2導(dǎo)向基團在合成砜類化合物中的應(yīng)用近年來，人們對導(dǎo)向基團的反應(yīng)選擇性輔助控制技術(shù)進行了越來越多的研究，很多課題組對導(dǎo)向基團定位實現(xiàn)砜類化合物進行了研究。如：以苯基吡啶、偶氮苯、8-氨基喹啉等為導(dǎo)向基團，通過磺?；噭?，如：磺酰氯、磺酸鈉等的C-H官能團化直接磺化，為鄰位芳基砜類化合物的合成提供了一條捷徑。2009年，Dong課題組[7]開創(chuàng)性的報道了Pd催化的、以吡啶作為輔助基團的C(sp2)-H的磺化反應(yīng)，與芳基磺酰氯交叉偶聯(lián)生成有價值的砜類化合物(圖3)，能夠作為有用的合成中間體和先導(dǎo)藥物靶點。Dong及其同事使用具有強配位能力的芳基吡啶作為導(dǎo)向基團，芳基磺酰氯作為磺化試劑，Pd作為催化劑，1,4-二氧六環(huán)為溶劑在120oC下反應(yīng)6h，能得到各種單取代或雙取代的的芳基吡啶的鄰位砜基化產(chǎn)物。圖3Pd催化的2-苯基吡啶與磺酰氯的砜基化Fig.3Pd-catalyzedsulfylationof2-phenylpyridinewithsulfonylchloride2015年，Shi及其同事[8]報道了Cu(Ⅱ)催化的亞磺酸鈉鹽與可移除的導(dǎo)向基團的直接C(sp2)-H磺?；磻?yīng)(圖4)。與Dong課題組的研究相比而言，該課題組使用廉價的催化量的Cu(OAc)2代替了昂貴的Pd作為催化劑，而且吡啶基作為導(dǎo)向基團無法移除，對產(chǎn)物的廣泛應(yīng)用具有一定的限制性。該反應(yīng)體系苯亞磺酸鈉作為磺化試劑，PIP（2-吡啶基異丙基）為可移除的導(dǎo)向基團，AgCO3作為氧化劑，DCE為溶劑，120oC下反應(yīng)24h的都鄰位取代的砜基化產(chǎn)物。反應(yīng)具有良好的區(qū)域選擇性和官能團耐受性。分子內(nèi)和分子間的KIE實驗表明：苯甲酰胺C(sp2)-H活化步驟是決速步。圖4Cu(OAc)2催化的苯甲酰胺衍生物苯環(huán)鄰位的砜基化反應(yīng)Fig.4Cu(OAc)2catalyzedsulfylationofbenzenering,abenzenformamidederivative2015年，Zhang和Su課題組[9]報道了Pd催化的偶氮苯與苯磺酰氯的鄰位磺酰化反應(yīng)(圖5)。該反應(yīng)使用可移除的偶氮苯及其衍生物作為導(dǎo)向基團，Pd(CH3CN)2Cl2作為反應(yīng)的催化劑，K2CO3為外加堿，以1,4-二氧六環(huán)作為溶劑，在反應(yīng)體系中加入活化的分子篩，130oC下反應(yīng)12h，能以63%-92%的產(chǎn)率高選擇性得到偶氮苯鄰位磺?；a(chǎn)物，對各種官能團耐受性良好。機理研究表明，該反應(yīng)并沒有經(jīng)歷一個自由基過程，而是通過形成一個環(huán)鈀化的螯合中間體，與苯磺酰氯發(fā)生置換反應(yīng)得到最終的鄰位磺化產(chǎn)物。圖5Pd催化的偶氮苯與苯磺酰氯的砜基化反應(yīng)Fig.5Pdcatalyzedsulfylationofazobenzenewithbenzenesulfonylchloride2018年，He課題組[10]報道了首例通過雙自由基偶聯(lián)過程實現(xiàn)喹啉氮氧化物與亞磺酸鈉的無金屬和無還原劑脫氧磺化反應(yīng)(圖6)。在該反應(yīng)體系中，喹啉氮氧化物作為雙齒導(dǎo)向基團，當量的K2S2O8作為催化劑，亞硫酸鈉不僅充當反應(yīng)底物作為硫化試劑，同時也具有活化劑的雙重作用。該反應(yīng)不收底物取代基的影響，不論吸電子取代基還是給電子取代基如：烷基、鹵原子取代基、乙酰基、氰基和苯基等，都能順利的實現(xiàn)雙自由基偶聯(lián)反應(yīng)得到相應(yīng)的2位取代的磺化產(chǎn)物。圖6喹啉氮氧化物與苯亞磺酸鈉反應(yīng)生成2-砜基喹啉化合物Fig.6Quinolinenitrogenoxidereactswithsodiumbenzenesulfonicacidtoform2-sulfoquinolinecompound1.3喹啉類化合物的簡介喹啉是非常典型的一類芳香雜環(huán)化合物，在天然產(chǎn)物和生物活性分子中是一類常見的骨架，在農(nóng)業(yè)、藥物化學中扮演著重要的作用。很多含喹啉環(huán)的化合物都有一定的藥物活性，如：抗菌、抗病毒、抗瘧疾、抗腫瘤等[11]。1.3.1喹啉類化合物在醫(yī)藥中的應(yīng)用最早用于治療瘧疾的藥物金雞納堿(也稱作奎寧(圖7.a))就是喹啉衍生化合物。之后，人們不斷地圍繞奎寧進行研究和改造，獲得了很多喹啉類藥物，如：氯喹(圖7.b)、伯氨喹、他非諾喹等具有良好的抗瘧能力，而且氯喹不僅可用于治療炎癥，還可用來提高自身免疫力，近年來氯喹還被證實具有抗鼻咽癌CNE-2ZD的效果[12]。值得一提的是，喹啉類藥物也可被用作熒光探針檢測金屬離子，甚至于可用作活細胞的熒光成像[13]。a.奎寧b.氯喹圖7喹啉類藥物Fig.7Quinolines已有研究表明，砜基喹啉衍生物可與神經(jīng)元中的突出后膜的5-HT6(圖8.a)和5-HT7(圖8.b)受體結(jié)合，因而可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，除此之外5-HT6受體拮抗劑在一定程度上，對提高人的記憶力以及減輕肥胖有幫助[14]。a.5-HT6受體拮抗劑b.5-HT7受體拮抗劑圖8砜基喹啉類藥物Fig.8Sulfoquinolines1.3.2喹啉類化合物在有機合成中的應(yīng)用近年來，喹啉類化合物及其衍生物由于其在芳環(huán)中兩個氮原子的雙齒配位作用，常常被用作導(dǎo)向基團或配體參與各種有機反應(yīng)，通過C(sp2)-H或C(sp3)-H鍵的官能團化來合成各種含喹啉環(huán)的衍生物[15]。1.3.3喹啉類化合物的合成喹啉類化合物在天然產(chǎn)物、藥物分子、功能材料等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，因此喹啉類衍生物的合成是有機合成中一個非常重要的研究方向。傳統(tǒng)的合成喹啉類衍生物的方法有很多，例如：Skraup合成法、Do?bner?VonMiller合成法、Friedla?nder合成法、Conrad-Limpach和Combessynthesis等[16]。但通常來說，這些方法大多需要強酸或其他嚴苛的條件，因此大大限制了他們的應(yīng)用范圍。近年來，越來越多的化學研究者通過對喹啉母環(huán)結(jié)構(gòu)進行位置選擇性修飾,為合成單取代或多取代喹啉類衍生物提供了許多新的方法[17]。1.48-氨基喹啉作為導(dǎo)向基團的砜基化反應(yīng)的研究進展8-氨基喹啉，屬于喹啉類化合物，不僅廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子，在很多先進功能材料中被廣泛研究，而且可以作為有機配體或雙齒導(dǎo)向基團參與到一系列的有機合成反應(yīng)之中。2005年，Daugulis課題組[18]首次報道了8-氨基喹啉酰胺衍生物作為雙齒導(dǎo)向基團，在其γ位的C(sp3)-H鍵的芳基化反應(yīng)。