巨噬細(xì)胞與腎臟疾病

單核-巨噬細(xì)胞與腎臟疾病巨噬細(xì)胞(MФ)來源與功能巨噬細(xì)胞(MФ)與腎臟疾病一、巨噬細(xì)胞來源

--單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)

骨髓來源MФ器官中MФ

組織固有MФ

組織干細(xì)胞巨噬細(xì)胞的功能固有免疫系統(tǒng)：吞噬與降解活化T、B淋巴細(xì)胞在細(xì)菌或其他因子刺激下能分泌酸性水解酶、中性蛋白酶、溶菌酶和其他內(nèi)源性熱源等抗原遞呈作用CarolineA.Bernhard.PNAS.2015;112(17):5461–5466MФ能夠生產(chǎn)和提呈所有T細(xì)胞啟動抗原表位

---MФ誘導(dǎo)一種完整的免疫反應(yīng)

CarolineA.Bernhard.PNAS.2015;112(17):5461–6一直到現(xiàn)在人們都認(rèn)為，樹突狀細(xì)胞(DC)負(fù)責(zé)免疫系統(tǒng)中抗原提呈的唯一細(xì)胞類型。DC不能激活弱的抗原表位《美國國家科學(xué)院院報(bào)》：德國路德維希-馬克西米利安大學(xué)(LMU)的一項(xiàng)最新研究表明，巨噬細(xì)胞可以有效地取代樹突狀細(xì)胞，激活T細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)。不僅如此，在某些情況下，它們可以比樹突狀細(xì)胞做的更有效。”

揭示了巨噬細(xì)胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)誘導(dǎo)中一個(gè)以前未知的角色。MФ的表型及可能的功能MФ的活化狀態(tài)：M1、M22015Nature子刊：巨噬細(xì)胞極化及炎性反應(yīng)調(diào)控新機(jī)制。二、巨噬細(xì)胞與腎臟疾病1、MФ和急性腎缺血再灌注損害

JangHR,etal.ClinImmunol2009;130:41–50.LeeS,etal.JAmSocNephrol.2011,22:317–326M1M21、MФ和急性腎缺血再灌注損害靜脈注射M1或M2，可顯著改變大鼠腎功能和小管損傷評分:

M1:加重腎臟損傷

M2：改善2、MФ和順鉑相關(guān)腎臟損害順鉑20mg/Kg靜脈注射第3天，大鼠血肌酐和尿素氮分別達(dá)到2.3±0.3mg/dl和172±24mg/dl。KangKP,etal.NephrolDialTransplant.2009;24:3012–3020.LeeS,etal.NephrolDialTransplant.2006;21:2096–2105.LuLH,etal.JPharmacolExpTher.2008;324(1):111-72、MФ和順鉑相關(guān)腎臟損害順鉑20mg/Kg靜脈注射第2天和第3天，在腎臟間質(zhì)可見大量CD11b+細(xì)胞浸潤，與第1天和對照組相比，增加約2倍。2、MФ和順鉑相關(guān)腎臟損害順鉑20mg/Kg靜脈注射第2天，內(nèi)皮損傷標(biāo)志物血漿中vWF因子水平顯著升高；大鼠血管內(nèi)皮損傷明顯,可見較多趨化因子表達(dá)。EardleyKS,etal.KidneyInt.2006,69:1189–97.2、MФ和順鉑相關(guān)腎臟損害給予抗炎藥物硫辛酸(LA)后，與對照組相比，順鉑組的大鼠腎功能明顯改善；腎間質(zhì)MФ數(shù)顯著減少。3、MФ和糖尿病腎病E3、MФ和糖尿病腎病TEMs是M2-MФ的標(biāo)志。STZ組大鼠MФ增多，但其中M2數(shù)量顯著減少；給予SLID-磷酸二酯酶抑制劑抗炎治療后，MФ總數(shù)量減少，但M2-MФ比例顯著升高，小管和小球損傷減輕。4、MФ和狼瘡性腎炎在LN患者，自身抗體和補(bǔ)體的激活是啟動腎臟組織炎癥反應(yīng)的主要因素，而局部巨噬細(xì)胞和入侵的單核-巨噬細(xì)胞則進(jìn)一步放大并加重了腎臟損傷。Clynes,R.,C,etal.Science,1998,279:1052.Dalton,D.K.,etal.1993,Science259:1739.Kuroiwa

Tetal.Lupus.

