抗生素合理應(yīng)用（GYB）

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科

郭禹標(biāo)

抗菌藥物的合理應(yīng)用

——優(yōu)化抗生素治療策略O(shè)ptimalantibiotictherapystrategies

抗菌藥物的開展史與藥物分類抗菌藥物的濫用及耐藥問題抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性抗菌藥合理應(yīng)用——優(yōu)化抗生素治療策略抗菌藥物治療性應(yīng)用的原那么抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的原那么Outline磺胺類

(百浪多息)20世紀(jì)30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制。抗菌藥物的輝煌開展史1928年弗萊明創(chuàng)造青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時代青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新開展；60～70年代以來，

β-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應(yīng)用，抗菌藥物“大爆發(fā)〞。目前投入市場超過200種?？咕幬铩按蟊l(fā)〞各類抗菌藥物分類青霉素類頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺類其他β內(nèi)酰胺類氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類林可霉素類和克林霉素糖肽類四環(huán)素氯霉素利福霉素其他抗菌藥物抗菌藥作用機(jī)制抗菌藥物特點(diǎn)藥物組織濃度半衰期藥代/藥效模式Β內(nèi)酰胺類低，可大劑量短時間依賴氨基糖苷類低2-3h濃度依賴大環(huán)類酯類高新品長時間依賴氟喹諾酮類高3-7h濃度依賴林可酰胺類高4-5h濃度依賴青霉素類耐酸青霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林廣譜半合成青霉素：

無抗甲單胞活性：氨芐西林、阿莫西林有抗甲單胞活性：羧芐、哌拉、替卡、美洛主要用于革蘭氏陰性菌的青霉素：美西林、替莫西林青霉素類的抗菌譜 不產(chǎn)酶G＋ 產(chǎn)酶葡 腸球 大腸、流感、 綠膿、 沙、痢、奇 沙雷菌青G +++ － ± ± －耐酶青 ++ +++ － － －氨青 ++ － ++ ++ －哌拉 ++ － ++ +++ +++頭孢菌素具有青霉素類優(yōu)良屬性廣譜，覆蓋常見致病菌耐酶、耐酸過敏少、輕缺點(diǎn)：對腸球菌、脆弱類桿菌差，價格稍貴頭孢菌素分類一代：對青霉素酶穩(wěn)定，但被β內(nèi)酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌〔金葡、大腸、肺克〕二代：對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，綠膿耐藥三代：對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，組織分布好，MRSA、腸球菌耐藥，對腸桿菌科抗菌活性加強(qiáng)，但不動桿菌常耐藥四代：對β內(nèi)酰胺酶，尤其是AmpC酶穩(wěn)定，對細(xì)菌細(xì)胞膜穿透力增強(qiáng) G＋ G－ 耐酶 血濃度 蛋白 腎毒性 其他 結(jié)合率頭孢Ⅰ、噻吩 ++ ++ 中 中 中 單低 體內(nèi)代謝頭孢Ⅱ、噻啶 +++ +++ 不耐 高 低 明顯 入CSF頭孢Ⅳ、氨芐 +~++ + 耐 低 低 低 頭孢Ⅴ、唑啉 +++ +++ 耐 高 高 單低頭孢Ⅵ、拉定 +~++ + 耐 高 低 低 無鈉、口服 +注射第一代頭孢第二代頭孢

對產(chǎn)氣、肺桿、枸櫞酸桿菌等有作用呋新 Cefuroxime 低毒、耐酶、入腦替安 Cefotian 難入腦孟多 Cefamandole 出血傾向

腸桿菌科 綠膿 耐酶 排泄 其他噻肟 ++++ + 耐 腎 肝內(nèi)代謝哌酮 ++ +++ 不耐 肝膽 出血傾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝膽 半衰期長， 入CSF多他定 +++ ++++ 耐 腎 免疫缺陷 者感染第三代頭孢腦膜炎患者靜滴2g后平均藥物濃度(mg/L)藥物 CSF CSF/血清呋辛 3.06 15.59他定 4.08 17.23噻肟 2.21 24.05曲松 5.36 3.73廣譜，四代，對綠膿有效對廣譜b-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，親和力↓，膜穿透↑對金葡，腸桿菌與枸櫞酸桿菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白結(jié)合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代頭孢的菌株(G-為主)所致感染四代頭孢頭孢吡肟革蘭陽性球菌革蘭陰性桿菌厭氧菌第一代+3+1-第二代+2+2