2010年，該課題組[19]再次報道了Pd催化羧酸衍生物C(sp3)-H和C(sp2)-H鍵的β-芳基化和烷基化反應(yīng)(圖9)。該方法以羧酸2-甲基硫代苯胺或者是8-氨基喹啉酰胺作為底物，芳基或烷基碘化物作為偶聯(lián)劑Pd(OAc)2為催化劑，K2CO3作為添加的堿，以2-甲基硫代苯胺為助劑，實現(xiàn)了C(sp3)-H鍵的選擇性單芳基化反應(yīng)。圖98-氨基喹啉酰胺衍生物作為雙齒導(dǎo)向基團的γ位C(sp3)-H鍵芳基化反應(yīng)Fig.9C(sp3)-Hbondarylationof8-aminoquinolinamidederivativesasabidentateguidinggroup在Daugulis等人使用8-氨基喹啉酰胺衍生物作為雙齒導(dǎo)向基團這一開創(chuàng)性的工作，許多的課題組都陸續(xù)地對雙齒導(dǎo)向基團輔助C-H鍵官能團化進行了研究。8-氨基喹啉，因其兩個氮原子具有雙齒配位作用，因此可作為導(dǎo)向基團選擇性生成目標產(chǎn)物，這一方法為芳基砜類化合物的合成提供了新的思路。1.4.18-氨基喹啉酰胺衍生物苯環(huán)鄰位的砜基化反應(yīng)2015年，Tan課題組[20]使用8-氨基喹啉作為雙齒導(dǎo)向基團，開發(fā)了一種直接有Cu介導(dǎo)的苯甲酸衍生物與亞磺酸鈉鹽的鄰位C-H鍵的砜基化反應(yīng)(圖10)。需要指出的是，該反應(yīng)體系中，分子間大的KIE值(kH/kD=3.0)(分子內(nèi)的H/D競爭實驗中也得到了類似的KIE值(kH/kD=3.5)表明了該反應(yīng)的速率決定步驟涉及到苯甲酰胺鄰位C-H鍵的斷裂。圖10Cu(OAc)2催化的苯甲酰胺衍生物苯環(huán)鄰位的砜基化反應(yīng)Fig.10Cu(OAc)2catalyzedsulfylationofbenzenering,abenzenformamidederivative對于反應(yīng)機理(圖11)，作者提出，首先，在堿性環(huán)境中，1和Cu(OAc)2進行配位產(chǎn)生中間體2，C-H活化形成芳基Cu(Ⅱ)絡(luò)合物3，接著Cu(OAc)2促進3的氧化形成Cu(Ⅲ)絡(luò)合物4,4與亞磺酸鈉鹽反應(yīng)形成銅絡(luò)合物5，最后5進行還原消除得到理想的磺化產(chǎn)物。圖11苯甲酰胺衍生物苯環(huán)鄰位砜基化反應(yīng)的反應(yīng)機理Fig.11Reactionmechanismofphenylsulfylationofphenylformamidederivatives2015年，Kambe課題組[21]報道了首例NiCl2催化的8-氨基喹啉酰胺衍生物的鄰位磺酰化反應(yīng)(圖12)。該反應(yīng)以廉價的金屬Ni作為催化劑，Na2CO3提供堿性環(huán)境，140oC下反應(yīng)24h，即能得到各種取代基的鄰位磺酰胺化產(chǎn)物，不過取代基電性不同的苯甲酰胺衍生物進行交叉偶聯(lián)的反應(yīng)活性并不很高，所得相應(yīng)的鄰位磺化產(chǎn)物的產(chǎn)率較低，而且脂肪族磺酰氯在該反應(yīng)體系下不能兼容。圖12NiCl2催化的苯甲酰胺衍生物苯環(huán)鄰位的砜基化反應(yīng)Fig.12NiCl2-catalyzedsulfylationofbenzene-ringderivativesofbenzamide2017年，Xia和Wu課題組[22]報道了Pd催化的C-H鍵與二氧化硫的直接磺化反應(yīng)。該課題組選用8-氨基喹啉作為導(dǎo)向基團輔助芳烴或雜環(huán)芳烴C-H鍵的選擇性官能團化，最佳反應(yīng)條件為：芳基重氮四氟硼酸鹽作為自由基引發(fā)劑，DABCO·(SO2)2作為SO2的來源，NaOAc/NaI作為反應(yīng)的添加劑，1,3-二溴丙烷為反應(yīng)溶劑，70oC下反應(yīng)4h。(圖13)在最佳反應(yīng)條件下，含有甲基、甲氧基、三氟甲基等供電子或吸電子基團的8-氨基喹啉酰胺衍生物均能順利的進行反應(yīng)，以中等至良好的產(chǎn)率得到鄰位取代的砜基化產(chǎn)物，但是，含氟、氯、溴等8-氨基喹啉酰胺參與反應(yīng)時，生成了雙C-H功能化產(chǎn)物。作者作反應(yīng)機理進行了探究，認為反應(yīng)經(jīng)歷了一個自由基過程。圖13DABCO·(SO2)2作為硫源的磺?；磻?yīng)Fig.13SulfonylationofDABCO·(SO2)2asasulfursource1.4.28-氨基喹啉C5位的砜基化反應(yīng)2015年，Wei課題組[23]首次報道了8-氨基喹啉C5位的磺?；磻?yīng)(圖14)。該反應(yīng)以8-氨基喹啉酰胺衍生物為雙齒導(dǎo)向基團，使用芳基磺酰氯為磺?；噭珻uCl為催化劑，Na2CO3作為堿性添加劑，在氬氣氛圍下，能夠以中等至良好的產(chǎn)率得到5位磺?；a(chǎn)物。該反應(yīng)體系具有良好的區(qū)域選擇性，官能團耐受性良好。但是烷基磺酰氯可能由于在該反應(yīng)體系下不穩(wěn)定，在該反應(yīng)中不能兼容。圖14氯化亞銅催化的芳基磺酰氯與8-氨基喹啉C(5)位砜基化反應(yīng)Fig.14Thearylsulfonylchloridecatalyzedbycuprouschloridereactswith8-aminoquinolineC(5)sulfone對于反應(yīng)機理(圖15)，雖尚未明確。但作者根據(jù)實驗結(jié)果、銅介導(dǎo)及C-H磺?；磻?yīng)，提出了可能的反應(yīng)機理。首先，CuCl與氨基喹啉酰胺產(chǎn)生螯合物6，這可能影響到喹啉環(huán)C-5位上的電子密度的分布，然后中間產(chǎn)物6與芳基砜和CuCl氧化加成得到的中間產(chǎn)物7發(fā)生銅C-H化反應(yīng)生成中間產(chǎn)物8，最后，中間產(chǎn)物8還原消除得到目標產(chǎn)物。圖158-氨基喹啉C(5)位砜基化反應(yīng)的反應(yīng)機理Fig.15Reactionmechanismofsulfylationof8-aminoquinolineC(5)2015年，Yang和Wu課題組[24]報道了Cu催化的8-氨基喹啉酰胺衍生物與磺酰氯的喹啉環(huán)C-5位磺?；磻?yīng)(圖16)。該反應(yīng)同樣以8-氨基喹啉酰胺衍生物作為雙齒導(dǎo)向基團，磺酰氯作為磺?；噭┑膩碓矗贑uI的催化下，K2CO3作為添加的堿，100oC在空氣中反應(yīng)24h，即能得到喹啉環(huán)C-5位取代的磺?；a(chǎn)物。值得一提的是，該反應(yīng)體系具有良好的底物耐受性，尤其是對脂肪族磺酰氯，在該反應(yīng)體系下同樣能與8-氨基喹啉酰胺衍生物反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。如環(huán)丙基磺酰氯,也能得到中等收率。圖16CuI催化的磺酰氯與8-氨基喹啉C(5)砜基化反應(yīng)Fig.16Sulfonylchloridewith8-aminoquinolineC(5)sulfylationcatalyzedbyCuI2016年，Zhang,Huang和Liu課題組[25]報道了同樣是CuI催化的磺酰氯與8-氨基喹啉酰胺衍生物的遠程5位磺?