口服固體制劑工藝設計過程風險評估報告書

生產(chǎn)工藝過程風險評估本風險評估的目的即為對口服固體制劑生產(chǎn)工藝過程可能影響到最終產(chǎn)品質(zhì)量的和控制，保證最終的產(chǎn)品質(zhì)量，指導公司躲避質(zhì)量事故或藥害事件的發(fā)生，科學案范圍確定如下：2.1口服固體制劑生產(chǎn)所需的工藝設備〔包括其相關控制系統(tǒng)〕,主要包括：配料罐、洗2.2口服固體制劑所涉及的生產(chǎn)工藝，包括配制、灌裝、3質(zhì)量風險管理流程圖具體分工如下表：表1口服固體制劑生產(chǎn)工藝過程風險評估小組小組職務責任與分工小組長負責風險評估方案和風險評估報告的審核和批準，并提供技術支持；負責人生產(chǎn)部副組長指定人員起草風險評估方案及風險評估報告的編制，審核方案并組織實施；負責人質(zhì)量部副組長日常質(zhì)量風險管理的組織、協(xié)調(diào)、監(jiān)視、管理工程控制等潛在的產(chǎn)品質(zhì)量風險進展控制與管理。質(zhì)量部負責風險評估方案和風險評估報告的審核，并負責組織控制措施的評審；質(zhì)量部負責控制措施的評審管理；質(zhì)量部負責產(chǎn)品取樣、質(zhì)量控制方面對產(chǎn)品的質(zhì)量風險負責人制劑車間負責參與起草風險評估方案起草及風險評估報告的編制，并實施控制措施；動力車間負責生產(chǎn)設備管理對產(chǎn)品的質(zhì)量風險控制及設備維修過程中對產(chǎn)品質(zhì)量的風險控制；動力車間負責生產(chǎn)設備管理對產(chǎn)品的質(zhì)量風險控制及設備維修過程中對產(chǎn)品質(zhì)量的風險控制；表2嚴重程度的4分制嚴重程度〔S〕4高未能符合一些GMP原那么,可能引起檢查或?qū)?中盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工此風險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)2低盡管此類風險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)1表3可能性程度的4分制可能性〔P〕極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤4高3中2低發(fā)生可能性極低，如：標準設備進展的自動化操作失敗1表4可檢測性的4分制可檢測性〔D’極低不存在能夠檢測到錯誤的機制4低3中2高能繼續(xù)進人下一階段工藝〕1高及/或降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。由嚴重程度為4導致的高風險水平，必須將其RPN降低至中的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術措施，但均應經(jīng)過驗證。低心L到了可承受水平，即通過全面的過程失效模式與影響分析后，對關鍵風險控制點進展了相應的控制，從而降低了整個過程的質(zhì)量風險。具體結(jié)果見表6。表6中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級1中藥飲片領用錯誤4218高1、領料時嚴格核對生產(chǎn)指令確保領用中藥飲片無誤。雙人檢查確認物料信息。41142領用中藥飲片質(zhì)領用中藥飲片質(zhì)量4218高1、領用前確認中藥飲片已經(jīng)檢驗合格，有合格標識。驗的中藥飲片。3、確保稱量時所用的用具已經(jīng)清潔。的中藥飲片。41143量與指令不符。誤2228低1、使用前確認計量器具已經(jīng)求進展使用前的校準。核，確保領用數(shù)量無誤。21124 稱量的中藥飲片4218高雙人檢查確認物料信息。41145誤422高1、使用前確認計量器具已經(jīng)求進展使用前的校準。按要求進展獨立復核。41146中藥飲片粉碎機選擇不當2214低1、根據(jù)相關SOP操作。