中醫(yī)藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌的多中心隨機(jī)對照研究

中醫(yī)藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌的多中心隨機(jī)對照研究

對于不能手術(shù)的晚期非小細(xì)胞肺癌（ius），化學(xué)治療是治療晚發(fā)性肺的重要方法之一，但療效并不理想。中藥治療晚期肺癌有一定的臨床療效。按照前瞻性、隨機(jī)、對照的臨床流行病學(xué)原則,我們開展了中醫(yī)藥對Ⅲ、Ⅳ期NSCLC的多中心臨床試驗(yàn),取得較好的療效。1數(shù)據(jù)和方法1.1病例選擇及辨證分型從2001年12月開始至2004年1月31日隨訪結(jié)束,納入研究的病例共324例,除去剔除或脫落病例,最后完成的合格病例為294例,其中中醫(yī)組99例,中西醫(yī)組103例,西醫(yī)組92例。年齡28～80歲,中位年齡60歲。男性214例,女性80例。全部病例均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為非小細(xì)胞肺癌,其中鱗癌95例,腺癌176例,其他類型23例。Ⅲa期32例,Ⅲb期115例,Ⅳ期147例。中央型肺癌113例,周圍型肺癌182例,其他類型2例。中醫(yī)辨證分型:肺郁痰瘀型66例,脾虛痰濕型72例,陰虛痰熱型26例,氣陰兩虛型38例。3組治療前一般資料比較,除年齡外(中醫(yī)組比中西醫(yī)組和西醫(yī)組年齡偏大),在性別、病理分型、病理分期、病理位置、辨證分型等基線特征方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1.2選擇病例的基準(zhǔn)1.2.1并發(fā)癥及其辨證分型遵照中華人民共和國醫(yī)政司編寫的《常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中的原發(fā)性支氣管肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證分型按肺郁痰瘀、脾虛痰濕、陰虛痰熱、氣陰兩虛4型分治。分期標(biāo)準(zhǔn)按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)1997年制定的肺癌TMN分期系統(tǒng)。1.2.2病例選擇及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合中華人民共和國醫(yī)政司編寫的《常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中的診斷標(biāo)準(zhǔn);經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷為Ⅲ、Ⅳ非小細(xì)胞肺癌;估計(jì)生存期超過3個月;不能或不愿手術(shù)者;卡氏評分s≥60分;年齡18～80歲;各項(xiàng)檢查指標(biāo)符合化療適應(yīng)癥;停止放、化療超過1個月;愿意接受本方案治療、能按醫(yī)囑堅(jiān)持服藥、依從性好的患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn);無明確的腫瘤病灶(包括可測量和不可測量的);妊娠期或哺乳期婦女;合并嚴(yán)重的心腦血管疾病,或精神障礙等疾病者。1.3患者分組及臨床試驗(yàn)情況采用前瞻性、多中心、隨機(jī)、對照的臨床研究方法,將合格病例通過SAS軟件PROCPLAN過程得出隨機(jī)數(shù)字,按1:1:1比例分成中醫(yī)組(A組)、中西醫(yī)組(B組)以及西醫(yī)組(C組),臨床試驗(yàn)在6家醫(yī)院進(jìn)行。1.4中醫(yī)治療聯(lián)合化療組中醫(yī)組治療方案:采用辨病與辨證相結(jié)合的治療方法。辨病治療口服中成藥鶴蟾片(廣州中藥一廠生產(chǎn),ZZ-3051-粵衛(wèi)藥準(zhǔn)字第113026號)每次6片,3次/d,連續(xù)服用90d;參一膠囊(吉林亞泰制藥有限公司生產(chǎn),國藥試字Z20000002)每次2片,2次/d,連續(xù)服用90d;辨證治療按肺郁痰瘀、脾虛痰濕、陰虛痰熱、氣陰兩虛4型口服湯劑;治療周期1個月為1個療程,共3個療程。中西醫(yī)組治療方案:中醫(yī)治療同中醫(yī)組病例?；煼桨赣煤K類的NP或VP方案,諾維本(NVB)25mg/m2或長春地辛(VDS)3mg/m2,每療程第1天(d1)和第8天(d8)靜脈注射(iv);順鉑(DDP)20mg/m2,每療程第1～5天(d1～5)靜脈滴注(ivdrip),或DDP80～100mg/m2,每療程第1天(d1)靜脈滴注;各個協(xié)作單位根據(jù)實(shí)際情況選用;化療周期為3個療程。