hmg+氯米芬和來曲唑治療多囊卵巢綜合征宮腔內(nèi)供精人工授精的療效觀察

hmg+氯米芬和來曲唑治療多囊卵巢綜合征宮腔內(nèi)供精人工授精的療效觀察

多囊卵巢綜合征（iu）是大多數(shù)青春期和發(fā)育女性的疾病，主要以雄激素增多和長期無妊娠為特征。PCOS患者由于長期無排卵引起育齡婦女不孕,因此促排卵治療成為PCOS患者首要而關(guān)鍵的治療手段。國內(nèi)臨床上用于促排卵的藥物主要有氯米芬(clomiphenecitrate,CC)和人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG);近年研究發(fā)現(xiàn)來曲唑(letrozole,LE)作為第三代口服的選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑,可以誘發(fā)卵泡生長發(fā)育與排卵。本研究探討不同的促排卵方案對PCOS患者宮腔內(nèi)供精人工授精(AID)的治療效果。數(shù)據(jù)和方法一、pcos診斷及給藥標(biāo)準(zhǔn)2007年12月~2008年5月期間在山東大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)中心實(shí)施宮腔內(nèi)人工授精技術(shù)治療多囊卵巢綜合征114例,共114個(gè)促排卵周期,年齡22~38歲。均符合2003年鹿特丹ESHRE/ASRM的PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn):①排卵稀發(fā)或無排卵;②高雄激素血癥的臨床和(或)生化表現(xiàn);③B超表現(xiàn)為卵巢多囊樣變。所有婦女均為第一次促排卵周期,近3個(gè)月內(nèi)除用二甲雙胍、達(dá)英-35和強(qiáng)的松外未用其它藥物,無肝腎功能及甲狀腺功能異常,無高血壓史,子宮輸卵管造影至少一側(cè)輸卵管通暢。排除女方子宮、宮頸畸形、宮頸重度糜爛、性傳播性疾病和生殖器官急、慢性炎癥。所有患者均為男方無精子癥。本研究由我院倫理委員會批準(zhǔn),并簽署知情同意書。二、方法1.術(shù)前準(zhǔn)備在明確不孕病因,準(zhǔn)備AID治療前,常規(guī)檢查夫婦的血型,且術(shù)前常規(guī)進(jìn)行子宮輸卵管造影檢查顯示至少一側(cè)輸卵管通暢。2.陰道超聲檢查將PCOS婦女的114個(gè)宮腔內(nèi)AID治療周期分為3組:CC+HMG組:38個(gè)周期,月經(jīng)來潮或撤退性出血第5d口服CC100mg/d,共5d,后HMG75IU/d肌注,根據(jù)卵泡發(fā)育情況HMG最大加量到150IU/d。HMG組:38個(gè)周期,月經(jīng)來潮或撤退性出血第5dHMG肌注75IU/d,第13~14d無成熟卵泡生長則HMG加量到150IU/d,第21d無成熟卵泡生長則放棄該治療周期。LE+HMG組:38個(gè)周期,月經(jīng)來潮或撤退性出血第3d口服來曲唑2.5mg/d,共5d,后HMG肌注75IU/d。3組均由同一人操作陰道B超(GEI24000彩色超聲診斷儀),于月經(jīng)來潮第10d開始陰道超聲動態(tài)監(jiān)測卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜厚度。當(dāng)卵泡直徑達(dá)14mm時(shí),開始采用尿LH試紙(潤和生物醫(yī)藥科技有限公司)進(jìn)行半定量檢測或查血LH值。記錄HCG日患者的卵泡發(fā)育情況、及子宮內(nèi)膜厚度及血清E2、LH水平。當(dāng)血或尿LH≥45IU/L,即給予HCG(麗珠制藥廠)6000~10000IU肌注,并于當(dāng)日下午實(shí)施宮腔內(nèi)人工授精;若血或尿LH10~25,則于肌注hCG次日實(shí)施宮腔內(nèi)人工授精。