第三代+1+3

第四代+2+4+1G+：四代≤一代≥二代＞三代G-：一代＜二代＜三代≤四代第三、四代頭孢菌素抗菌活性頭孢菌素藥物銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌第三代頭孢曲松-+頭孢噻肟-+頭孢哌酮+-頭孢他啶+-第四代頭孢吡肟++頭孢匹羅++其他β-內(nèi)酰胺類頭霉素：二代頭孢+厭氧菌，對產(chǎn)ESBLs菌有效氧頭孢烯類：三代頭孢+厭氧菌單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南，窄譜，對G-菌強(qiáng)大的活性β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑氨芐西林-舒巴坦：優(yōu)立新、舒氨新阿莫西林-克拉維酸：安美汀替卡西林-克拉維酸：特美汀頭孢哌酮-舒巴坦：舒普深哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯類：強(qiáng)大的抗菌活性、嗜麥芽窄食菌天然耐藥b－內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶譜抑酶強(qiáng)度入CSF穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生他唑巴坦+++++++√+++++克拉維酸+++++×++++++舒巴坦+++++√+++++優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星腸桿菌科++++++～++++++++～+++綠膿、沙雷

++～++++++++～+++不動桿菌

腸球菌++++++～+++

+++嗜麥芽窄食+++中樞感染+

+氨芐西林阿莫西林替卡西林頭孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉維酸克拉維酸舒巴坦三唑巴坦OHOCOOHSCNCH3CH3OCH3NHN碳青霉烯類抗生素的開展第Ⅰ代美羅培南

OHOCOOHSCCH3NHNN２位側(cè)鏈強(qiáng)堿性導(dǎo)入1β-甲基

＋２位側(cè)鏈弱堿性O(shè)HNOCOOHSCH2CH2NHC=NHH強(qiáng)堿基強(qiáng)堿基弱堿基西司他丁COONaOHNHSCOOHNH2H倍他米隆CONHCH2CH2COOH新一代

增強(qiáng)抗菌活性

降低腎臟?中樞毒性改善對DHP-Ⅰ穩(wěn)定性O(shè)prD2OprMMexAMexBPBPsβ-內(nèi)酰胺酶肽聚糖層細(xì)胞膜外膜堿性氨基酸美平美平

亞胺培南帕尼培南?亞胺培南特廣譜 G＋、G－、需氧與厭氧菌多重耐藥菌與產(chǎn)酶菌所致嚴(yán)重的G－菌感染、 混合感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染中樞毒性反響 劑量不超過4g/d，200ml，1-2h慢滴 老年人、腎功能不全者、中樞疾患者、癲癇史者其他碳青霉烯類美羅培南(Meropenem，美平)對人的去氫肽酶穩(wěn)定，不必合用酶抑制劑無明顯的中樞毒性反響帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍寧)倍他米隆減少帕尼培南的腎毒性無明顯中樞毒性可以靜推！抗葡萄球菌、腸球菌等活性：

帕尼培南亞胺培南美羅培南抗腸科桿菌活性

美羅培南帕尼培南亞胺培南

抗銅綠假單胞菌活性

美羅培南

亞胺培南=帕尼培南氨基糖甙類水溶性好、在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)口服不吸收，血清半衰期2-3小時不良反響：耳/腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯屬濃度依賴性抗生素，對革蘭氏陰性菌、結(jié)核和分枝桿菌有效對桿菌阿米卡星最正確，對球菌奈替米星最強(qiáng)體外活性要客觀評價不適用于治療社區(qū)肺炎組織濃度不高，分泌物穿透性差活性受酸性和厭氧環(huán)境影響對肺炎鏈球菌活性差，不良反響多主要與其它藥物聯(lián)合治療醫(yī)院肺炎抗菌活性以阿米卡星、異帕米星為佳奈替米星價格昂貴，僅對G+活性略強(qiáng)可一天一次給藥氨基糖甙類抗生素主要適應(yīng)證革蘭陰性桿菌感染嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥革蘭陽性桿菌嚴(yán)重感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染大觀霉素 淋病巴龍霉素 腸阿米巴、隱孢子蟲感染大環(huán)內(nèi)酯類不同品種之間具交叉耐藥性對需氧G+、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌組織濃度高于血濃度不透過血腦屏障毒性低、變態(tài)反響少14環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素15環(huán)：阿齊霉素16環(huán)：麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素新大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)：抗菌譜強(qiáng)，增強(qiáng)對某些病原體的作用具有良好的抗生素后效應(yīng)吸收好、對胃酸穩(wěn)定高細(xì)胞內(nèi)濃度半衰期延長副反響少

