慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識

慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識

干預治療開始了丙酸酯中毒的抗菌治療時代。聚乙二醇化干擾素(pegylatedinterferon,Peg-IFN)聯(lián)合利巴韋林(ribavirin,RBV)是目前慢性丙型肝炎(chronichepatitisC,CHC)抗病毒治療的標準方案,約65%患者可取得持續(xù)病毒學應答(sustainedvirologicalresponse,SVR)。近年來,應答指導治療(response-guidedtherapy,RGT)、特殊患者的治療以及抗病毒治療不良反應的處理均取得迅速進展?！吨腥A實驗和臨床感染病雜志(電子版)》編輯部與《中國肝臟病雜志(電子版)》編輯部組織國內部分專家對相關資料進行整理與分析,綜合專家意見,形成了《慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識》(以下簡稱《共識》)。本《共識》是基于目前CHC抗病毒治療的最新成果,遵照循證醫(yī)學的原則編寫,共識意見的循證醫(yī)學證據(jù)等級見表1。CHC的抗病毒治療受多種因素的影響,應在規(guī)范化基礎上進行個體化治療以達到最佳治療效果。隨著相關臨床證據(jù)的不斷積累,專家委員會將對《共識》內容進行更新。一、hcv的療效評價標準患者感染HCV25～30年后肝硬化發(fā)生率為5%～25%,HCV相關肝硬化患者10年后肝功能失代償發(fā)生率為30%,肝細胞癌年發(fā)生率為1%～3%。有效的抗病毒治療可改善患者長期生存率與生活質量。因此,抗病毒治療的長期目標為降低HCV相關肝硬化、肝衰竭與肝細胞癌的發(fā)生率,降低HCV相關病死率,改善患者生活質量。HCV感染一般病情緩慢進展,抗病毒療效評價多采用短期的臨床指標,包括病毒學應答、生化學應答與肝組織學應答等指標。其中病毒學應答指標中的持續(xù)病毒學應答(sustainedvirologicalresponse,SVR)是當前評判療效的最主要指標。常見病毒學應答相關定義見表2。二、抗體治療的相對與絕對禁忌證HCVRNA陽性,無治療禁忌證的CHC患者均應考慮抗病毒治療。CHC患者抗病毒治療的相對與絕對禁忌證見表3。血清ALT水平不作為抗病毒治療的決定性指標(Ⅱ)。老年患者如不存在治療禁忌證,在充分評估患者治療獲益與風險后,也可考慮抗病毒治療,但應注意患者伴隨的其他疾病如高血壓、冠心病與糖尿病等的監(jiān)測。三、hcv基因型的檢測初治CHC患者的抗病毒治療方案見表4～5(Ⅰ)。HCV基因型是影響CHC患者抗病毒治療應答的重要因素,不同基因型患者治療療程與方案不同,基因2/3型患者可較其他基因型患者減少藥物劑量并縮短療程,在患者開始抗病毒治療前,應檢測HCV基因型。多項大型臨床研究均表明,Peg-IFN聯(lián)合RBV的方案療效優(yōu)于普通IFN聯(lián)合RBV方案。目前Peg-IFN聯(lián)合RBV的方案是CHC抗病毒治療的“標準方案”(Ⅰ)。在條件允許的情況下,應推薦患者采用Peg-IFN聯(lián)合RBV的方案治療,尤其是對于基因1型和(或)高基線HCVRNA載量(HCVRNA>6×105IU/ml)的患者。四、隨訪指標及隨訪次數(shù)1.基線檢測指標:患者在開始抗病毒治療前,應對患者進行系統(tǒng)評估,評估指標包括HCVRNA載量、肝功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、自身免疫性指標、甲狀腺功能、血糖與血壓等;另外應對患者精神狀態(tài)進行評估。