藥物性肝炎指南

藥物性肝損傷診治指南解讀2014全球首個關(guān)于DILI的臨床指南頒布2015中國首部DILI臨床診治指南頒布背景藥品種類繁多人口基數(shù)龐大中草藥保健品隨意使用公眾及醫(yī)務(wù)人員認知不足缺乏規(guī)范符合中國國情的DILI指南引起DILI藥物抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）抗腫瘤藥物中草藥及營養(yǎng)保健品中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥代謝性疾病用藥非甾體類消炎藥激素類藥物生物制劑TCM-NM-HP-DS目前統(tǒng)計資料顯示由于ＴＣＭ－ＮＭ引起DILI占３１％面臨問題１.成分難以確定２.缺乏嚴格監(jiān)管危險因素遺傳因素：HLA基因多態(tài)性非遺傳因素：１.年齡２.性別３.妊娠４.基礎(chǔ)疾?。焊窝撞《?、糖尿病藥物因素：藥物間相互作用環(huán)境因素：吸煙和飲酒對DILI的耐受、適應(yīng)與易感

耐受

是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。適應(yīng)是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標恢復(fù)正常。

易感

在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。DILI的分類和臨床表現(xiàn)固有型DILI（intrinsicDILI）和特異質(zhì)型DILI：

固有型DILI具有可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，劑量越高越易導(dǎo)致肝損傷，潛伏期短，個體差異不顯著。APAP是引起固有型DILI的典型代表。

特異質(zhì)型DILI具有不可預(yù)測性，臨床不常見，個體差異顯著，與藥物劑量的關(guān)系相對不大，動物實驗難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化。急性DILI和慢性DILI

急性DILI占絕大多數(shù)。據(jù)估計，約5.7%~20%的急性DILI可發(fā)展為慢性DILI，慢性DILI約占所有DILI的13.6%。另有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標異常。膽汁淤積型DILI相對易于進展為慢性。

目前多采用2010年美國DILIN提出的慢性DILI定義，是指DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及膽紅素仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損害的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。肝細胞型、膽汁淤積型、混合型DILIR計算方法：ALT/正常值高值÷ALP/正常值高值R≥5為肝細胞損傷型R≤2為膽汁淤積型2≤R≤5為混合型DILI的生物學(xué)標志物

理想的DILI生物標記物（BM）應(yīng)有助于判斷亞臨床DILI，提高已有DILI的診斷率，區(qū)分DILI的輕重程度，鑒別適應(yīng)性和漸進性DILI，以及幫助判斷DILI的預(yù)后等。但目前臨床上仍以血清ALT、ALP、TBIL以及INR作為判斷DILI嚴重程度及其預(yù)后的常用指標，缺乏DILI特異性。近年陸續(xù)報告多種新的細胞損傷相關(guān)BM，其價值尚需在各種DILI和其他原因肝損傷中進行廣泛驗證。

診斷策略

1978年Hy’s法則及不斷更新的優(yōu)化方案。1978年日本“肝和藥物”研究會診斷標準。20世紀90年代早期,Danan方案及在此基礎(chǔ)上改良的RUCAM評分系統(tǒng),由于此系統(tǒng)具有較高的可靠性、可重復(fù)性以及特異性,現(xiàn)多數(shù)沿用至今。1997年Maria方案2004年，日本肝病學(xué)者提出了新方案,在RUCAM評分系統(tǒng)基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細胞刺激試驗,DDW-J。2007中華醫(yī)學(xué)會消化病分會肝膽學(xué)組。2009結(jié)構(gòu)性專家診斷程序（SEOP）2014年美國胃腸病學(xué)會臨床指南：特異質(zhì)性藥物誘導(dǎo)性肝損傷（idiosyncraticDILI,IDILI）的診斷和處理。實踐證明，RUCAM仍是當前最好的DILI診斷工具

Hy’s法則與對照藥物或安慰劑比較，該藥物更容易導(dǎo)致患者血清ALT或AST出現(xiàn)較正常值3倍或3倍以上的升高；在臨床試驗中，在出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升（aminotransferase，AT），通常高于正常值3倍以上的同時，少數(shù)患者會出現(xiàn)血清TBL高于正常值2倍以上，而此前患者沒有膽汁淤積的表現(xiàn)（ALP上升）；

沒有其他原因可以解釋患者出現(xiàn)AT和TBL升高，例如甲型、乙型或丙型病毒性肝炎，慢性或急性肝病，或者其他導(dǎo)致肝損傷藥物。Scoresexcluded(score<=0)unlikely(1~2)possible(3~5)probable(6~8)highlyprobable(>8).何時進行肝臟活檢臨床和實驗室檢查仍不能確診，尤其AIH仍不能排