氟喹諾酮類廣譜：G－為主，耐藥菌，衣原體，支原體等殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)口服生物利用度較高，分布廣胞內(nèi)穿透力強(qiáng)作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，小兒，孕婦不宜應(yīng)用細(xì)菌耐藥快，交叉耐藥新氟喹諾酮類藥物品種：左氧氟沙星、莫西沙星〔拜復(fù)樂〕、司帕沙星、加替沙星、吉米沙星優(yōu)點(diǎn)突出：抗菌譜覆蓋G-、G+、厭氧菌及不典型病原體吸收好、口服利用度高、肺組織濃度高、抗生素后效應(yīng)一些品種可一天一次給藥國外列為社區(qū)肺炎一線藥物林可類抗G++抗厭氧菌克林優(yōu)于林可*抗菌作用強(qiáng)*血、骨、骨髓、關(guān)節(jié)中濃度高*偽膜性腸炎發(fā)生率低*潛在致畸作用

甲硝唑抗菌譜：厭氧菌和寄生蟲感染對厭氧菌有良好抗菌活性，包括難辨梭菌，尤其對脆弱類桿菌比青霉素有優(yōu)勢可選擇性用于滴蟲病、阿米巴病治療聯(lián)合治療幽門螺桿菌糖肽類抗生素對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴(yán)重感染對難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達(dá)有效濃度不良反響需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等) 腎功能不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測對敏感菌所致嚴(yán)重感染療效確切細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生慢，國內(nèi)臨床尚未見明顯耐藥菌壁霉素Teicoplanin〔替考拉寧〕抗菌譜似萬古，對凝固酶(-)葡稍差T1/2b47h難入腦耳、腎毒性與過敏反響較少，一般不必作TDM可靜滴，肌注化學(xué)合成類藥物對耐藥菌有效與其他抗生素協(xié)同作用組織分布好：蛋白結(jié)合率低，入CSF譜廣，對常見致病菌具良好作用毒性低肝腎功能不全者平安使用價廉磷霉素抗生素：萬用靈藥？

隨著時間的流逝，青霉素似乎變得不再那么強(qiáng)大產(chǎn)生耐藥性、二重感染出現(xiàn)新的感染或已控制感染“死灰復(fù)燃〞新出現(xiàn)或“卷土重來〞的感染HIV/AIDS、新型肝炎、瘋牛病…肺結(jié)核、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱…MRSA和MRSE、耐萬古霉素腸球菌、多重耐藥結(jié)核菌、肺炎鏈球菌…非典型性肺炎、馬爾堡病毒…美國因細(xì)菌耐藥增加醫(yī)療費(fèi)用超過40億美元

耐藥性Resultofantibioticabuse濫用二重感染過敏反響感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用。圖1細(xì)菌4種耐藥機(jī)制示意圖細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床真菌或時機(jī)菌特別是三代頭孢的廣泛應(yīng)用，針對各種抗生素的耐藥菌顯著增多幾十年來抗生素的進(jìn)一步開發(fā)VREMRSAAmpCESBLsPRSPMRSA〔E〕VREVRSAESBLs(超廣譜-內(nèi)酰胺酶)AmpC酶(高產(chǎn)頭孢菌素酶)金屬酶90年代后面臨的耐藥性問題耐青霉素肺炎鏈球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌多重耐藥G-桿菌第三代頭孢耐藥G-桿菌耐碳青酶烯類局部G-桿菌信號和警示△“抗生素時代〞〔1941-1975〕已經(jīng)結(jié)束！我們將回到“抗生素前時代〞！△多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時代〞！〔Post-antibioticera〕抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性“第二個新時代〞尚未到來，可能需20-30年；感染性疾病面臨新局面：新出現(xiàn)的感染；已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃〞；細(xì)菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加目前需要的是:

優(yōu)化抗生素治療優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)