；磻?yīng)(圖17)，能以45%至92%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。在該項研究作者將此方法應(yīng)用到了一種潛在的5-HT6血清素受體的PET顯像放射性配體類似物的合成,并且產(chǎn)率較高。此外，將催化劑改為Cu(OAc)2，改變氧化劑和離去基團的種類，還能將反應(yīng)拓展到C—O，C—Br，C—N，C—C和C—I鍵等的構(gòu)建，這一研究能夠為藥物分子的設(shè)計和光電材料特定位置的修飾提供了潛在可能。圖17CuI催化的喹啉C5位砜基化反應(yīng)及其合成應(yīng)用Fig.17CuIcatalyzedsynthesisofC5sulfylationofquinolineanditsapplication2016年，Lin,Ke以及Zeng課題組[26]報道了以催化量的CuBr為催化劑，雙齒導(dǎo)向基團喹啉C-5位的磺?；磻?yīng)(圖18)，并且該反應(yīng)體系可以拓展到其他許多種喹啉底物和芳基磺酰氯反應(yīng),能以52-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的C5位磺?；a(chǎn)物。作者通過控制實驗和理論(DFT)研究表明，這種磺化轉(zhuǎn)化涉及到單電子轉(zhuǎn)移過程。圖18CuBr催化的喹啉酰胺衍生物C5位砜基化反應(yīng)Fig.18CuBrcatalyzedC5sulfylationofquinolinamidederivatives2016年，Manolikakes課題組[27]報道以CuCl2作為催化劑，磺酸鈉鹽作為磺?；噭┑膩碓?，以Mn(OAc)3為氧化劑，六氟異丙醇(HFIP)作為溶劑，在室溫下就能進行的高效率的反應(yīng)(圖19)，反應(yīng)時間只需要90min，就能夠得到C5位磺酰化產(chǎn)物，底物適用性好，反應(yīng)產(chǎn)率高達97%。對于機理的研究，作者做了一系列的控制實驗，認為該反應(yīng)經(jīng)歷了單電子轉(zhuǎn)移(SET)的自由基過程，并且作者通過機理實驗發(fā)現(xiàn)，由于三價錳離子(Mn3＋)相對于銅(Cu2＋)而言，有著更高的氧化電位，因而可以實現(xiàn)室溫下喹啉C5位的快速磺?；磻?yīng)。圖19CuCl2催化的喹啉C5位砜基化反應(yīng)Fig.19CuCl2catalyzedquinolineC5sulfylation2016年，Xia和Zhang課題組[28]報道了Cu(OAc)2催化的，磺酸鈉鹽為磺?；噭┑幕酋；磻?yīng)(圖20)，以過苯甲酸特丁酯(TBPB)作為該反應(yīng)的氧化劑，Na2CO3為添加的堿，丙酮作為反應(yīng)溶劑，60oC下反應(yīng)6h，能以43%-85%的產(chǎn)率高度選擇性的得到C5位磺酰化的目標產(chǎn)物。值得一提的是，這一方法相對于其他方法而言，有一個優(yōu)勢就是會產(chǎn)生更少的令人不愉快的氣味且更環(huán)保。圖20Cu(OAc)2催化的喹啉C5位砜基化反應(yīng)Fig.20Cu(OAc)2catalyzedquinolineC5sulfylation1.5課題的提出芳基砜類化合物是天然產(chǎn)物中一種重要的分子骨架，廣泛存在于農(nóng)藥、藥物、染料和功能材料等領(lǐng)域中許多傳統(tǒng)的合成砜類衍生物的途徑，現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)展了自由基偶聯(lián)反應(yīng)合成、過渡金屬催化C-H鍵活化、亞磺酸鈉鹽的偶聯(lián)合成砜基化合物[20]等一系列方法。非活性的C-H直接官能團化一直以來是實驗和理論研究的熱點。一個相對惰性的碳氫鍵被激活，在本質(zhì)上這相當于氫原子作為一個離去基團，能夠繞過插入隨后再移去典型的一些離去基團，減少浪費以及一些官能團的保護措施，其具有原子經(jīng)濟性、環(huán)境友好的優(yōu)點，且底物無需預(yù)官能團化，芳烴鄰位C-H活化的效率有所提高而且底物范圍也大大拓寬了?，F(xiàn)在，越來越多的人正在致力于過渡金屬與導(dǎo)向基團定位實現(xiàn)砜類化合物的合成。喹啉及喹啉衍生物，不僅可以在有機合成中作為合成子，許多優(yōu)秀的課題組在它們的芳基上進行官能團化后能夠得到的許多新的喹啉衍生物，他們在有藥物分子、功能材料領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。尤其是氨基喹啉，因其兩個氮原子具有雙齒配位作用，近年來，許多課題組使用氨基喹啉作為導(dǎo)向基團選擇性生成目標產(chǎn)物，這為合成芳基砜類化合物提供了新的思路。本文主要研究8-氨基喹啉酰胺衍生物C-H鍵的區(qū)域選擇的磺?；磻?yīng)，對于喹啉環(huán)5位碳氫鍵磺?；难芯恳延性S多報道，對于苯環(huán)鄰位的研究則為數(shù)不多，本課題受到譚澤課題小組[20]的啟發(fā)。他們報道了以8-氨基喹啉苯甲酰胺為底物，苯亞磺酸鈉為磺酰源，在醋酸銅的催化作用下，以碳酸鉀為堿，實現(xiàn)苯環(huán)鄰位C-H鍵的磺?；磻?yīng)。我們試想使用低價易得的磺酰氯為磺?；噭?，以及相比于Cu鹽更為廉價的Ni鹽作為金屬催化劑，開展一系列選擇性生成8-氨基喹啉酰胺衍生物苯環(huán)鄰位的磺?；磻?yīng)的研究工作。2實驗部分2.1實驗儀器與試劑實驗的主要儀器和試劑如表1和表2所示：表1實驗的主要儀器Table1Mainapparatusintheexperiment儀器名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家核磁共振儀VarianINOVA-400美國瓦里安技術(shù)中國有限公司電子天平AL204梅特勒-托利多儀器有限公司集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鞏義市予華儀器有限責任公司低溫恒溫反應(yīng)浴DFY-5140鞏義市予華儀器有限責任公司循環(huán)水式真空泵SHZ-D（Ⅲ）鞏義市予華儀器有限責任公司旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-52C鞏義市予華儀器有限責任公司旋片式真空泵2XZ-2臨海市譚式真空設(shè)備有限公司注射器封管砂芯漏斗硅膠柱三用紫外分析儀電熱鼓風干燥箱1mL,5mL,10mL35mL100mL19/22,15mmZF-IGFL-125湖南康利來醫(yī)療器械有限公司北京欣維爾玻璃儀器有限公司北京欣維爾玻璃儀器有限公司北京欣維爾玻璃儀器有限公司上海顧村電光儀器廠天津市萊波特瑞儀器設(shè)備有限公司表2實驗的主要試劑Table2Mainreagentsusedintheexperiment試劑名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家8-氨基喹啉97%畢得醫(yī)藥苯甲酰氯鄰甲基苯甲酰氯對甲氧基苯甲酰氯間氟苯甲酰氯98%99%97%99%薩恩化學技術(shù)有限公司薩恩化學技術(shù)有限公司薩恩化學技術(shù)有限公司薩恩化學技術(shù)有限公司苯磺酰氯99%AdamasReagentCo.,Ltd.4-甲氧基苯磺酰氯2-萘磺酰氯4-三氟甲基苯磺酰氯98%98%98%薩恩化學技術(shù)有限公司薩恩化學技術(shù)有限公司薩恩化學技術(shù)有限公司氯化鎳98%薩恩化學技術(shù)有限公司三乙胺1,2-二氯乙烷AR99%ShanghaiTitanScientificCo.,Ltd.