藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則

藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則第一章

總則

第一條

為進(jìn)一步規(guī)范我省藥品上市后變更管理，強(qiáng)化藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱持有人）對(duì)藥品上市后變更管理責(zé)任，加強(qiáng)藥品注冊(cè)和生產(chǎn)監(jiān)管的工作銜接，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等有關(guān)規(guī)定，結(jié)合我省實(shí)際，制定本實(shí)施細(xì)則。第二條

本實(shí)施細(xì)則適用于法律法規(guī)及相關(guān)指導(dǎo)原則等明確的，由省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)的藥品上市后變更，以及經(jīng)持有人與XX省藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱省局）溝通交流，確認(rèn)屬于備案類變更的管理。報(bào)告類變更，由持有人按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家局）有關(guān)要求在年度報(bào)告中載明。第三條

持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體。藥品上市后變更不得對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。第四條

省局各相關(guān)部門依職責(zé)負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)持有人藥品上市后生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更的許可、登記，以及注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的備案；依法組織實(shí)施對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理。省局藥品注冊(cè)管理處（以下簡(jiǎn)稱“藥品注冊(cè)處”）負(fù)責(zé)藥品上市后注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的備案管理工作及其變更管理類別的溝通交流工作。省局中藥監(jiān)督管理處（以下簡(jiǎn)稱“中藥監(jiān)管處”）和藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理處（以下簡(jiǎn)稱“藥品生產(chǎn)處”）分別負(fù)責(zé)藥品上市后生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)變更工作。省局行政受理與投訴舉報(bào)中心（以下簡(jiǎn)稱“受理中心”）負(fù)責(zé)藥品上市后變更行政許可以及備案事項(xiàng)的受理/簽收、轉(zhuǎn)辦、制證、審批進(jìn)度查詢和審批結(jié)果送達(dá)工作，生產(chǎn)許可證載明的登記事項(xiàng)變更工作。省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院（以下簡(jiǎn)稱“藥檢院”）負(fù)責(zé)相關(guān)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核工作。省藥品認(rèn)證審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱“認(rèn)證審評(píng)中心”）負(fù)責(zé)組織實(shí)施相關(guān)變更技術(shù)審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。省藥品檢查員中心、XX藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)變更后的相關(guān)日常監(jiān)督檢查工作。第五條

各設(shè)區(qū)市市場(chǎng)監(jiān)督管理局支持配合藥品上市后變更有關(guān)注冊(cè)核查、抽樣等工作。各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門依職責(zé)對(duì)藥品上市后變更進(jìn)行監(jiān)督管理。

第二章

藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更管理

第一節(jié)

生產(chǎn)場(chǎng)地變更管理規(guī)則

第六條

藥品生產(chǎn)場(chǎng)地包括持有人自有的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地或其委托生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)的生產(chǎn)場(chǎng)地。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更是指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線的新建、改建、擴(kuò)建。第七條

同時(shí)發(fā)生中等關(guān)聯(lián)變更的，持有人可與生產(chǎn)場(chǎng)地變更同步向省局申報(bào)，省局依申請(qǐng)資料互認(rèn)，共同審評(píng)。第八條

藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更按以下兩種情形進(jìn)行申報(bào)：（一）第一種情形：《藥品生產(chǎn)許可證》變更完成前，相關(guān)劑型的首個(gè)或代表性品種已按相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則完成研究驗(yàn)證工作，與《藥品生產(chǎn)許可證》一并申請(qǐng)的變更。申請(qǐng)人在“XX省藥品監(jiān)督管理局行政許可網(wǎng)上申報(bào)系統(tǒng)”（以下簡(jiǎn)稱“省局許可系統(tǒng)”）提交《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)，可同時(shí)申請(qǐng)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更注冊(cè)核查（簡(jiǎn)稱，指變更研究現(xiàn)場(chǎng)核查，以區(qū)別其它檢查，下同）和藥品生產(chǎn)許可、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（以下簡(jiǎn)稱“藥品GMP”）符合性檢查合并進(jìn)行；并按要求在“XX省藥械妝現(xiàn)場(chǎng)檢查系統(tǒng)”提交藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更注冊(cè)核查相關(guān)研究和檢查資料?！端幤飞a(chǎn)許可證》及同步申請(qǐng)品種變更獲準(zhǔn)后，持有人在“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)上辦事大廳藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家局網(wǎng)辦系統(tǒng)”）申請(qǐng)相關(guān)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更備案。（二）第二種情形：《藥品生產(chǎn)許可證》和相關(guān)劑型的首個(gè)品種變更完成后，該劑型后續(xù)其他品種的變更。持有人完成相關(guān)研究后，在“國(guó)家局網(wǎng)辦系統(tǒng)”提交變更申請(qǐng)及其研究資料。第九條