22141、設備確認〔DQ、72214低2214表6中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前1〕風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級8中藥飲片1、粉碎機選擇要求操作。332高1、對制定的設備清潔SOP進展驗證，確保其可操作性。進展清潔。32161、生產(chǎn)工藝驗證。9等操作不當易致設備堵塞2214低2214[散劑用〕332高進展確認，確認結(jié)果應符合設計要求；制工藝參數(shù)。1、設備確認〔DQ、藝驗證。332高1、對制定的設備清潔SOP進展驗證，確保其可操作性。2、按相關SOP對設備、器具進展清潔。3216等操作不當易致設備堵塞2214低2214煎煮差，產(chǎn)品成分比例錯誤1、計量器具〔水表〕失效。要求操作。2214低22141、設備確認〔DQ、3、生產(chǎn)工藝驗證。當有效提出1、蒸汽壓力不2214低1、蒸汽供給部門應確保蒸汽壓力能滿足提取要求。2214當有效提出1、煎煮時間未開場計算。要求操作。2214低1、煎煮時間從水開場沸騰時開場計算。2214誤2112低嚴格按各品種工藝要求控制2112回流回流液量存在偏差，產(chǎn)品成分比1、溶劑濃度及要求操作。2214低1、提取前確認計量器具〔電子稱等〕已經(jīng)校驗，且在有效3、按相關SOP要求操作。22141、設備確認〔DQ、表6中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前2〕風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級回流回流溫度不符合有效提出2214低1、蒸汽供給部門應確保蒸汽壓力能滿足提取要求。2214具校準；3、生產(chǎn)工藝驗證?；亓魉俣冗^快1、溶劑流失；2、回流效果不2214低2214回流時間控制不當有效提出1、回流時間未從溶劑開場沸騰要求操作。2214低1、回流時間從溶劑開場沸騰時開場計算。2214回流次數(shù)與工藝誤2112低嚴格按各品種工藝要求控制回流次數(shù)2112回流液量低于工誤1、跑料。2214低1、加強生產(chǎn)工藝過程檢查杜絕跑料。2、按相關SOP要求操作。22142214低22141、設備確認〔DQ、具校準；3、生產(chǎn)工藝驗證。差，產(chǎn)品成分比1、溶劑濃度及參加量計算錯要求操作。2214低展復核。3、按相關SOP要求操作。2214響滲漉操作要求操作。2228低1、按工藝要求控制浸潤溶劑用量或浸潤時間2、按相關SOP要求操作。2214232中2、按相關SOP要求操作。2214藝要求范圍誤1、滲漉速度未按要求進展控2228低1、按工藝要求控制滲漉速度和滲漉液量。22141、飲片質(zhì)量存在差異。422高1、確保投入的中藥飲片質(zhì)量4218表6中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前3〕風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級水蒸氣制不當不能有效蒸餾出需用揮發(fā)油，產(chǎn)品成分比例錯誤1、蒸汽壓力不要求操作。2214低1、蒸汽供給部門應確保蒸汽壓力能滿足提取要求。2、按工藝要求控制蒸餾蒸汽22141、設備確認〔DQ、具校準；3、生產(chǎn)工藝驗證。當收集的揮發(fā)油量存在差異，產(chǎn)品要求操作。2214低1、按驗證管理要求對蒸餾工蒸餾時間進展控制；2214誤1、飲片質(zhì)量存在差異。能滿足工藝要要求操作。322中需設備，并按要求對設備進展能投入使用。發(fā)油提取工藝進展驗證。及工藝參數(shù)控制。3216不當收集的揮發(fā)油發(fā)要求操作。3216低1、揮發(fā)油收集應在干凈環(huán)境下進展。2、嚴格按有關SOP操作。3216收集的揮發(fā)油質(zhì)1、對溜出液未422高4218乙醇提取液乙真空度控制不當1、真空度偏低易致跑料性能不當2214低有關規(guī)定進展維護；22141、設備確認〔DQ、具校準；3、生產(chǎn)工藝驗證。潔驗證。當1、濃縮效率降未按要求對蒸汽壓力進展控制2214低2214冷凝水〔停水〕空度，致影響濃2214低2214求進展控制1、濃縮效率不或浸膏最終質(zhì)量。