去除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng)有的功能，是抗菌治療的首要目的防止和減少不良反響的發(fā)生減少和預(yù)防耐藥節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用抗菌藥物治療性應(yīng)用的根本原那么強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂強(qiáng)調(diào)綜合治療，提高機(jī)體抵抗力強(qiáng)調(diào)個體化給藥-優(yōu)化抗生素治療策略一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征次要指征：由局部真菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及局部原蟲等所致的感染以下情況不是應(yīng)用指癥：缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者??！主要指征：細(xì)菌性感染二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物有條件的醫(yī)院，抗菌藥物品種的選用原那么上應(yīng)根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果而定。無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。1根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果斷定抗菌藥物使用策略各國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果有的細(xì)菌對某類藥物的耐藥率很大差異?如：喹諾酮類對大腸桿菌耐藥率，我國高達(dá)50%以上，明顯高于歐、美各國。~~~~~~泌尿系感染用藥策略~~~~~~?如:我國監(jiān)測結(jié)果肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率〔R%〕低于某些歐美國家和亞洲某些地區(qū)，我國PRSP低于5%，PISP約為10%-20%~~~~~~肺類鏈球菌感染用藥策~~~~~~三、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥藥效學(xué)(PK)：抗菌作用獨(dú)特，對患者平安，最好還能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力藥動學(xué)(PD)：在感染部位藥物濃度足夠高“理想〞品種PK/PD——

指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥的新理論方案時間濃度組織體液感染部位毒理抗菌作用A

UC藥動學(xué)藥效學(xué)藥代動力學(xué)

人體對藥物的反響藥效學(xué)

藥物對人體的作用劑量血漿濃度/時間非靶位組織的濃度不良反響靶位組織濃度治療作用藥代動力學(xué)藥效學(xué)體內(nèi)PK/PD0AUC:MICT>MICCmax:MIC濃度時間(小時)MICAUC=濃度－時間曲線下面積Cmax=最大血漿濃度藥效學(xué)參數(shù)(體內(nèi)作用)0Cmax:MIC濃度時間(小時)MICCmax=最大血漿濃度Cmax:MICMooreetal.JInfectDis1987;155:93–99臨床療效(%)Cmax:MIC02040608010024681012556570838992氨基糖苷類：

Cmax:MIC值和臨床療效間的關(guān)系每日一次給藥方案常規(guī)(每日三次給藥方案)Nicolauetal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:650–655濃度n(mg/L)0814461012時間(小時)012242048162氨基糖苷類每日一次給藥

與常規(guī)每日三次給藥方案的比較0AUC:MIC時間時間(小時)MICAUC=濃度－時間曲線下面積Cmax=最大血漿濃度AUC/MIC0濃度時間〔小時〕MICAUC=濃度-時間曲線下面積AUC:MICAUC:MICAUC:MIC0濃度時間〔小時〕AUC=濃度-時間曲線下面積AUC:MICAUC:MICMIC0T>MIC時間時間(小時)MICT>MICDandekar.ICAAC2002[Abstr.A-1386]濃度(μg/mL)00.11101004862MIC(4μg/mL)時間(小時)0.5-h3-h美羅培南500mg靜滴給藥，0.5小時給藥和3小時給藥潛在的抗菌活性濃度AUCCmax(峰)T>MICPK/PD效果適宜的劑量成功的抗微生物治療

需要以下幾方面的考慮重癥患者膿毒血癥心臟指數(shù)增加毛細(xì)血管通透性增加體液交換終末期器官功能不全清除率增加分布容積增加低血清藥物濃度藥物半衰期延長清除率降低高血清藥物濃度需要增加劑量需減少劑量膿毒血癥對血清藥物濃度的影響AUC藥物濃度(μg/mL)CmaxCmin劑量CLAUC=給藥間期↑AUC↑AUC↓AUC↓CL↑CL↓AUC治療失敗藥物毒性=濃度－時間曲線病原菌