2.治療監(jiān)測與停藥隨訪指標:(1)HCVRNA:患者在抗病毒治療開始后,應在第4周結束時評估RVR,第12周結束時評估EVR,此后每隔12周監(jiān)測一次HCVRNA,直至治療結束。治療結束后應每12～24周檢測HCVRNA;(2)肝功能:治療過程中應每隔8～12周監(jiān)測一次肝功能指標,停藥后應每隔12～24周檢測肝功能;(3)血常規(guī):在抗病毒治療第1個月應每周監(jiān)測1次血常規(guī),此后應每個月檢查一次至6個月,然后每3個月檢查1次至治療結束;(4)其他指標的監(jiān)測:患者應在治療中每12～24周監(jiān)測甲狀腺功能與自身抗體。另外,患者每次隨訪均應評估精神狀態(tài)。不同患者對抗病毒治療反應不同,上述指標的監(jiān)測間期,尤其是血常規(guī)與肝功能等,應根據(jù)患者個體情況適當調整。五、治療svr的最佳治療原則影響抗病毒療效的基線指標很多,其中患者基因型與基線HCVRNA載量是目前最重要的兩個預測指標。其他指標還包括性別、年齡、體重、有無胰島素抵抗以及肝脂肪病變與纖維化程度、是否酗酒以及是否使用靜脈毒品等(Ⅰ)。這些預測指標有助于臨床醫(yī)生與患者對于可能的治療結局有充分的認知;也可作為個體化治療方案的依據(jù)。如對于基因1型、高HCVRNA載量和(或)高體重的患者,應更加傾向于推薦Peg-IFN聯(lián)合RBV治療;在經(jīng)驗豐富的專業(yè)醫(yī)師指導下,與患者充分溝通,根據(jù)患者治療病毒應答與耐受情況在標準療程的基礎上適當延長患者療程、調整RBV和(或)IFN的劑量。根據(jù)患者治療過程中病毒學應答情況來預測患者的療效并相應調整治療方案,即所謂的應答指導治療,成為抗病毒治療的研究熱點。目前對SVR預測價值最高的病毒學應答預測指標為RVR和EVR(包括cEVR與pEVR)。IFN抗HCV治療的前4周可分為兩個時相,治療的24～48小時為快速時相,此階段IFN阻斷病毒產生和釋放,并清除血液中病毒,并且療效呈劑量依賴性;第3～28天為第二時相,此階段由IFN促進機體免疫發(fā)揮作用,清除病毒感染細胞。因此治療4周,HCVRNA低于檢測下限在一定程度上可反映機體具有較強的清除HCV感染能力,這也奠定了以RVR預測患者最終SVR的理論基礎。同時這也提示在患者初始治療時應盡可能采用足量的IFN聯(lián)合RBV進行治療。臨床研究證實,RVR對于患者SVR具有強預測作用,且其預測意義不受患者HCV基因型影響。在獲得RVR的患者中,有89%基因1型患者、70%～95%基因2/3型患者與86%基因4型患者達到SVR?；赗VR對于SVR的預測價值,有研究建議將基因1與4型獲得RVR的患者療程縮短為24周,或將基因2與3型患者的療程縮短為16～18周。但考慮到相關研究結果尚存在爭議,且尚無基于我國患者人群的研究數(shù)據(jù),專家委員會建議,除非患者不能耐受標準療程的治療,應慎重對待縮短RVR患者療程的做法(Ⅲ)。EVR對于SVR具有較高陰性預測值。對于未達到cEVR但在治療24周前實現(xiàn)HCVRNA低于檢測下限的患者,多項研究均表明此類患者延長24周療程可顯著提高SVR率。因此,治療12周與24周期間實現(xiàn)HCVRNA低于檢測下限的基因1與4型患者,可考慮延長療程至72周;而基因2與3型患者可延長療程至48周(Ⅱ)。