臨床前藥學(xué)研究

第四節(jié)臨床候選藥物的爭論與開發(fā)徐文方教授13章新藥設(shè)計與開發(fā)新藥從覺察到上市的過程及所需要的大致時間…一、臨床前體內(nèi)外藥效學(xué)評價有效性是新藥治病救人的首要條件，也是評價新藥的根底。一個化合物首先必需有效才有可能成為藥物。所以，藥效評價是新藥評價中重要而且必需及早完成的工作。藥效的評價應(yīng)當(dāng)在從生物試驗到臨床試驗的全部階段進(jìn)展。藥物是否有效最終是由臨床試驗打算的，但未經(jīng)臨床前藥理學(xué)評價的物質(zhì)不能直接用于臨床，這不但存在著該物質(zhì)是否有效的問題，還涉及安全性、倫理道德與人權(quán)的問題。藥效學(xué)試驗也是新藥的藥理爭論的一局部。藥理學(xué)通過定向篩選、普遍篩選、高通量篩選等藥理篩選試驗可以篩選出有效而毒性小的藥物，供藥效學(xué)比較爭論；也可能意外的覺察創(chuàng)新型藥物、新的藥物構(gòu)造類型或新的作用機(jī)制。因此新藥藥效學(xué)評價一方面評比新藥，另一方面是覺察新藥。1．藥效學(xué)爭論的內(nèi)容：新藥的藥效學(xué)爭論是爭論藥物的生化、生理效應(yīng)及機(jī)制以及劑量和效應(yīng)之間的關(guān)系，主要評價擬用于臨床預(yù)防、診斷、治療作用有關(guān)的新藥的藥理作用的觀測和作用機(jī)理的探討。2．藥效學(xué)爭論的目的藥效學(xué)爭論的目的：①確定新藥預(yù)期用于臨床防、診、治目的藥效②確定新藥的作用強(qiáng)度③說明新藥的作用部位和機(jī)制④覺察預(yù)期用于臨床以外的廣泛藥理作用。從而為新藥臨床試用時選擇適宜的適應(yīng)癥和治療人群以及有效安全劑量和給藥途徑，為新藥申報供給牢靠的試驗依據(jù)及促進(jìn)新藥的開發(fā)。3．藥效學(xué)評價試驗設(shè)計藥效爭論的根本要求如下：方法應(yīng)有兩種以上，其中必需有整體試驗或動物模型試驗，所用方法和模型要能反響藥理作用的本質(zhì)指標(biāo)應(yīng)能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)，應(yīng)明確、客觀、可定量劑量設(shè)計能反響量效關(guān)系，盡量求出ED50或有效劑量范圍試驗應(yīng)用不同形式的比照〔如溶劑比照、陽性藥比照〕給藥途徑應(yīng)與臨床用藥途徑全都。試驗設(shè)計要求如下：試驗設(shè)計原則：重復(fù)、隨機(jī)、比照試驗方法和試驗動物選擇體外試驗：方法簡便，敏感性高，比體內(nèi)法用藥量少，結(jié)果推斷更直接，尤其適用于大樣本篩選，可初步確定被爭論對象能否產(chǎn)生某方面的藥理作用；但缺乏對機(jī)體整體性的調(diào)整，也往往不能反映藥物代謝物可能產(chǎn)生的作用。體內(nèi)試驗：反映的藥效結(jié)果牢靠性大，與臨床實際治療應(yīng)用比較相近。藥物體內(nèi)試驗結(jié)果往往是其藥效評價的主要指標(biāo)。在動物體內(nèi)試驗中，動物選擇是否得當(dāng)，直接關(guān)系著試驗的成功和質(zhì)量凹凸。4．藥效學(xué)評價分析藥效學(xué)評價分析是通過藥效試驗，應(yīng)用有關(guān)指標(biāo)對藥物的科學(xué)評價。通過評價證明某一藥物具有何種藥效作用，作用強(qiáng)度如何，是否比標(biāo)準(zhǔn)藥物作用強(qiáng)，強(qiáng)多少倍；作用是否持續(xù)，強(qiáng)度變化是否隨時間變化，劑量變化是否有明顯的規(guī)律；有什么特點；受什么因素的影響。藥效評價的定量分析方法：量-效關(guān)系分析時-效關(guān)系分析構(gòu)-效關(guān)系分析時-量關(guān)系分析藥-靶關(guān)系分析5．新藥作用機(jī)制的爭論藥物作用機(jī)制的爭論不但有助于說明藥物治療作用和不良反響的本質(zhì)，同時對于提高療效，設(shè)計新藥，了解生命現(xiàn)象具有重要意義。雖然各國新藥審批的規(guī)定對藥理作用機(jī)制的爭論都提得比較籠統(tǒng)，但是假設(shè)作用機(jī)制不清晰，僅僅一個新藥療效好，毒性小就可以臨床應(yīng)用，對新藥研發(fā)可能是一大缺乏。當(dāng)覺察新藥作用于新作用機(jī)制時一方面，盡快開展全面的藥效學(xué)，安全性和臨床評價以期早日成功另一方面，覺察此新作用機(jī)制的苗頭時，應(yīng)當(dāng)盡早收集類似化合物進(jìn)展綜合評比，以獲得更優(yōu)的候選化合物。甚至可能從以淘汰的候選藥物中覺察其新的療效。二、臨床前安全性評價安全性爭論始終貫穿于新藥開發(fā)的全過程，而一般把臨床安全性爭論納入新藥臨床爭論及藥物不良反響監(jiān)測的范疇，就非臨床爭論工程時間花費而言，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致突變試驗、致癌試驗等安全性評價爭論約占整個臨床前爭論時間的90%。