薩恩化學技術(shù)有限公司石油醚二氯甲烷ARARShanghaiTitanScientificCo.,Ltd.ShanghaiTitanScientificCo.,Ltd.乙酸乙酯ARShanghaiTitanScientificCo.,Ltd.硅膠ARShanghaiTitanScientificCo.,Ltd.2.2實驗內(nèi)容2.2.1實驗探究及確認通過對譚澤課題小組所做實驗進行分析，他們報道了Cu(OAc)2催化的，K2CO3提供堿性環(huán)境的8-氨基喹啉苯甲酰胺衍生物與苯亞磺酸的反應(yīng)，實現(xiàn)了苯環(huán)鄰位C-H鍵的砜基化反應(yīng)。我們試想，或許使用低價易得的磺酰氯為磺?；噭?，以及相比于Cu鹽更為廉價的Ni鹽作為金屬催化劑也可以得到苯甲酰胺衍生物苯環(huán)鄰位取代的砜基化產(chǎn)物。在實驗之前，首先合成了反應(yīng)所需的原料N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a。具體實驗過程為：將氣球與三通用橡皮繩連接，抽換氣體三次，充好氮氣球備用。三通與裝有磁子的100mL兩口瓶連接，另一端用橡膠塞塞緊，抽真空狀態(tài)下用酒精燈燒兩口瓶，除去瓶壁水蒸氣，抽換氣體三次，待兩口瓶冷卻后，稱取10mmol8-氨基喹啉(1441.7mg)于兩口瓶中，抽換氣體三次。將裝置置于冰浴中，通N2下用注射器依次加入20mL二氯甲烷、12mmol三乙胺(1214.28mg)、10mmol苯甲酰氯(1405.7mg)、以及20mL二氯甲烷(三乙胺和苯甲醛緩慢滴加)。反應(yīng)過夜，硅膠板點板(兩種原料作標樣)，乙酸乙酯：石油醚=1:8跑板，板上新的點即為目標產(chǎn)物的點。確定過柱展開劑極性為1:10（乙酸乙酯：石油醚=1:10）。將反應(yīng)混合物在鋪有2cm厚硅膠的砂芯漏斗中抽濾，二氯甲烷潤洗兩口瓶2-3遍，再用乙酸乙酯充分沖洗硅膠，直到砂芯漏斗尖嘴處所滴液體在紫外燈下不顯點。旋蒸濃縮，在壓好的硅膠柱中上樣，乙酸乙酯：石油醚=1:10作為淋洗劑對產(chǎn)物進行分離純化。得到的純產(chǎn)品旋干，抽真空，裝瓶備用。本實驗選用N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a與苯磺酰氯2a作為反應(yīng)模型，NiCl2為催化劑，K2CO3作為堿，以DCM為溶劑，在120oC下反應(yīng)，進行預(yù)實驗。預(yù)想的實驗方程式：圖20N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺與苯磺酰氯反應(yīng)的方程式Fig.20EquationforthereactionofN-(quinoline-8-)benzenformamidewithbenzenesulfonylchloride具體實驗過程：在裝有磁子的封管中，依次加入N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1(0.3mmol)、K2CO3(0.6mmol)、NiCl2(0.6mmol)、苯磺酰氯2a(0.6mmol)、2.0mLDCM，120℃的油浴鍋中反應(yīng)過夜，將封管取出，待冷卻至室溫，硅膠板點板乙酸乙酯：石油醚=1:4為展開劑跑板，在254nm的紫外燈下觀察，有兩種新的物質(zhì)生成。抽濾，旋干，在壓好的硅膠柱中上樣，乙酸乙酯：石油醚=1:6為淋洗劑對粗產(chǎn)物進行分離純化，將兩種新的物質(zhì)(極性較大物質(zhì)為c，極性較小物質(zhì)為d)分別旋干，抽真空。樣品送核磁1HNMR，13CNMR進行檢測、確認。c物質(zhì)核磁譜圖分析結(jié)果如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),8.85(dd,J=4.1,1.4Hz,1H),8.72(d,J=7.2Hz,1H),8.45(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),8.20(d,J=7.9Hz,1H),8.01(d,J=7.4Hz,2H),7.87-7.74(m,4H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.57(t,J=7.6Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.04,149.59,141.53,138.63,138.16,137.20,137.14,134.73,134.66,134.17,131.29,130.39,129.82,129.28,128.33,128.29,127.50,123.22,122.77,117.73.通過分析譜圖，發(fā)現(xiàn)得到的c物質(zhì)一共有16種H，20種C，與預(yù)期的8-氨基喹啉苯甲酰胺衍生物苯環(huán)鄰位砜基化產(chǎn)物(2-(苯磺?；?-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺)的標準譜圖進行對比，相似度很高，認為是該物質(zhì)，將其制成標樣。2.2.2反應(yīng)條件的優(yōu)化在確定預(yù)想的反應(yīng)能夠發(fā)生的條件下，為了提高反應(yīng)產(chǎn)率及選擇性，進行了一系列的優(yōu)化實驗。依然選取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a與苯磺酰氯2a作為反應(yīng)模型。對反應(yīng)溶劑、Ni催化劑、堿以及反應(yīng)的溫度進行了篩選，得到了該反應(yīng)體系最佳的反應(yīng)條件。實驗結(jié)果如下:選取THF、H2O、DMF、CH3CN、DMSO、DCM、DCE等中常用溶劑進行實驗，發(fā)現(xiàn)使用DCE作為反應(yīng)溶劑，產(chǎn)率最高。(表3)表3反應(yīng)溶劑的篩選aTable3ScreeningofreactionsolventaEntrySolventYieldb（%）123456789THFH2ODMFCH3CNtolueneEtOHDMSODCMDCE24NRNR2827NR153743a反應(yīng)條件:N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a(0.3mmol)，苯磺酰氯2a(0.6mmol)，NiCl2(0.6mmol)，K2CO3(0.6mmol)，溶劑(2.0mL)，反應(yīng)時間6h。b反應(yīng)產(chǎn)率基于反應(yīng)物N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a計算得出。