1998;7(9):597-603

4、MФ和狼瘡性腎炎MФ是狼瘡性腎炎發(fā)病和緩解的標(biāo)志CD4,F4/80巨噬細(xì)胞和MCP-1在MRL/lpr大鼠腎臟表達(dá)

在自身抗體和補(bǔ)體作用下，局部MФ可分泌IFNγ，促使MCP1等粘附分子表達(dá)增加，后者進(jìn)一步募集血液中MФ到損傷組織，導(dǎo)致組織損傷不斷放大。4、MФ和狼瘡性腎炎4、MФ和狼瘡性腎炎MФ分泌IFNγ的程度與自身抗體的沉積和腎臟損傷的嚴(yán)重程度緊密相關(guān)4、MФ和狼瘡性腎炎—新進(jìn)展Renalmacrophagesintheinflamedkidneys,likethoseintheperipheralblood,wereLy6Clowbuttheyhadacquiredahigh-levelexpressionofF4/80andincreasedexpressionofCD11b,Ox-40L,CD80,andCD86,confirminganactivatedphenotype-

--M2bSchifferL.JImmunol.

2008;180(3):1938-47

1.M2b亞型的促纖維化作用更為顯著;2.在疾病慢性化進(jìn)程中，巨噬細(xì)胞的作用尤為突出。M1/M2在創(chuàng)傷過程中的時(shí)間順序損害因子持續(xù)存在M1細(xì)胞持續(xù)作用，急性慢性化進(jìn)展Treg細(xì)胞減少，對M刺激減少，使M2細(xì)胞減少，M1持續(xù)作用，疾病慢性化進(jìn)展1、巨噬細(xì)胞在IgA腎病組織中浸潤IgAIIIgAIIIIgAIII-IVIgAIVIgAIV-VX200倍程小麗.數(shù)據(jù)整理中，待發(fā)表系膜增生伴小管間質(zhì)改變增生硬化性腎炎紫癜性腎炎狼瘡性腎炎糖尿病腎病系膜增生伴球外血管損傷

MФ浸潤與疾病嚴(yán)重程度和慢性化程度相關(guān)巨噬細(xì)胞在CKD腎組織中浸潤2、MФ與急性腎盂腎炎\梗阻性腎病CD45SSCGr-1F4/80CD45CD45林燕.數(shù)據(jù)整理中，待發(fā)表與對照組相比，UUO造模組的巨噬細(xì)胞數(shù)目百分比升高。MФ與梗阻性腎病段朝陽.數(shù)據(jù)整理中，待發(fā)表體外成功誘導(dǎo)各型MФ(a)THP-1：單核巨噬細(xì)胞株(b)M0：THP-1+TPA

(c)M1：THP-1+TPA+LPS+IFN-γ(d)M2a：THP-1+TPA+IL-4(e)M2c：THP-1+TPA+IL-10MФ與腹膜纖維化M1：IL-6、IL-12M2a:IL-10、CCL17M2c:IL-10、CXCL13M1M2aM2c余巧玲.數(shù)據(jù)整理中，待發(fā)表M2c-MФ促進(jìn)腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化M2c-MФ與腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化******VemintinE-鈣粘素α-SMA*****control0h12h24hβ-actin波形蛋白E-鈣黏素ɑ-SMA43KD56KD135KD42KD***董鳳鳴.數(shù)據(jù)整理中，待發(fā)表M2c-MФ與腎小管上皮轉(zhuǎn)分化ABCD**MФ與腎小管上皮細(xì)胞的遷移能力M2c-MФ促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化一致：

1.巨噬細(xì)胞參與疾病損傷的發(fā)生發(fā)展2.M1型巨噬細(xì)胞具有促炎特性

M2型巨噬細(xì)胞具有抗炎、修復(fù)、促纖維化特性M2分為M2a、M2b、M2c3種亞型爭議：

1.M2分為M2a、M2b、M2c、M2d4種亞型

2.各亞型促纖維化或修復(fù)損傷的作用其中M2c、M2b爭議最大AmJPhysiolRenalPhysiol.

2013;305(1):F3-11

小結(jié)

致謝國家自然科學(xué)基金資助：

NO.81300581、81100530、30901926、81070590、81470986

陜西省科學(xué)技術(shù)攻關(guān)項(xiàng)目資助：

NO.2014K11-02-04-05、2011K14-09-02