下列情形，應(yīng)進(jìn)行注冊(cè)核查并抽樣注冊(cè)檢驗(yàn)（簡(jiǎn)稱，指藥品注冊(cè)管理部門組織的相關(guān)檢驗(yàn)，以區(qū)別其它檢驗(yàn)，下同）1-3批：治療窗窄的藥品；高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險(xiǎn)的藥品，如青霉素類、細(xì)胞毒性、性激素類藥品）；無(wú)菌藥品；生物制品（含血液制品）；生產(chǎn)工藝較難控制的產(chǎn)品（指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，如：脂質(zhì)體、微球、某些長(zhǎng)效或緩釋、控釋產(chǎn)品等）；各劑型的首個(gè)生產(chǎn)品種，及代表性品種（處方、工藝相對(duì)復(fù)雜，或具有代表性）；特殊情況審評(píng)中認(rèn)為必須核查的。其他品種，僅需送1批注冊(cè)檢驗(yàn)。

第二節(jié)

生產(chǎn)場(chǎng)地變更辦理程序及要求

第十條

第一種情形，辦理程序和要求如下：受理中心2日內(nèi)對(duì)申請(qǐng)資料進(jìn)行初步審核，資料不齊全或者不符合規(guī)定要求的，1日內(nèi)一次性告知補(bǔ)正的全部資料，送達(dá)《補(bǔ)正申請(qǐng)資料通知書》。申請(qǐng)資料齊全并且符合法定形式，按規(guī)定予以受理并出具《受理通知書》。申請(qǐng)事項(xiàng)依法不屬于本行政機(jī)關(guān)職權(quán)范圍的按規(guī)定出具《不予受理通知書》。受理后將資料交認(rèn)證審評(píng)中心。認(rèn)證審評(píng)中心收到申報(bào)資料后，依申請(qǐng)10日內(nèi)組織合并開展藥品注冊(cè)核查、生產(chǎn)許可檢查、GMP符合性檢查，向持有人開具《藥品注冊(cè)檢驗(yàn)抽樣記錄單》和《送檢通知單》。綜合評(píng)定意見報(bào)省局藥品生產(chǎn)監(jiān)管部門；并在收到注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告后，結(jié)合藥品注冊(cè)核查意見形成技術(shù)審評(píng)報(bào)告報(bào)藥品注冊(cè)處。經(jīng)技術(shù)審評(píng)認(rèn)為需要補(bǔ)充資料的，一次性書面通知申請(qǐng)人，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)補(bǔ)充資料，逾期未補(bǔ)充或補(bǔ)充后資料仍不符合要求的，審評(píng)不通過(guò)，審評(píng)意見報(bào)省局審查。本文涉及的注冊(cè)檢驗(yàn)由省藥檢院40日內(nèi)完成（同時(shí)還需標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的60日內(nèi)完成），檢驗(yàn)報(bào)告送認(rèn)證審評(píng)中心。省局在收到綜合評(píng)定意見后，藥品生產(chǎn)監(jiān)管部門審批《藥品生產(chǎn)許可證》變更事項(xiàng)；收到技術(shù)審評(píng)報(bào)告后，注冊(cè)管理與生產(chǎn)監(jiān)管部門分別辦理藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更和GMP符合性審查意見。符合條件的，持有人《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲批，并獲得相應(yīng)品種《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更通知書》后，在“國(guó)家局網(wǎng)辦系統(tǒng)”提交藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申請(qǐng)，省局在5日內(nèi)辦理變更備案。變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的同時(shí)，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生中等及以上關(guān)聯(lián)變更申請(qǐng)未獲得批準(zhǔn)的，在備案件中注明暫不得生產(chǎn)上市。第十一條