確定反應(yīng)溶劑為DCE后，對幾種鎳鹽(NiBr2、C4H14NiO8、C2F6NiO6S2)進行實驗，發(fā)現(xiàn)還是NiCl2效果最好。(表4)表4Ni催化劑的篩選aTable4ScreeningofnickelaEntryNiYieldb（%）1234NiCl2NiBr2C4H14NiO8C2F6NiO6S243183136a反應(yīng)條件:N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a(0.3mmol)，苯磺酰氯2a(0.6mmol)，Ni鹽(0.6mmol)，K2CO3(0.6mmol)，DCE(2.0mL)，反應(yīng)6h。b反產(chǎn)率基于反應(yīng)物N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a計算得出。確定好反應(yīng)溶劑(DCE)、鎳鹽(NiCl2)后，對幾種這一類型反應(yīng)常用的堿(Na2CO3、NaHCO3、Et3N、KOAc等)進行了篩選，發(fā)現(xiàn)Et3N效果最好。(表5)表5堿的篩選aTable5ScreeningofbaseaEntryBaseYieldb（%）123456789Na2CO3NaHCO3NaOAcNa2HPO4CsCO3tBuOKKHCO3KOAcEt3N3528252320Trace403176a反應(yīng)條件:N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a(0.3mmol)，苯磺酰氯2a(0.6mmol)，NiCl2(0.6mmol)，堿(0.6mmol)，DCE(2.0mL)，反應(yīng)6h。b反應(yīng)產(chǎn)率基于反應(yīng)物N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a計算得出。為了篩選出反應(yīng)的最適宜溫度，選取了80℃、100℃、120℃、140oC四組溫度來進行實驗，發(fā)現(xiàn)溫度對產(chǎn)率有一定的影響，在120℃時產(chǎn)率最高，76%。(表6)表6溫度的篩選aTable6ScreeningoftemperatureaEntryTemp(oC)Yieldb（%）12348010012014046637669a反應(yīng)條件:N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a(0.3mmol)，苯磺酰氯2a(0.6mmol)，NiCl2(0.6mmol)，三乙胺(0.6mmol)，DCE(2.0mL)，反應(yīng)6h。b反應(yīng)產(chǎn)率基于反應(yīng)物N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a計算得出。綜合以上結(jié)果，本實驗選取1,2-二氯乙烷(DCE)作為溶劑，NiCl2為催化劑、三乙胺為反應(yīng)的添加堿、120℃為反應(yīng)的溫度來進行后續(xù)的底物拓展實驗。2.2.3苯甲酰胺衍生物的底物拓展對反應(yīng)條件(溶劑、Ni鹽、堿及溫度)進行優(yōu)化之后，開始對反應(yīng)底物進行拓展。先是對苯甲酰胺衍生物進行了底物拓展，用鄰甲基苯甲酰胺衍生物、對甲氧基苯甲酰胺衍生物、間氟苯甲酰胺衍生物和苯磺酰氯在最佳反應(yīng)條件下進行實驗，探究苯甲酰胺衍生物上具有不同的取代基時，對8-氨基喹啉酰胺衍生物苯環(huán)鄰位的砜基化反應(yīng)的順利進行是否會有影響。圖212-甲基-6-(苯磺?；?-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成Fig.21Synthesisof2-methyl-6-(benzenesulfonyl)-N-(quinoline-8-)benzenformamide首先在冰浴(0oC)、N2氛圍下合成2-甲基-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，具體合成方法為：5mmol8-氨基喹啉，通N2下用注射器依次加入10mL二氯甲烷、6mmol三乙胺、5mmol2-甲基苯甲酰氯、以及10mL二氯甲烷(三乙胺和2-甲基苯甲酰氯緩慢滴加)。點板，抽濾，過柱，旋蒸，抽真(具體操作如N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成)。具體實驗過程：在裝有磁子的封管中，依次加入2-甲基-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a(0.3mmol)、K2CO3(0.6mmol)、NiCl2(0.6mmol)、苯磺酰氯2a(0.6mmol)、2.0mLDCE，120℃的油浴鍋中反應(yīng)過夜，封管取出，冷卻至室溫，與已確認結(jié)構(gòu)的2-(苯磺酰基)-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺標樣在硅膠板上點板，乙酸乙酯：石油醚=1:4為展開劑跑板，高度相近的點初步確認為目標產(chǎn)物的點。抽濾，旋干，過柱，乙酸乙酯：石油醚=1:4為淋洗劑對粗產(chǎn)物進行分離純化，純產(chǎn)物收集旋干，抽真空。樣品送核磁1HNMR，13CNMR進行檢測、確認。圖224-甲氧基-2-(苯磺?；?-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成Fig.22Synthesisof4-methoxy-2-(benzenesulfonyl)-N-(quinoline-8-)phenylformamide首先在冰浴(0oC)、N2氛圍下合成4-甲氧基-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，具體合成方法：5mmol8-氨基喹啉，通N2下用注射器依次加入10mL二氯甲烷、6mmol三乙胺、5mmol4-甲氧基苯甲酰氯、以及10mL二氯甲烷(具體操作如N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成)。具體實驗過程：在裝有磁子的封管中，依次加入4-甲氧基-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a(0.3mmol)、K2CO3(0.6mmol)、NiCl2(0.6mmol)、苯磺酰氯2a(0.6mmol)、2.0mLDCE，120℃反應(yīng)過夜，封管取出冷卻至室溫，與標樣在硅膠板上點板，乙酸乙酯：石油醚=1:4為展開劑跑板，高度相近的點初步確認為目標產(chǎn)物的點。抽濾，旋干，過柱，乙酸乙酯：石油醚=1:4為淋洗劑對粗產(chǎn)物進行分離純化，純產(chǎn)物收集旋干，抽真空。樣品送核磁1HNMR，13CNMR進行檢測、確認。圖234-氟-2-(苯磺?；?