2214低1、嚴格按工藝要求控制進料2、按相關SOP要求操作。2214表6中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前4.風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級收膏乙醇回收率超出工藝要求范圍1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏錢偏高。1、乙醇回收時蒸汽壓力過高致冷凝效果不要求操作。2214低合設計要求3、按相關SOP要求操作。2214同前收集的浸音量超出工藝要求范圍1、收膏量偏少或成分比例錯誤。2、假設浸膏需作枯燥處理，那影響。1、濃縮時蒸汽凝效果不佳而發(fā)生跑料現(xiàn)象。低，致收膏量偏要求操作。322中1、嚴格按工藝要求控制濃縮時蒸汽壓力。膏密度?？s工藝按驗證管理要求進展驗證。3216潔、消毒不當潔、消毒432高4218收膏環(huán)境不當收集的浸膏發(fā)生3216低維護保養(yǎng)工作，并正常開啟；定期對干凈環(huán)境進展監(jiān)測，確保生產(chǎn)環(huán)境符合GMP要求3216求誤1、未經(jīng)檢測濃縮液密度即出3216低3216濃縮液〔浸膏〕準要求1、飲片質(zhì)量存在差異。3、浸膏密度偏要求操作。422高1、確保投入的中藥飲片質(zhì)量4218精制醇沉時濃縮液密求1、密度偏小，致乙醇用量增造成成分損失。、濃縮時未按要要求操作。3216低1、濃縮時嚴格按工藝要求控32161、設備確認〔DQ、具校準；3、生產(chǎn)工藝驗證。1、溶劑濃度及3319中1、提取前確認計量器具[電期內(nèi)。展復核。3、按相關SOP要求操作。3216表6中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前5〕風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級精制致產(chǎn)品成分比例1、冷藏設施設備性能不佳。靜置環(huán)境進展溫度控制。要求操作。2214低制時溫度。3、按相關SOP要求操作。2214同前精制時靜置時間致產(chǎn)品成分比例2214低嚴格按各品種工藝要求控制靜置時間2214乙醇回收率超出工藝要求范圍1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏錢偏高。1、乙醇回收時致冷凝效果不要求操作。2214低1、嚴格按工藝要求控制乙醇回收時蒸汽壓力。2、按相關SOP要求操作。2214浸膏量枯燥時起泡溢出器，浪費物料要求操作。322中1、按工藝要求對每次枯燥裝32161、設備確認〔DQ、具校準；3、生產(chǎn)工藝驗證。潔驗證。枯燥溫度不當易致產(chǎn)品烤集產(chǎn)品失效。1、設備性能/下藝參數(shù)不當。要求操作。432高需設備，并按要求對設備進展確認及再確認，符合要求后才能投入使用?？菰锕に囘M展驗證及再驗證。3、嚴格按相關SOP要求操作及工藝參數(shù)控制。4218制不當長或產(chǎn)品失效。要求操作。3216低3216出箱前未對干膏進展水分檢測即出箱要求操作。3216低3216潔、消毒不當具、管道進展清432高2、嚴格按相關SOP做好設備、4218要求操作。322中維護保養(yǎng)工作，并正常開啟；3216表6中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前6〕風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級滅菌中藥粉滅菌于預期值1、設備性能/下藝參數(shù)不當。332高有關規(guī)定進展維護保養(yǎng)；行正常；及工藝參數(shù)控制。22141、設備確認〔DQ、具校準；3、生產(chǎn)工藝驗證。潔驗證。滅菌壓力不當1、設備性能/工藝參數(shù)不當。332高3216滅菌時間不當322中3113不當凝或殘留潮氣不物滋生1、設備性能/工藝參數(shù)不當。322中3216容器具清潔、消毒不當潔、消毒432高4218粉碎過篩篩篩網(wǎng)選擇不當要求操作。