MIC藥物吸收分布代謝去除最正確給藥方案感染部位濃度轉(zhuǎn)歸臨床療效細(xì)菌去除率給藥方案的依從性耐受性好轉(zhuǎn)率耐藥性的預(yù)防PD時間依賴性和濃度依賴性殺菌殺菌活性和抑菌活性組織穿透性抗菌作用的持續(xù)時間PK微生物學(xué)作用機(jī)制抗菌譜此外，高度個體化！選擇抗菌藥物時應(yīng)該想到根據(jù)藥動學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥〔PK〕⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥嚴(yán)重的感染：宜選用靜脈給藥，以防止口服或肌注時各種因素對其吸收的影響。⑵根據(jù)藥物的分布特點(diǎn)選藥不同的抗菌藥其分布特點(diǎn)不同，不同部位的感染應(yīng)選擇相應(yīng)部位藥物濃度高的抗菌藥。腦膜炎青霉素G、SD、第三代頭孢骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉胎兒循環(huán)氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類〔不用〕⑶根據(jù)藥物的排泄特點(diǎn)選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等，尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上；②膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如大環(huán)內(nèi)酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍以上。根據(jù)藥效學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-PD抗菌活性主要參數(shù)：最低抑菌濃度〔MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低殺菌濃度〔MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)

優(yōu)點(diǎn)：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性PAE(抗生素后效應(yīng))：系指細(xì)菌與抗菌藥短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降到低于最低抑菌濃度〔MIC〕或消除后，細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE成為設(shè)計(jì)給藥方案新的參考依據(jù)之一MIC、MBC的缺點(diǎn)〔缺憾〕：不能說明殺菌活性的持續(xù)時間，也不能提供是否有抗生素接觸后產(chǎn)生的持續(xù)抑制作用根據(jù)PK-PD相關(guān)性制定抗生素使用策略〔1〕濃度依賴性抗菌藥物：包括喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。判定本類藥物能否到達(dá)滿意療效的指證為：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~PK=Pharmacokinetics,藥代動力學(xué)PD=Pharmacodynamics,藥效動力學(xué)AUC:曲線下面積(PK參數(shù))Peak:血峯濃度(PK參數(shù))MIC:最低抑菌濃度(PD參數(shù))〔2〕時間依賴性抗菌藥物：包括β-內(nèi)酰胺類，林可霉素類，紅霉素及糖肽類抗生素等評價時間依賴性抗菌藥物治療方案是否能到達(dá)殺菌目的的指標(biāo)為：Time>MIC〔T>MIC〕

Time>MIC≥40%—50%〔一般可到達(dá)滿意殺菌效果〕T>MIC≥60%—70%〔能到達(dá)很滿意殺菌效果〕~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~T>MIC是指在治療藥物的藥時曲線上，用該藥對主要致病菌的MIC90值做標(biāo)線，求出超過MIC90的血藥濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率.Time>MIC計(jì)算舉例：

四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量〔治療劑量范圍高限〕：重癥感染〔如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等〕和抗菌藥物不易到達(dá)部位的感染〔如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等〕較小劑量〔治療劑量范圍低限〕：單純性下尿路感染，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度。給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量防止：皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物在感染部位不能到達(dá)有效濃度，反易引起過敏反響或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況。給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日屢次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。療程抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、病癥消退后72～96小時，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)?？咕幬锏穆?lián)合用藥策略

抗菌藥物聯(lián)合用藥合理聯(lián)合不合理聯(lián)合

·提高抗感染療效·菌群失調(diào)，二重感染·減少細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性·導(dǎo)致細(xì)菌開展多重耐藥·減少不良反響發(fā)生率·增加不良反響發(fā)生率或或減輕不良反響加重不良反響程度

抗菌藥物聯(lián)合用藥的模式1酶抑制劑與抗菌藥物聯(lián)合制劑：·β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑·磺胺藥/四氫葉酸復(fù)原酶抑制劑〔TMP〕2有協(xié)同作用的二藥聯(lián)合：·如青霉素類或頭孢菌素類某個品種/氨基糖苷類某個品種3有相同抗菌作用的藥物2-4種藥物聯(lián)合以加強(qiáng)菌作用，減少耐藥性·抗結(jié)核四聯(lián)化療，三聯(lián)或二聯(lián)化療·二種抗銅綠假單孢菌抗生素聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染4不同抗菌作用藥物聯(lián)合，分別針對混合感染中某種致病菌，如以下混合感染

·革蘭陽性菌與革蘭陰性菌混合感染

·需氧菌與厭氧菌混合感染

·細(xì)菌與真菌混合感染5細(xì)菌培養(yǎng)雖陽性，但單藥治療效果不明顯，可能作用強(qiáng)度不夠或有混合感染應(yīng)改為聯(lián)合用藥