-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成Fig.23Synthesisof4-fluoro-2-(benzenesulfonyl)-N-(quinoline-8-)phenylformamide首先在冰浴(0oC)、N2氛圍下合成3-氟-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，具體合成方法：5mmol8-氨基喹啉，通N2下用注射器依次加入10mL二氯甲烷、6mmol三乙胺、5mmol3-氟苯甲酰氯、以及10mL二氯甲烷（具體操作如N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成）。具體實驗過程：在裝有磁子的封管中，依次加入3-氟-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a(0.3mmol)、K2CO3(0.6mmol)、NiCl2(0.6mmol)、苯磺酰氯2a(0.6mmol)、2.0mLDCE，120℃反應(yīng)過夜，封管取出冷卻至室溫，與標樣在硅膠板上點板，乙酸乙酯：石油醚=1:4為展開劑跑板，高度相近的點初步確認為目標產(chǎn)物的點。抽濾，旋干，過柱，乙酸乙酯：石油醚=1:4為淋洗劑對粗產(chǎn)物進行分離純化，純產(chǎn)物收集旋干，抽真空。樣品送核磁1HNMR，13CNMR進行檢測、確認。2.2.4苯磺酰氯的底物拓展對苯磺酰氯進行了底物拓展，用對甲基苯磺酰氯、2-萘磺酰氯、對三氟甲基磺酰氯與苯甲酰胺衍生物在最佳反應(yīng)條件下進行實驗。探究苯磺酰氯上的不同取代基對8-氨基喹啉酰胺衍生物苯環(huán)鄰位的砜基化反應(yīng)的順利進行是否會有影響。圖242-((4-甲氧基)苯磺酰基)-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成Fig.24Synthesisof2-(4-methoxybenzenesulfonyl)-N-(quinoline-8-)phenylformamide具體實驗過程：在裝有磁子的封管中，依次加入N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a(0.3mmol)、K2CO3(0.6mmol)、NiCl2(0.6mmol)、4-甲氧基苯磺酰氯2a(0.6mmol)、2.0mLDCE，120℃反應(yīng)過夜，封管取出冷卻至室溫，與標樣在硅膠板上點板，乙酸乙酯：石油醚=1:4為展開劑跑板，高度相近的點初步確認為目標產(chǎn)物的點。抽濾，旋干，過柱，乙酸乙酯：石油醚=1:4為淋洗劑對粗產(chǎn)物進行分離純化，純產(chǎn)物收集旋干，抽真空。樣品送核磁1HNMR，13CNMR進行檢測、確認。圖252-(2-萘磺酰基)-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成Fig.25Synthesisof2-(2-naphthalenesulfonyl)-N-(quinoline-8-)benzamide具體實驗過程：在裝有磁子的封管中，依次加入N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a(0.3mmol)、K2CO3(0.6mmol)、NiCl2(0.6mmol)、2-萘磺酰氯2a(0.6mmol)、2.0mLDCE，120℃反應(yīng)過夜，封管取出冷卻至室溫，與標樣在硅膠板上點板，乙酸乙酯：石油醚=1:4為展開劑跑板，高度相近的點初步確認為目標產(chǎn)物的點。抽濾，旋干，過柱，乙酸乙酯：石油醚=1:4為淋洗劑對粗產(chǎn)物進行分離純化，純產(chǎn)物收集旋干，抽真空。樣品送核磁1HNMR，13CNMR進行檢測、確認。圖262-((4-三氟甲基)苯磺?；?-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成Fig.26Synthesisof2-(4-trifluoromethyl)-(N-(quinoline-8-)phenylformamide具體實驗過程：在裝有磁子的封管中，依次加入N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺1a(0.3mmol)、K2CO3(0.6mmol)、NiCl2(0.6mmol)、4-三氟甲基苯磺酰氯2a(0.6mmol)、2.0mLDCE，120℃反應(yīng)過夜，封管取出冷卻至室溫，與標樣在硅膠板上點板，乙酸乙酯：石油醚=1:4為展開劑跑板，高度相近的點初步確認為目標產(chǎn)物的點。抽濾，旋干，過柱，乙酸乙酯：石油醚=1:4為淋洗劑對粗產(chǎn)物進行分離純化，純產(chǎn)物收集旋干，抽真空。樣品送核磁1HNMR，13CNMR進行檢測、確認。3產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與表征2-甲基-6-(苯磺?；?-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺黃色固體；產(chǎn)率73%.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δS1410.35(s,1H),8.84(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.78(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),8.43(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),8.04-7.92(m,3H),7.77(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.70(t,J=7.9Hz,1H),7.66-7.59(m,4H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),2.39(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.70,149.54,141.81,138.88,137.94,137.24,137.05,136.65,136.26,134.67,134.07,130.34,129.84,128.39,128.09,127.60,127.51,123.20,122.67,118.12,19.21.4-甲氧基-2-(苯磺?；?-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺黃色固體；產(chǎn)率72%.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),8.85(dd,J=4.1,1.5Hz,1H),8.69(d,J=7.4Hz,1H),8.45(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),8.01(d,J=7.4Hz,2H),7.79-7.63(m,6H),7.55(t,J=7.7Hz,2H),7.38(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.92(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.71,160.74,149.56,141.34,139.74,138.48,S9137.15,134.66,134.16,131.10,129.73,129.64,128.39,128.29,127.50,123.03,122.77,119.59,117.34,115.59,56.59.4-氟-2-(苯磺?