322中應與工藝要求一致。應與工藝要求一致。32161、設備確認〔DQ、具校準；3、生產(chǎn)工藝驗證。潔驗證。網(wǎng)破藥粉粒度不均勻，影響制劑質(zhì)量要求操作。332中1、嚴格按工藝要求對粉碎后好性，及時更換破損的篩網(wǎng)，并將藥粉進展重新過篩處理。4218潔、消毒不當潔、消毒432高2、嚴格按相關SOP做好設備、工作。4218要求操作。322中維護保養(yǎng)工作，并正常開啟；定期對干凈環(huán)境進展監(jiān)測，確保生產(chǎn)環(huán)境符合GMP要求3216當要求操作。3216低1、確保采購符合食用標準要求展質(zhì)量審計。3、確保領用經(jīng)檢驗合格的內(nèi)3216制軟材√展評分，確定風險水平；在采取了相應的控承受水平，即通過全面的過程失效模式與影響分析后，對關鍵風險控制點進展了相應的控制，從而降低了整個過程的質(zhì)量風險。具體結(jié)果見表7。表7固體制劑生產(chǎn)工藝過程風險評估及風險控制風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級1間干凈區(qū)入車間干凈區(qū)廠房使用不當；1、進入控制設計不當。3、缺乏培訓。322中1、人工控制；3216控制及人流〔IQ〕2衣或未在更衣室內(nèi)進展更衣的情況下進入生產(chǎn)車間2、缺乏培訓。322中1、設計上只有經(jīng)過更衣室才能進入車間；32161、檢查車間的進3在未進展更衣的不同干凈級別的生產(chǎn)區(qū)2、缺乏培訓。322中1、根據(jù)設計，要求經(jīng)過更衣室進入不同區(qū)域；2、SOP到位；32161、檢查車間的進入控制及人流生及更衣)以及培訓記錄到位4間干凈區(qū)1、非預期物料間前的清潔缺乏導致廠房與產(chǎn)品污染1、進入控制設計不當不符合SOP。2、缺乏培訓。322中1、物料進入控制SOP到3216錄到位〔IQ〕。5純化水質(zhì)量不當1、成品中有顆殘留2214低1、對此設施的周期性取2、在線監(jiān)測〔電導率〕22141、儀表校準2、檢查純化水的質(zhì)量〔0Q/PQ〕6過濾器破損2214低過濾器完整性檢測22147空氣氣當1、存在顆粒；2、化學污染；3、微生物污染。1、設施污染；2、使用點過濾322中1、對此設施的周期性取整性測試。32161、檢查壓縮空氣質(zhì)量〔OQ〕;表7固體制劑生產(chǎn)工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前1〕風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級8 4218高1、領料時嚴格核對生產(chǎn)指411494218高1、領用前確認物料已經(jīng)檢驗合格，有合格標識。復驗的蔗糖。3、確保稱量時所用的用具已經(jīng)清潔險的蔗糖。4114領用蔗糖數(shù)量與2228低按要求進展使用前的校準。2、領料稱量時須專人進展復核，確保領用數(shù)量無誤。2112蔗糖溶化性不當332高1、對蔗糖增加溶化性檢測工程，確保投入使用的蔗糖溶化性符合工藝要求。2214穿插污染和微生332高1、對設備、器具清潔SOP2、設備、器具使用完畢后32164218高1、領料時嚴格核對生產(chǎn)指令，確保領用物料無誤。2、領料時嚴格執(zhí)行復核制41144218高1、領用前確認物料已經(jīng)檢驗合格，有合格標識。存期且未復驗的物料。3、確保稱量時所用的用具4114險的物料。領用物料數(shù)量與指令不符。2228低按要求進展使用前的校準。2、領料稱量時須專人進展2112表7固體制劑生產(chǎn)工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前2〕風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級4218高1、稱量前再次核對生產(chǎn)指令，確保稱量物料無誤。2、稱量時嚴格執(zhí)行復核制4114誤422高按要求進展使用前的校準。