6病原菌不明的危重感染，應(yīng)聯(lián)合用藥經(jīng)驗(yàn)治療，并應(yīng)根據(jù)病情考慮選藥覆蓋陽性球菌，陰性桿菌，真菌和/或厭氧菌(2)聯(lián)合用藥的本卷須知①聯(lián)合用藥時應(yīng)注意藥物之間的理化性質(zhì)、藥效學(xué)，藥動學(xué)之間的配伍禁忌與相互作用②聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況，且一般二藥聯(lián)合即可，無需三藥或四藥聯(lián)合③聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反響五、強(qiáng)調(diào)綜合治療提高機(jī)體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；改善微循環(huán)，補(bǔ)充血容量；治療原發(fā)病和局部病變等。六、強(qiáng)調(diào)個體化給藥特殊生理狀態(tài)

老年人新生兒兒童孕婦特殊病理狀態(tài)

肝功能不全腎功能不全

老人的病理生理特點(diǎn)腎功能減退，半衰期延長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人抗菌治療宜用殺菌劑防止腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時)劑量低、分次(成人的3/4)注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡小兒的病理生理特點(diǎn)肝藥酶系統(tǒng)不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松，游離藥物多小兒抗菌治療劑量宜低，按體外表積或體重折算防止應(yīng)用毒性明顯的藥物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹諾酮防止肌注孕婦的病理生理血容積大，腎血流量大，分布容積大對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒妊娠期抗菌藥物的選用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺

磺胺藥、氯霉素四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、〔去甲〕萬古霉素青霉素類、頭胞菌素類、其他—內(nèi)酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類〔除酯化物〕最好不用任何藥物！妊娠早期防止應(yīng)用妊娠后期防止應(yīng)用

妊娠全程防止應(yīng)用權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎應(yīng)用

妊娠全程可應(yīng)用慢性肝炎或肝硬化的患者：

可用β-內(nèi)酰胺類、多粘菌類、氨基糖苷類、磷霉素、萬古霉素類；但林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素等應(yīng)慎用。肝功能不良時應(yīng)用抗菌藥的原那么防止或慎用主要在肝內(nèi)代謝、具有肝腸循環(huán)及肝有損害的藥物。

如：氯霉素→肝損傷→藥物濃度升高→選血系統(tǒng)毒性↑→新生兒及早產(chǎn)兒禁用。腎功能減退時應(yīng)用抗菌藥的原那么盡量防止使用腎毒性藥物盡量選用經(jīng)腎排泄為主、低毒的品種應(yīng)按腎功能減退程度減量輕度腎功能損傷 2/3~1/2中度 1/2~1/5重度 1/5~1/10腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*防止應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用 **除多西環(huán)素外用藥一段時間內(nèi)預(yù)防１－２特定菌高危人群

霍亂、鼠疫、腦流、結(jié)核、風(fēng)濕熱孕婦菌尿癥普通感冒、麻疹、病毒感染、昏迷、休克、穿刺…不宜常規(guī)預(yù)防用藥

■■■抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的根本原那么內(nèi)、兒科預(yù)防性應(yīng)用外科預(yù)防用藥

一般不用藥，特定情況可用藥〔污染時機(jī)多、重要臟器或異物植入術(shù)、高齡、免疫缺陷〕清潔—污染手術(shù)

污染手術(shù)

清潔手術(shù)針對切口感染針對性標(biāo)準(zhǔn)用藥手術(shù)部位感染或術(shù)后全身感染

■■臨床常用的抗耐藥菌的對策青霉素酶超廣譜β內(nèi)酰胺酶AmpC型酶碳青霉烯金屬酶——耐酶青霉素類——酶抑制劑克拉維酸，舒巴坦，三唑巴坦復(fù)合型抗生素或頭霉素類抗生素