；?-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺黃色固體；產(chǎn)率61%.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.89(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),8.72(d,J=7.3Hz,1H),8.44(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),8.13-8.03(m,3H),7.85(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),7.71-7.62(m,4H),7.58(t,J=7.6Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.33,162.48(d,JC-F=250.1Hz),149.55,140.91,140.54(d,JC-F=6.5Hz),138.73,137.11,134.71,134.44,133.95,132.50(d,JC-F=8.0Hz),129.84,128.62,128.34,127.46,123.31,122.73,121.70(d,JC-F=21.3Hz),117.97,117.43(d,JC-F=24.7Hz).19FNMR(377MHz,DMSO-d6):δ-108.03.2-((4-甲氧基)苯磺酰基)-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺黃色固體；產(chǎn)率76%.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.86(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),8.73(d,J=7.3Hz,1H),8.45(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),8.21-8.10(m,1H),7.94(d,J=8.9Hz,2H),7.86-7.72(m,4H),7.71(t,J=7.9Hz,1H),7.65(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),3.76(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.06,163.65,149.55,138.98,138.52,137.14,136.84,134.65,134.36,132.78,131.22,130.73,129.95,129.18,128.31,127.51,123.15,122.78,117.54,115.01,56.21.2-(2-萘磺?；?-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺黃色固體；產(chǎn)率74%.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.12(s,1H),8.72(d,J=7.4Hz,1H),8.65(d,J=3.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.43-8.37(m,1H),8.33-8.27(m,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.89-7.74(m,5H),7.71-7.62(m,2H),7.58-7.52(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.74,149.34,138.39,138.30,137.99,137.25,136.99,135.05,134.78,134.51,131.98,131.29,130.38,129.99,129.81,129.75,129.67,129.40,128.25,128.22,128.11,127.46,123.17,123.07,122.67,117.55.2-((4-三氟甲基)苯磺酰基)-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺黃色固體；產(chǎn)率64%.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,1H),8.85(d,J=3.0Hz,1H),8.70(d,J=7.5Hz,1H),8.44(d,J=8.2Hz,1H),8.27(d,J=7.9Hz,1H),8.21(d,J=8.2Hz,2H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.92-7.75(m,4H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.63(dd,J=8.3,4.2Hz,1H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.87,149.55,145.46,138.68,137.51,137.08(d,JC-F=5.3Hz),135.27,134.55,133.74,133.42,131.42,130.73,129.41,129.21,128.33,127.41,126.96(d,JC-F=3.8Hz),123.74(q,JC-F=271.5Hz),123.36,122.73,117.92.19FNMR(377MHz,DMSO-d6):δ-61.78.4結(jié)論本論文在Tan等人的研究基礎(chǔ)上改進實驗方案，用低價易得的磺酰氯為磺酰化試劑，以及相比于Cu鹽更為廉價的Ni鹽作為金屬催化劑，通過一系列優(yōu)化實驗發(fā)現(xiàn)選取1,2-二氯乙烷(DCE)作為溶劑，NiCl2為催化劑、三乙胺為反應(yīng)的添加堿、120℃為反應(yīng)溫度，8-氨基喹啉酰胺衍生物苯環(huán)鄰位與苯磺酰氯的砜基化反應(yīng)產(chǎn)率最高。對苯甲酰胺衍生物以及苯磺酰氯進行了底物拓展，發(fā)現(xiàn)不同的取代基(-CH3,-OCH3,-F,-CF3等)的苯甲酰胺衍生物及苯磺酰氯均能順利進行反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的鄰位砜基化產(chǎn)物，與銅鹽作為催化劑得到的產(chǎn)率不相上下，并且該反應(yīng)選擇性高，官能團耐受性良好。