2、稱量過程須經(jīng)獨立復核人按要求進展獨立復核。4114預混合時間不當混合不均勻322中1、按驗證管理要求對預混并按驗證結(jié)果對預混合時回和制軟材操作進展控制；2、嚴格按有關SOP操作。32164、清潔驗證。差異322中3216當異3216低1、按驗證管理要求對制粒結(jié)果選用制粒篩目；2、嚴格按有關SOP操作。3216控制不當1、設備性能/工藝參數(shù)不當。要求操作。322中1、按驗證管理要求對顆粒驗證結(jié)果控制進風溫度；2、嚴格按有關SOP操作。3216器破損要求對過濾器進展維護322中定相應的糾正預防措施；設備設施運行正常。3216塞展要求對過濾器進展維護322中3216篩目選擇不當異322中3216要求332高1、按驗證管理要求對混合工藝進展驗證，并按驗證展控制33134、清潔驗證。穿插污染和微生332高1、對設備、器具清潔SOP2、設備、器具使用完畢后3216表7固體制劑生產(chǎn)工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前3〕風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級4218高1、領料時嚴格核對生產(chǎn)指2、領料時嚴格執(zhí)行復核制41144218高1、領用前確認物料已經(jīng)檢驗合格，有合格標識。存期且未復驗的物料。3、確保稱量時所用的用具險的物料。4114領用物料數(shù)量與指令不符。2228低按要求進展使用前的校準。2、領料稱量時須專人進展復核，確保領用數(shù)量無誤。2112裝量未按要求調(diào)332高1、按驗證管理要求對填充符合設計要求；32164、清潔驗證。差332高3216已填充膠囊拋光322中1、按工藝要求對已填充膠囊進展拋光處理。3216不合格膠囊。產(chǎn)品穿插污染和332高1、對設備、器具清潔SOP2、設備、器具使用完畢后按要求進展生產(chǎn)前確認。32164218高1、領料時嚴格核對生產(chǎn)指2、領料時嚴格執(zhí)行復核制4114表7固體制劑生產(chǎn)工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前4〕風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級4218高1、領用前確認物料已經(jīng)檢驗合格，有合格標識。存期且未復驗的物料。3、確保稱量時所用的用具險的物料。4114領用物料數(shù)量與指令不符。2228低1、使用前確認計量器具已2112包裝當1、設備性能/工藝參數(shù)不當。要求操作。332高1、按驗證管理要求對鋁塑果應符合設計要求；備運行正常；操作及工藝參數(shù)控制。32162、計量器具校熱合溫度不當熱封時熔化或密332高3216當332高32163216低1、換批號數(shù)字時嚴格核對號無誤。3113確認待包裝產(chǎn)品的批號，無誤后再開場鋁塑包裝。4218高1、領料時嚴格核對生產(chǎn)指2、領料時嚴格執(zhí)行復核制41144218高1、領用前確認物料已經(jīng)檢驗合格，有合格標識。存期且未復驗的物料。3、確保稱量時所用的用具險的物料。4114表7固體制劑生產(chǎn)工藝過程風險評估及風險控制〔續(xù)前5〕風險控制失效模式的可能原因SPDSPD險等級領用物料數(shù)量與指令不符。2228低1、使用前確認計量器具已按要求進展使用前的校準。2、領料稱量時須專人進展復核，確保領用數(shù)量無誤。2112分裝溫度不當1、設備性能/工藝參數(shù)不當。要求操作。332高認結(jié)果應符合設計要求；備運行正常：操作及工藝參數(shù)控制。3216證。4、清潔驗證。當異332高3216裝量未按要求調(diào)332高3216差332高32163216低1、換批號數(shù)字時嚴格核對號無誤。2、嚴格執(zhí)行復核制度，確3113確認待包裝產(chǎn)品的批號，“三印4218高1、領料時嚴格核對包裝指4114322中1、領用前確認紙盒已經(jīng)檢驗合格，有合格標識。3216領用紙盒數(shù)量與322中領用紙盒均進展認真復核。3216“三期”