六、svr的選擇HCV抗病毒治療無應答或復發(fā)患者,確定再治療方案前應首先充分了解既往抗病毒治療情況,分析導致無應答或復發(fā)的可能原因,包括所應用藥物的類型、藥物劑量以及減量情況、給藥途徑、療程及治療期間的病毒應答情況;同時要了解患者的治療依從情況;患者是否酗酒和靜脈吸毒等。初次單用IFNα治療后復發(fā)或無應答的患者,可采用Peg-IFN或普通IFNα聯(lián)合RBV的參考方案再次治療(Ⅰ);初次應用普通IFN聯(lián)合RBV無應答或復發(fā)的患者,可使用Peg-IFN聯(lián)合RBV的參考方案進行治療(Ⅱ)。采用Peg-IFN聯(lián)合RBV的標準方案治療無應答的患者再次應用相同方案治療,僅有<5%患者可獲得SVR,且對于此類患者尚無統(tǒng)一意見表明更換IFN種類有效;Peg-IFN聯(lián)合RBV的標準方案治療后復發(fā)的患者,再治療的療效優(yōu)于無應答患者,但尚無充分證據(jù)表明重復以前治療方案可顯著改善患者SVR率。因此,此類患者應當在更換治療方案后按照病毒學應答情況進行個體化治療。七、hcv感染時臨床表現(xiàn)1.丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療:有效的抗病毒治療可改善肝硬化患者生存率,雖然丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療SVR率低于無肝硬化患者,對符合治療指征的患者仍應考慮抗病毒治療(Ⅱ)。丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療指征主要根據(jù)肝功能代償情況進行區(qū)分:Child-Pugh評分A級者強烈推薦治療,Child-Pugh評分B級選擇患者治療,而Child-Pugh評分C級患者不推薦治療(Ⅲ)?；颊吒喂δ艽鷥斍闆r處于動態(tài)變化過程,評分差的患者經(jīng)過治療后可得到一定程度的改善,對未達到評分要求的患者可先積極改善肝功能治療,再進行抗病毒治療。肝硬化患者常伴有外周血白細胞計數(shù)或血小板計數(shù)下降,在治療初始往往不能接受足量的抗病毒治療劑量,對于此類患者,可考慮在密切觀察的情況下自小劑量開始,逐漸加量,直至達到臨床能耐受的抗病毒治療劑量,也可考慮由普通IFN逐漸過渡到Peg-IFN,以盡可能完成治療療程。2.肝移植后丙型肝炎復發(fā)者的抗病毒治療:肝移植前未進行有效抗病毒治療的CHC患者,移植后丙型肝炎5年復發(fā)率為90%,因復發(fā)導致移植失敗的比率為25%～30%。對此最有效的預防手段是在移植前進行抗病毒治療將血液中的HCVRNA降至最低。肝移植前未能有效抗HCV治療的患者,在肝移植后應密切觀察,如出現(xiàn)HCVRNA陽性,伴有不能以其他原因解釋的ALT持續(xù)升高或肝活檢顯示移植肝出現(xiàn)顯著纖維化,應考慮抗病毒治療(Ⅰ)。但由于肝移植后患者多同時應用高劑量的免疫抑制劑;全血或部分血細胞水平下降以及存在腎功能損傷等問題,僅有40%～60%患者可耐受抗病毒治療。另外,抗病毒治療還可增加移植排斥的風險,因此,此類患者抗病毒治療應在有豐富經(jīng)驗的肝移植專業(yè)與肝病內科專業(yè)醫(yī)師的共同指導、監(jiān)督下進行?；颊呖共《局委煼桨笐獌?yōu)先選擇Peg-IFN,再根據(jù)患者耐受情況加用或不加用RBV(Ⅱ)。治療劑量應當從小劑量開始,無嚴重不良反應時逐漸增加劑量;即便如此,應密切監(jiān)測并及時處理抗病毒治療的不良反應;密切關注患者是否存在移植排斥反應的跡象,一旦發(fā)現(xiàn)應及時停藥。