參考文獻(a)Harrak,Y.,Casula,G.,etal.Synthesis,anti-inflammatoryactivity,andinvitroantitumoreffectofanovelclassofcyclooxygenaseinhibitors:4-(aryloyl)phenylmethylsulfones[J].Eur.J.Med.Chem.,2010,53(18):6560-6571;(b)Sasabe,H.,Seino,Y.,etal.Am-terphenyl-modifedsulfonederivativeasahostmaterialforhigh-efficiencyblueandgreenphosphorescentOLEDs[J].ACSMaterials,2012,24(8):1404-1406;(c)Zhou,J.,Chen,P.,etal.Asimpleandversatilesyntheticstrategytofunctionalpolypeptidesviavinylsulfone-substitutedl-cysteineN-Carboxyanhydride[J].Macromolecules,2013,46(17):6723-6730.(a)Sun,Z.Y.,Botros,E.,etal.Sulfoxide-containingaromaticnitrogenmustardsashypoxia-directedbioreductivecytotoxins[J].Eur.J.Med.Chem.,2000,43(22):4160-4168;(b)Ma,M.,Cheng,Y.,etal.Evaluationofpolyamidoamine(PAMAM)dendrimersasdrugcarriersofanti-bacterialdrugsusingsulfamethoxazole(SMZ)asamodeldrug[J].Eur.J.Med.Chem.,2007,42(1):93-98.(a)Kunkler,I.,James,N.,etal.Radiotherapy[J].ExpertRev.AnticancerTher.,2004,4(3)：37-41;(b)Churcher,I.,etal.4-Substitutedcyclohexylsulfonesaspotent,orallyactiveγ-secretaseinhibitors[J].Med.Chem.Lett.,2006,16(2):280-284;(c)Famiglini,V.,Coluccia,A.,etal.Arylsulfone-basedHIV-1non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors[J].FutureMed.Chem.,2013,5(18):2141-2156.(a)Julia,M.,Paris,J.M.Synthesesal'aidedesulfonesv(+)-methodedesynthesegeneralededoublesliaisons[J].TetrahedronLett.,1973,14(49):4833-4866;(b)Blakemore,P.R.ThemodifiedJuliaOlefination:alkenesynthesisviathecondensationofmetalatedheteroarylalkylsulfoneswithcarbonylcompounds[J].Chem.Soc.,2002,34(23):2563-2585.S?derman,S.C.,etal.Ramberg–B?cklundreaction[J].J.Org.Chem.,2012,77,10978-10984.(a)And,J.M.B.,Wang,Z.Anefficientcoppercatalystfortheformationofsulfonesfromsulfinicacidsaltsandaryliodides[J].Org.Lett.,2002,4(25):4423-4425;(b)Cacchi,S.,Fabrizi,G.,etal.Unsymmetricaldiarylsulfonesandarylvinylsulfonesthroughpalladium-catalyzedcouplingofarylandvinylhalidesortriflateswithsulfinicacidsalts[J].J.Org.Chem.,2004,69(17):5608-5614;(c)Zhu,W.,Ma,D.SynthesisofarylsulfonesviaL-proline-promotedCuI-catalyzedcouplingreactionofarylhalideswithsulfinicacidsalts[J].J.Org.Chem.,2010,36(34):2696-2700;(d)Kar,A.,Sayyed,I.A.,etal.Ageneralcopper-catalyzedsulfonylationofarylboronicacids[J].Org.Lett.,2010,38(52):3405-3408.Zhao,X.,Dimitrijevi?,E.,etal.Palladium-catalyzedC?Hbondfunctionalizationwitharylsulfonylchlorides[J].J.Am.Chem.Soc.,2009,131(10):3466-3467.Rao,W.H.,Shi,B.F.Copper(II)-catalyzeddirectsulfonylationofC(sp2)–Hbondswithsodiumsulfinates[J].Org.Lett.,2015,46(42):2784-2787.Xia,C.C.,Wei,J.Z.,etal.Palladium-catalyzeddirectortho-sulfonylationofazobenzeneswitharylsulfonylchloridesviaC-Hactivation[J].RSCAdv.,2015,5(65):52588-52594.Xie,L.-Y.,Peng,S.,etal.Metal-freedeoxygenativesulfonylationofquinolineN-oxideswithsodiumsulfinatesviaadualradicalcouplingprocess[J].Org.Chem.Front.,2018,5(17):2604-2610.Michael,J.P.Quinoline,quinazoline,andacridonealkaloids[J].Nat.Prod.Rep.,2004,21(5):650-660.(a)Zinn,R.L.,Gardner,E.E.,etal.CombinationtreatmentwithABT-737andchloroquineinpreclinicalmodelsofsmallcelllungcancer[J].Mol.cancer,2013,12(1):16-25;(b)張浩軒,肖明,氯喹對鼻咽癌細胞凋亡的影響[J].蚌埠醫(yī)學院學報.2013,38(11):1396-1398.王鵬.基于喹啉類熒光探針的合成及其性能研究[D].河南:河南大學研究院.2018:6-13.(a)Almajan,G.L.,Barbuceanu,S.F.,etal.Synthesis,characterizationandantibacterialactivityofsometriazol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