常規(guī)于第1次人工授精次日看排卵情況,并于排卵后進(jìn)行第2次宮腔內(nèi)人工授精。第1次人工授精次日未排卵的周期不納入本研究。3.程序冷凍液氮水浴箱浴箱所用精液均由山東省立醫(yī)院人類精子庫提供的,由健康供精者匿名捐贈的凍貯精液(采用程序冷凍儀進(jìn)行程序化冷凍,于-196℃液氮中保存至少6個(gè)月)。常溫5min后,37℃電熱恒溫水浴箱復(fù)蘇10min。復(fù)蘇后精液進(jìn)行常規(guī)檢查(按WHO的標(biāo)準(zhǔn)檢測),屬正常范圍者,用混勻離心法處理后進(jìn)行宮腔內(nèi)人工授精。4.妊娠合并心臟病檢查末次人工授精后15d晨尿作早早孕檢測(檢測試劑盒為潤和生物醫(yī)藥科技有限公司產(chǎn)品)或血HCG測定,陽性者20d后再行陰道超聲檢查,發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠囊,確診為臨床妊娠。三、數(shù)據(jù)分析過程數(shù)據(jù)采用SPSS15.0系統(tǒng)軟件進(jìn)行分析。妊娠率按每周期妊娠率統(tǒng)計(jì),計(jì)量資料用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果一、cc+hag日成熟完善和共享hcg日土壤特征hg日古模后不同促排卵方案組患者的年齡、血清基礎(chǔ)T水平無明顯差異(P>0.05),患者HCG日平均E2水平無明顯差異(P>0.05)。CC+HMG組HCG日成熟卵泡個(gè)數(shù)明顯高于其他兩組,差異有顯著性(P<0.05)。CC+HMG組HCG日內(nèi)膜厚度較其他兩組薄,差異有顯著性(P<0.05),HMG組與LE+HMG組HCG日成熟卵泡個(gè)數(shù)和內(nèi)膜厚度比較,差異無顯著性(P>0.05)。見表1。CC+HMG組內(nèi)膜厚度≤7mm的有10個(gè)周期,其中僅2個(gè)周期妊娠,1個(gè)周期為右側(cè)輸卵管妊娠,1個(gè)周期為胚胎停止發(fā)育。HMG組和LE+HMG組內(nèi)膜厚度均≥8mm。二、日單優(yōu)勢卵炎發(fā)育情況CC+HMG組、HMG組和LE+HMG組HCG日單優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟率分別為21.05%(8/38)、78.95%(30/38)和52.63%(20/38),差異有顯著性(P<0.05)。三、cc+hag-hgmsCC+HMG組、HMG組和LE+HMG組HMG用量分別為(4.89±1.59)支(2~7支)、(9.88±4.59)支(5~25支)和(9.68±4.67)支(2~19支),每支75IU。CC+HMG組與HMG組、LE+HMG組HMG用量比較,差異有顯著性(P=0.00)。HMG組與LE+HMG組HMG用量比較,差異無顯著性(P>0.05)。四、cc+hgm組的周期妊娠率不同促排卵方案組的人工授精(IUI)周期臨床妊娠率見表2,CC+HMG組和HMG組的周期妊娠率高于LE+HMG組的周期妊娠率,但差異無顯著性(P>0.05)。CC+HMG組38個(gè)周期有雙胎1例,三胎1例;HMG組無雙胎或多胎;LE+HMG組38個(gè)周期有雙胎1例。五、卵巢過度刺激綜合征促排卵周期共114個(gè),僅LE+HMG組發(fā)生1例輕度卵巢過度刺激綜合征(OHSS),發(fā)生率0.87%(1/114),經(jīng)治療康復(fù)。該病例hCG注射日的成熟卵泡數(shù)(>14mm)為1個(gè),>8mm的卵泡數(shù)為7個(gè)。cc+hgm的聯(lián)合應(yīng)用PCOS患者促排卵治療的特點(diǎn)是卵巢募集增加,小卵泡過多,而促排卵方案最好是限制過多卵泡發(fā)育,減少藥費(fèi)支出,盡量獲得單優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟發(fā)育,減少卵巢過度刺激綜合征和多胎妊娠的發(fā)生。