3.CHC合并腎臟疾病患者的治療:CHC合并腎臟疾病患者的治療主要包括兩種情況:(1)HCV感染引起的腎臟損害,最常見的是冷球蛋白血癥相關腎小球腎炎;(2)CHC合并慢性腎臟疾病患者的抗病毒治療。冷球蛋白血癥是一種全身性疾病,在腎臟主要表現(xiàn)為冷球蛋白血癥相關腎小球腎炎?？共《局委熓荋CV感染繼發(fā)的冷球蛋白血癥唯一有效治療,有效的抗病毒治療可使冷球蛋白血癥消失,腎臟損害也可有效緩解,因此該類患者存在抗病毒治療的必要性。但由于IFN本身有可能加重患者腎臟內血管炎病變,并導致腎功能惡化;目前此類患者的治療指征為存在明顯的冷球蛋白血癥癥狀、輕到中度蛋白尿并且腎功能損害進展緩慢的患者。治療方案選擇IFN聯(lián)合RBV治療,自小劑量開始,無嚴重不良反應時逐漸增加劑量,并密切關注患者腎功能改變(Ⅲ)。CHC合并腎臟疾病患者的抗病毒治療至少需要注意三點:(1)抗病毒治療初始時應詳細評估患者腎臟損害的基礎疾病,如原發(fā)性高血壓、糖尿病等是否已得到控制,并明確是否存在治療禁忌證;(2)由于IFN和RBV均經(jīng)過腎臟代謝,應根據(jù)患者腎小球濾過率(glomerularfiltrationrate,GFR)情況決定患者是否可以治療以及治療劑量的調整;(3)慢性腎病患者一般情況往往較差,存在不同程度的腎性貧血,相當比率患者不能完成療程,治療后復發(fā)率較高,在開始治療前應與患者充分溝通,并密切監(jiān)測不良反應。CHC合并腎臟疾病患者的抗病毒治療藥物選擇方案與療程可參考一般CHC患者,但應根據(jù)患者GFR來調整藥物劑量,劑量調整方案見表6(Ⅲ)?；颊咧委煈诮?jīng)驗豐富的肝病醫(yī)生指導下進行,對于GFR<60ml/(min·1.73m2)的患者,需從小劑量開始應用,逐漸加量。需血液透析的患者,開始抗病毒治療應更加謹慎,需要與經(jīng)驗豐富的腎臟病醫(yī)生密切配合,根據(jù)患者血液透析的類型與頻率來調整治療方案。4.兒童患者的治療:年齡>2歲的兒童CHC患者,如HCVRNA陽性應考慮抗病毒治療?？共《緫捎肐FN聯(lián)合RBV的方案。其中普通IFN已在我國被批準用于兒童患者治療,初始治療可給予3～6MIU/m2體表面積,皮下注射,每周3次;聯(lián)合利巴韋林15mg/(kg·d)。近期研究表明,Peg-IFNα-2a/2b聯(lián)合RBV治療兒童患者的SVR率高于50%。其中PegIFNα-2b已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于兒童CHC患者治療,劑量為60μg/(m2·w),聯(lián)合利巴韋林15mg/(kg·d)(Ⅱ)。現(xiàn)有證據(jù)表明對于兒童患者治療療程為48周,尚無證據(jù)支持在基因2或3型患者縮短療程至24周。5.CHC合并糖尿病患者的抗病毒治療:2型糖尿病是CHC常見并發(fā)癥之一。相關研究已表明慢性HCV感染是誘發(fā)2型糖尿病的原因之一。CHC合并糖尿病患者,如HCVRNA陽性,亦需要抗病毒治療,且治療方案與普通慢性丙型肝炎患者相同(Ⅲ)。但是相當比率的CHC合并糖尿病患者存在肝硬化,而且IFN治療會影響血糖的代謝,因此對此類患者的抗病毒治療需要格外慎重。IFN可誘發(fā)部分有糖尿病傾向或隱性糖尿病的患者進展為臨床糖尿病;或使糖尿病病情加重甚至誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒。另外,部分CHC合并糖尿病患者可測出抗谷氨酸脫羧酶抗體與胰島細胞自身抗體等。因此,在進行IFN治療前,應對CHC患者進行糖耐量檢測,調查有無糖尿病家族史,對患者的糖尿病易患性進行評估,以便糖尿病的防治。