第二種情形中涉及的需注冊(cè)核查和注冊(cè)檢驗(yàn)的品種，辦理程序和要求如下：持有人完成藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究后，向藥品注冊(cè)處申請(qǐng)注冊(cè)核查和注冊(cè)檢驗(yàn)。藥品注冊(cè)處向認(rèn)證審評(píng)中心下達(dá)《藥品注冊(cè)核查通知單》。認(rèn)證審評(píng)中心10日內(nèi)組織注冊(cè)核查并抽樣，出具《藥品注冊(cè)檢驗(yàn)抽樣記錄單》和《送檢通知單》。持有人憑《藥品注冊(cè)檢驗(yàn)抽樣記錄單》和《送檢通知單》5日內(nèi)到省藥檢院辦理注冊(cè)檢驗(yàn)。注冊(cè)檢驗(yàn)完成后，省藥檢院將檢驗(yàn)報(bào)告交認(rèn)證審評(píng)中心和持有人。合格的，持有人一并持現(xiàn)場(chǎng)檢查通知和注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告登陸“國(guó)家局網(wǎng)辦系統(tǒng)”向受理中心提交備案資料。受理中心在2日內(nèi)簽收后轉(zhuǎn)認(rèn)證審評(píng)中心。認(rèn)證審評(píng)中心于5日內(nèi)核對(duì)資料，符合要求的，通過(guò)審核，予以公示；不符合要求的，未通過(guò)審核，不予公示，同時(shí)報(bào)省局審查。公示后20日內(nèi)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，出具技術(shù)審評(píng)報(bào)告，同時(shí)在“國(guó)家局網(wǎng)辦系統(tǒng)”上傳電子版技術(shù)審評(píng)報(bào)告和注冊(cè)核查報(bào)告、注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，并將全部備案資料及相關(guān)報(bào)告報(bào)省局。省局10日內(nèi)完成備案后審查。不符合要求的，取消備案，并告知持有人。該情形中涉及的僅需送注冊(cè)檢驗(yàn)的品種，由持有人向藥品注冊(cè)處申請(qǐng)《送檢通知單》后送檢，檢驗(yàn)合格后申報(bào)。后續(xù)程序和要求同上。第十二條

藥品注冊(cè)證書生產(chǎn)場(chǎng)地變更及其關(guān)聯(lián)變更研究原則上應(yīng)在申請(qǐng)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更前完成。對(duì)因市政規(guī)劃調(diào)整、整體搬遷、升級(jí)改造等原因?qū)е律a(chǎn)許可條件暫不能全部滿足，或未及時(shí)完成全部藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究等的情況，在持有人制定工作計(jì)劃，嚴(yán)格控制風(fēng)險(xiǎn)、明確暫不得生產(chǎn)上市情況下，對(duì)符合其他條件的允許申請(qǐng)“容缺”變更備案。申請(qǐng)“容缺”變更的，持有人應(yīng)在申請(qǐng)報(bào)告中提出符合上述容缺的內(nèi)容，并做出相應(yīng)承諾。由受理中心受理后，送藥品注冊(cè)處按程序辦理。符合條件的，在備案件中載明持有人需要完成的研究工作內(nèi)容和要求。

第三章

其他藥品注冊(cè)管理事項(xiàng)變更備案

第十三條

省局負(fù)責(zé)的其他藥品注冊(cè)管理中等變更備案事項(xiàng)包括以下情形：（一）下列變更事項(xiàng)中屬于中等變更的情形：1.變更藥品包裝規(guī)格；2.變更生產(chǎn)工藝；3.變更制劑處方中的輔料；4.變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn);5.變更藥品包裝材料和容器；6.變更藥品有效期或貯藏條件；7.變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商；8.變更生產(chǎn)批量。（二）國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定統(tǒng)一按要求補(bǔ)充完善說(shuō)明書的變更。（三）根據(jù)藥品說(shuō)明書內(nèi)容變更標(biāo)簽相應(yīng)內(nèi)容。（四）變更藥品上市許可持有人名稱（僅名稱變更，實(shí)際持有人未發(fā)生變更）、生產(chǎn)企業(yè)名稱（僅名稱變更，實(shí)際企業(yè)未發(fā)生變更）、生產(chǎn)地址名稱（實(shí)際物理地址未發(fā)生變更）。（五）其他。其中，（一）2、（一）3、（一）4、（一）5、（一）7項(xiàng)的品種，如為第九條所列品種，需開展技術(shù)審評(píng)及送1批注冊(cè)檢驗(yàn)。其他品種，僅需開展技術(shù)審評(píng)。（一）1、（一）6、（一）8項(xiàng)，僅需開展技術(shù)審評(píng)。（二）、（三）、（四）項(xiàng)，無(wú)需開展技術(shù)審評(píng)。第十四條