氯米芬是臨床用于PCOS患者的一線促排卵藥物,治療周期給予CC越早,啟動募集的卵泡越多,與HMG聯(lián)合應(yīng)用周期妊娠率高于單獨(dú)的CC周期。本研究將CC的應(yīng)用時(shí)間延遲到月經(jīng)周期第5d,減少募集卵泡的數(shù)量,并在第10d停藥,在停藥后及時(shí)加用HMG促卵泡進(jìn)一步發(fā)育,HMG的量從75IU/d起,結(jié)果CC+HMG周期HCG日成熟卵泡個(gè)數(shù)最多,單優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟百分率最低,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但雙胎、多胎和OHSS的可能性也增大,因本研究觀察周期少,無一例發(fā)生OHSS。CC+HMG周期HMG用量顯著少于HMG組和LE+HMG組,CC與HMG聯(lián)合應(yīng)用可減少HMG的用量,減少藥費(fèi)支出,在周期妊娠率方面與其他兩組無明顯差異,因此CC+HMG方案具有一定的選擇優(yōu)勢,但該促排卵子宮內(nèi)膜≤7mm的周期妊娠機(jī)會降低。HMG促排卵啟動越早,劑量越大募集卵泡數(shù)越多,但可能多胎和OHSS等并發(fā)癥增加。本研究HMG采用低劑量(75IU/d)晚啟動促排卵,經(jīng)歷耐心的促排卵過程無一例放棄治療周期,HMG促排卵周期更易得到單優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟,LE+HMG組也能獲得較好的單優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟。來曲唑?yàn)榈谌诜x擇性非甾體類芳香化酶抑制劑,在月經(jīng)早期服用減少雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化,在中樞降低雌激素水平,解除其對下丘腦/垂體的負(fù)反饋抑制,促使內(nèi)源性的促性腺激素分泌增多,促進(jìn)成熟卵泡的形成和排卵,而不影響腎上腺皮質(zhì)醇和醛固酮水平。LE能降低體內(nèi)雌激素水平,但不與雌激素受體相結(jié)合,同時(shí)半衰期較短,僅為2~4d,到卵泡發(fā)育后期,其降低雌激素水平的作用明顯減弱,對子宮內(nèi)膜的影響小。本研究LE+HMG促排卵內(nèi)膜厚度均≥8mm,周期妊娠率與另兩組無顯著性差異,與既往研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)LE+HMG促排卵HCG注射日的卵泡數(shù)(>8mm)和成熟卵泡數(shù)(>14mm)常不止1個(gè),這與Healey等的研究結(jié)果一致。值得注意的是本研究發(fā)生1例OHSS,HCG注射日的成熟卵泡數(shù)(>14mm)為1個(gè),>8mm的卵泡數(shù)為7個(gè)。該結(jié)果提示我們不因僅有單優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟而忽視患者發(fā)生OHSS的可能。來曲唑誘導(dǎo)排卵在臨床工作中已經(jīng)取得一定的療效,不僅克服了氯米芬對子宮內(nèi)膜的不利影響,又有可能減少HMG單獨(dú)用藥劑量;來曲唑還能避免常規(guī)促排卵治療中的諸多弊病,保持了較高的妊娠率,無論是單獨(dú)還是聯(lián)合用藥都是促排卵藥物的較好選擇。當(dāng)然,來曲唑用藥的最佳劑量和最適時(shí)間以及對促排卵后所生育后代有無長期影響,有待于臨床更深入的研究。研究顯示宮腔內(nèi)人工授精較宮頸管內(nèi)人工授精周期妊娠率高,排卵前后各一次人工授精周期妊娠率高于一次人工授精。本研究采用排卵前后各一次宮腔內(nèi)人工