——碳青霉烯類、四代頭孢菌素、新型酶抑制劑Syn2190，但克拉維酸無效——不用β－內(nèi)酰胺酶類，改用其他抗生素耐甲氧西林酶耐萬古霉素酶耐慶大革蘭陰性菌嗜麥芽窄食單胞菌——萬古霉素、利福平、替可拉寧〔壁霉素〕——磷霉素、利福平、替可拉寧〔壁霉素〕——對泰能〔亞胺培南〕天然耐藥。治療首選舒普深、氟喹諾酮類、復(fù)方新諾明——異帕米星、阿米卡星、奈替米星金葡菌對萬古霉素敏感折點(diǎn)調(diào)整≤2ug/mLSteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-9401020304050607080901000.1250.190.250.380.50.7511.5234萬古霉素MIC(mg/L)百分比(%)200120032005(年)既往CLSI標(biāo)準(zhǔn)2006年CLSI標(biāo)準(zhǔn)?為了保證治療風(fēng)險性降到最低，將萬古霉素MIC值予以調(diào)整金葡菌對萬古霉素MIC越高，治療成功率越低(μg/mL)MIC≤0.51.0≤MIC≤2.0P=0.01SakoulasGetal.JournalofClinicalMicrobiogogy.2004;42:2398-240246.1%n=9n=21治療成功率(%)1.0≤MIC≤2μg/mL，萬古霉素的治療MRSA菌血癥成功率差異極為懸殊一項(xiàng)自1998年7月至2001年11月，對30例菌血癥進(jìn)行的回憶性分析研究結(jié)果顯示萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥，AUC/MIC是與療效密切相關(guān)的PK/PD*參數(shù)1*PK：藥代動力學(xué)；PD：藥效動力學(xué)汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2005版國外專家指出1：增加萬古霉素劑量臨床實(shí)踐證明藥物療效，即藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與血藥濃度密切有關(guān)2萬古霉素治療劑量下可因血藥濃度過高而發(fā)生毒性反響2，加大劑量腎毒性發(fā)生率更高持續(xù)滴注萬古霉素1.NathwaniDetal.IntJAntimicrobAgents.2003;21:521-4.2.汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2005版如何提高萬古霉素治療成功率？增加萬古霉素劑量不能改善臨床療效大劑量萬古霉素治療醫(yī)院獲得性MRSA感染，MIC=2ug/mL仍導(dǎo)致高治療失敗率HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.一項(xiàng)單中心、前瞻性研究，對95例罹患醫(yī)院MRSA感染的住院或住護(hù)理院的老年患者靜脈滴注萬古霉素，對臨床療效、死亡率、腎毒性進(jìn)行評價*到達(dá)目標(biāo)：萬古霉素血漿谷濃度到達(dá)15-20μg/mL；?治療反響：患者發(fā)熱、白細(xì)胞增多病癥局部或完全緩解020406080100治療反應(yīng)?(%)P=0.0285%62%總體MIC≤1MIC=2到達(dá)目標(biāo)*未到目標(biāo)CrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一項(xiàng)對萬古霉素(單劑量1g,靜脈滴注1h)在30例肺葉切除患者體內(nèi)肺組織濃度的研究結(jié)果給藥后時間(小時)平均濃度(g/L或mg/Kg)肺上皮細(xì)胞襯液濃度血清濃度金葡菌MIC904ug/mL藥物肺組織濃度高是臨床治療肺炎

成功率較高的原因之一萬古霉素肺組織濃度高遠(yuǎn)低于對金葡菌MIC90值大劑量使用萬古霉素可明顯增加腎毒副反響*谷濃度：體內(nèi)藥物的最低濃度1.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.2.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.?一項(xiàng)自2004年8月1日-2005年6月30日95例MRSA感染患者參加評價萬古霉素劑量與治療結(jié)果關(guān)系的前瞻性、隊(duì)列研究萬古霉素谷濃度*≥15μg/mL療程超過14天2治療醫(yī)院獲得性MRSA感染1?腎毒副反響發(fā)生率(%)11/6315/5813/6111/5813/61間斷給藥持續(xù)給藥治療失敗率(%)WysockiMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:2460-7持續(xù)滴注萬古霉素不能降低治療失敗率與間斷給藥方式相比，持續(xù)滴注萬古霉素治療失敗率相當(dāng)一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心研究，比較萬古霉素(間斷給藥與持續(xù)給藥)治療119例MRS感染危急患者(菌血癥感染35％、肺炎45％)的臨床療效、平安性、藥動學(xué)及經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果可能的致病菌聯(lián)合抗菌治療表3列出的致病菌和MDR致病菌有抗假單胞菌活性的頭孢菌素(頭孢吡肟，頭孢他定)銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL陽性)有抗假單胞菌活性的碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)不動桿菌或β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗綠膿桿菌活性的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷類(阿米