臨床前安全性評價的質(zhì)量主要就是看是否認(rèn)真實施非臨床試驗爭論標(biāo)準(zhǔn)(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，簡稱GLP)為從源頭上提高藥物爭論水平，保證藥物爭論質(zhì)量，我國國家食品藥品監(jiān)視治理局規(guī)定，自2023年１月１日起，新藥臨床前安全性評價爭論必需在經(jīng)過《藥物非臨床爭論質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)〔GLP〕》認(rèn)證的試驗室進(jìn)展。否則，其藥品注冊申請將不予受理?！惨弧承滤幣R床前安全性評價的目的猜測臨床用藥的安全性，為臨床爭論供給牢靠的參考。確定新藥毒性的強(qiáng)弱，找出毒性反響及毒性反響的劑量，為臨床安全監(jiān)測、可能發(fā)生的毒副反響及預(yù)防和拯救措施供給依據(jù)確定新藥安全劑量的范圍，說明在多大劑量范圍有效且不產(chǎn)生毒副作用查找毒性的靶器官，損傷的性質(zhì)、程度及可逆性〔二〕新藥臨床前安全性評價的內(nèi)容1．一般毒理學(xué)試驗全身性用藥毒性試驗單次給藥毒性試驗屢次給藥毒性試驗(亦稱長期毒性試驗)局部用藥毒性試驗過敏性試驗2.新藥特殊毒性試驗遺傳毒理學(xué)試驗生殖毒性試驗致癌試驗三、臨床前藥學(xué)爭論藥學(xué)評價主要工作應(yīng)在臨床前進(jìn)展，全面開展原料藥和制劑的試驗室爭論，完成新藥臨床試驗所需要的藥學(xué)方面的工作，為Ⅰ期臨床評價做好預(yù)備?！惨弧吃纤帬幷?.原料藥藥學(xué)爭論的目的完成藥物合成小試爭論，進(jìn)展試驗室批量制備，積存充分試驗數(shù)據(jù)，為過渡到中試生產(chǎn)預(yù)備資料供給臨床前生物學(xué)評價、制劑和分析爭論所需要原料藥從試驗室批量制備的合格樣品中，隨機(jī)留樣3—5批，進(jìn)展穩(wěn)定性試驗，包括長期留樣觀看和加速試驗新藥系統(tǒng)分析爭論，包括測定各種理化性質(zhì)、鑒別試驗、純度分析、含量測定和雜質(zhì)檢查等，還有對主要雜質(zhì)進(jìn)展分別、鑒定并測定其含量制訂臨床爭論用新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，供給I期臨床評價用原料藥。2.原料藥藥學(xué)爭論的具體爭論內(nèi)容化學(xué)原料藥制備工藝爭論化學(xué)構(gòu)造確證理化性質(zhì)分析鑒別質(zhì)量掌握藥物穩(wěn)定性爭論〔二〕制劑爭論1.制劑爭論的目的確定劑型建立主藥含量測定方法依據(jù)劑型特點和原料藥理化性質(zhì)、選好適宜包裝材料，制成上市包裝樣品開展制劑生物利用度或體外溶出度爭論制訂臨床爭論用藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，供給合格人用制劑，供I期臨床評價2.制劑爭論的具體內(nèi)容劑型設(shè)計藥物制劑的處方工藝設(shè)計質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)爭論穩(wěn)定性爭論四、藥物臨床爭論在新藥爭論開發(fā)的最終階段，藥物的臨床評價爭論肩負(fù)著在安康受試者和病人評價新藥的安全性和有效性的使命，對藥物能否生產(chǎn)上市有重要的作用。一種新藥從正式進(jìn)入開發(fā)打算到完成爭論上市，一般需要7~10年的時間，去中大局部時間花在臨床評價上，臨床費用數(shù)千萬美元甚至上億美元。時間和金錢足以反映臨床爭論的重要和困難?！惨弧承滤幣R床爭論的根本原則1．法規(guī)原則2．醫(yī)學(xué)倫理原則3．試驗設(shè)計原則4．爭論道德原則5．統(tǒng)計分析原則〔二〕新藥臨床爭論在大多數(shù)國家，新藥臨床試驗分為四期，并對每期臨床試驗提出了根本的原則和技術(shù)要求。Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀看人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案供給依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗：隨機(jī)盲法比照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推舉臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗：擴(kuò)大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機(jī)比照原則，進(jìn)一步評價有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反響〔留意罕見不良應(yīng)〕?！踩乘幤放R床試驗治理標(biāo)準(zhǔn)〔GCP〕GCP是國際公認(rèn)的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)，它從申辦者、爭論者、受試者、治理者的各自責(zé)任以及相關(guān)關(guān)系和工作程序等內(nèi)容，標(biāo)準(zhǔn)以人體為對象的臨床試驗的設(shè)計、實施、進(jìn)展和總結(jié)，以確保臨床試驗結(jié)果的科學(xué)性和符合醫(yī)學(xué)倫理道德標(biāo)準(zhǔn)。隨著化學(xué)