對血糖控制不滿意的患者,建議先將血糖控制在較滿意的水平,再考慮抗病毒治療。失代償期肝硬化合并糖尿病患者原則上禁用IFN。代償期肝硬化合并糖尿病患者應慎用IFN,應根據(jù)其肝病和糖尿病病情的嚴重程度來酌情考慮IFN初始劑量。建議從小劑量開始,在密切觀察的情況下逐漸增加劑量,達到臨床能耐受的抗病毒治療劑量,盡可能完成治療療程。對只能接受小劑量IFN治療的患者可以適當延長療程,以期獲得較滿意的療效。肝功能損害較輕、血糖控制滿意的患者,可使用常規(guī)劑量的IFN治療,但必須嚴密監(jiān)測病人肝功能、血糖的變化和不良反應,隨時減少劑量或停用IFN,調整治療方案(Ⅲ)。6.合并HIV感染患者的抗病毒治療:HCV與HIV合并感染可加快患者肝病進程,并降低患者對于HAART治療耐受性,此類患者存在抗HCV治療的必要性;但合并感染者治療SVR率較低,并存在藥物相互作用等安全耐受性問題。所以,在開始抗HCV治療前應對患者充分評估。初始抗病毒方案與一般患者相同。齊多夫定或2,3-雙脫氧肌苷在與利巴韋林同時應用時不良反應增加,應避免同時應用。HAART治療與抗HCV治療如果同時開始,可混淆不良反應,建議兩種治療開始時間根據(jù)病情輕重相隔數(shù)月,以便不良反應判斷與治療方案的調整(Ⅲ)。7.合并HBV感染患者的抗病毒治療:2%～10%抗-HCV抗體陽性患者伴有HBsAg陽性。HBV與HCV的共同作用可加快患者肝纖維化進展,增加患者肝細胞癌發(fā)生風險。HBV/HCV共感染患者的治療,要綜合患者HBVDNA、HCVRNA以及ALT情況,采取不同治療方案(表7)。七、其他特殊的治療丙型肝炎抗病毒治療的常見不良反應主要有流感樣癥候群、一過性骨髓抑制、血色素降低、體重減輕、脫發(fā)、自身抗體生成與精神異常等。不良反應可降低患者的生活質量,降低患者對治療的依從性。因此,藥物不良反應的處理對達到治療目標具有重要意義。常見需臨床處理的不良反應為流感樣癥候群、一過性骨髓抑制、貧血、精神異常與自身免疫異常等。1.流感樣癥候群:流感樣癥候群包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛與乏力等,多在治療初期比較顯著,隨療程進展,大部分患者可逐漸減輕或消失。為盡可能減少此不良反應對患者的生活影響,可選擇在睡前應用IFN,另外可考慮給予患者非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物。2.一過性骨髓抑制:IFN對骨髓的一過性抑制作用主要表現(xiàn)為白細胞與血小板降低,其中以中性粒細胞降低更為常見。當中性粒細胞絕對計數(shù)>0.75×109/L以上時,可考慮口服升白細胞藥物或使用粒細胞集落刺激因子或粒-巨噬細胞集落刺激因子等。當中性粒細胞絕對計數(shù)<0.75×109/L時需要降低藥物劑量,而<0.5×109/L時需要停藥。一般而言,當血小板計數(shù)<50×109/L時應考慮降低IFN劑量,也可考慮應用白細胞介素-11、重組人血小板生成素等治療。當血小板計數(shù)<30×109/L時,應考慮停藥。要將患者血小板計數(shù)與患者出血相關臨床表現(xiàn)結合分析。應注意排除IFN誘發(fā)的免疫性血小板減少癥,一旦出現(xiàn)血小板快速下降,應立即停藥?？共《局委煹寞熜cIFN劑量和療程密切相關。因此,對于IFN引起的骨髓抑制不良反應,應密切監(jiān)測,及時處理,盡量避免IFN減量或停藥,尤其是在患者血清HCVRNA低于檢測下限之前,從而將藥物減量對療效的影響降至最低。3.RBV引起貧