受理中心應(yīng)每日登錄“國(guó)家局網(wǎng)辦系統(tǒng)”，對(duì)持有人提交的屬于省局備案事項(xiàng)進(jìn)行接收，資料齊全、符合要求的，予以簽收，并將相關(guān)資料轉(zhuǎn)藥品注冊(cè)處或認(rèn)證審評(píng)中心；不符合要求的，不予簽收，并說(shuō)明理由告知申請(qǐng)人。第十五條

對(duì)無(wú)需進(jìn)行技術(shù)審評(píng)的備案事項(xiàng)，辦理程序和要求如下：持有人完成相關(guān)研究、驗(yàn)證工作后，在“國(guó)家局網(wǎng)辦系統(tǒng)”提交相關(guān)電子資料。受理中心在2日內(nèi)簽收后轉(zhuǎn)藥品注冊(cè)處。藥品注冊(cè)處于5日內(nèi)核對(duì)資料，符合要求的予以備案公示，不符合要求的，未通過(guò)審核，不予公示。省局25日內(nèi)完成備案后審查，必要時(shí)可實(shí)施注冊(cè)核查和抽樣檢驗(yàn)。經(jīng)審查不符合要求的，取消備案。第十六條

對(duì)僅需開展技術(shù)審評(píng)的備案事項(xiàng)，受理中心在2日內(nèi)簽收后轉(zhuǎn)認(rèn)證審評(píng)中心，后續(xù)程序和要求參照第十一條相關(guān)內(nèi)容。第十七條

對(duì)需開展技術(shù)審評(píng)和注冊(cè)檢驗(yàn)的備案事項(xiàng)，辦理程序和要求參照第十一條相關(guān)內(nèi)容。第十八條

持有人藥品說(shuō)明書和包裝標(biāo)簽變更涉及備案類變更事項(xiàng)的，可與相關(guān)備案類變更申請(qǐng)一并提出。第十九條

僅持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)場(chǎng)地名稱發(fā)生變更的品種，持有人可在“國(guó)家局網(wǎng)辦系統(tǒng)”提交“產(chǎn)品信息”，省局更新相關(guān)藥品注冊(cè)批件信息。第二十條

長(zhǎng)期未生產(chǎn)品種需恢復(fù)生產(chǎn)上市的，持有人按“省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案事項(xiàng)14.其他（中藥）/6.10其他（化學(xué)藥品）”申請(qǐng)，參照第二章相關(guān)規(guī)則和程序，并結(jié)合歷史沿革等實(shí)際情況辦理。

第四章

變更管理類別的確認(rèn)與調(diào)整

第二十一條

變更情形在法律、法規(guī)及變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確，且持有人無(wú)法確定，或擬調(diào)整變更管理類別的，可向省局申請(qǐng)溝通交流。溝通交流程序按照《XX省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市后變更管理類別溝通交流事宜的通知》（X藥監(jiān)注〔2021〕24號(hào)）執(zhí)行。特殊情形，相關(guān)部門、單位應(yīng)結(jié)合法律法規(guī)要求和變更指導(dǎo)原則對(duì)藥品安全、有效和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，結(jié)合實(shí)際進(jìn)行溝通及研判。

第五章

變更的監(jiān)督管理

第二十二條

持有人應(yīng)當(dāng)承擔(dān)因變更管理不當(dāng)引起的相關(guān)法律責(zé)任；應(yīng)當(dāng)對(duì)備案信息已公示、尚處于備案資料審查階段的變更進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；應(yīng)當(dāng)對(duì)已實(shí)施但經(jīng)審查取消的備案事項(xiàng)采取必要的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。省局對(duì)有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行研判，并視情形依法依規(guī)處理。第二十三條

已按“容缺”變更等程序完成藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，但未完成相關(guān)變更研究并按規(guī)定報(bào)批準(zhǔn)、備案的，相關(guān)藥品不得生產(chǎn)上市。第二十四條

各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則加強(qiáng)對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理。對(duì)持有人上市后藥品變更控制體系實(shí)施監(jiān)督檢查，督促持有人履行變更管理責(zé)任。發(fā)現(xiàn)持有人存在變更分類不當(dāng)、未按規(guī)定開展變更研究驗(yàn)證等情形的，應(yīng)督促持有人采取風(fēng)險(xiǎn)控制