西醫(yī)組治療方案:化療同中西醫(yī)組化療方案。1.5統(tǒng)計(jì)方法用SPSS10.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫,進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。生存時間為入組時間至隨訪結(jié)束時間、失訪或死亡時間。疾病進(jìn)展時間為病情進(jìn)展、失訪、死亡或隨訪結(jié)束時間。用乘積極限法(Kaplan-Meier法)進(jìn)行生存分析,計(jì)算中位生存期、疾病進(jìn)展時間及其生存率。2中醫(yī)組和兩種組轉(zhuǎn)歸并失訪率治療3個月后進(jìn)行隨訪,至隨訪結(jié)束生存時間超過1年者80例,占27.21%。隨訪期間死亡177例,隨訪結(jié)束尚生存102例,失訪15例,病死率為60.20%,失訪率為5.10%。中醫(yī)組99例中,完全數(shù)據(jù)58個,截尾數(shù)據(jù)41個;中西醫(yī)組103例,完全數(shù)據(jù)57個,截尾數(shù)據(jù)46個;西醫(yī)組92例,完全數(shù)據(jù)55個,截尾數(shù)據(jù)37個;截尾值共占42.18%。2.1中位生存期和生存率3中醫(yī)藥在病例生存情況分析生存分析是將事件的結(jié)果和出現(xiàn)這一結(jié)果所經(jīng)歷的時間結(jié)合起來分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法,它不僅可以從事件結(jié)局的好壞,而且可以從事件的特定時間,如某病經(jīng)治療后存活的時間長短進(jìn)行分析比較,因而能夠更為全面地反映治療效果。非小細(xì)胞肺癌確診時約70%為Ⅲ、Ⅳ期且失去手術(shù)機(jī)會。近十年出現(xiàn)的所謂第3代肺癌化療藥物,如泰素、泰素帝、健擇等,與順鉑的聯(lián)合方案,提高了晚期肺癌的治療效果,但其1年生存率僅為33%;腫瘤緩解率為17%～22%,中位生存時間不到8個月。國內(nèi)報(bào)道單用中醫(yī)藥治療晚期肺癌100例以上者的療效統(tǒng)計(jì)分析,其病灶穩(wěn)定率約為67%～87%,中位生存期為9.5～13.8個月,均高于同期化療對照組。陳氏等以化療作為對照,對單純采用中醫(yī)藥治療NSCLC的Meta分析結(jié)果顯示,中位生存期中醫(yī)藥組平均335.4d,化療組231.8d,表明中醫(yī)藥的療效特點(diǎn)是穩(wěn)定率高,有效率低,但中醫(yī)藥組遠(yuǎn)期生存顯示了一定的優(yōu)勢。楊氏等對280例NSCLC進(jìn)行了回顧性調(diào)查,全部病例總的中位生存期為9.5個月,Ⅲb期為11.7個月,Ⅳ期為8.8個月。其中47.2%的患者接受中西醫(yī)結(jié)合治療,中位生存期為11.2個月;25.6%的患者接受純中醫(yī)抗腫瘤治療,中位生存期為10個月,18.5%和9.0%的患者接受單純西醫(yī)抗腫瘤治療和單純支持治療,中位生存期分別為6.4個月和1.7個月。多因素分析顯示:影響生存期的主要因素有臨床分期、肝轉(zhuǎn)移和治療措施,其中單純西醫(yī)治療與中西醫(yī)結(jié)合治療比較差異有顯著性意義(P<0.01)。本研究根據(jù)肺癌“痰、熱、虛”的病機(jī),采用辨病與辨證相結(jié)合的治療方法,分為肺郁痰瘀型、脾虛痰濕型、陰虛痰熱型、氣陰兩虛型4型辨證服用湯劑,同時口服鶴蟾片和參一膠囊。研究按照GCP原則,采用前瞻性、多中心、隨機(jī)、對照的方法進(jìn)行臨床研究,生存分析結(jié)果與文獻(xiàn)基本一致,結(jié)果表明,中西醫(yī)組肺癌患者生存時間最長、累積生存率最高,其次為中醫(yī)組,西醫(yī)組的生存期最短、生存率最低。其中,中西醫(yī)組、中醫(yī)組較西醫(yī)組中位生存期分別延長了約4個月和2個月,一年生存受益分別增加了6.69%、3.21%。雖然由于樣本量不足,組間差異未見顯著性意義,但就總體趨向來看,中醫(yī)藥治療可延長晚期肺癌患者的生存期,與化療結(jié)合可進(jìn)一步提高生存期,顯示出較好的臨床應(yīng)用價值,證明中醫(yī)藥治療Ⅲ、Ⅳ期肺癌具有一定的優(yōu)勢。本研究的中醫(yī)組、中西醫(yī)組、西醫(yī)組3種治療方案的中位生存期和中位疾病進(jìn)展時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與截尾數(shù)據(jù)所占比例較大(共占42.18%)、樣本量較少及觀察周期短有關(guān)。從臨床實(shí)際分析,中醫(yī)組、中西醫(yī)組較西醫(yī)組的中位生存期分別延長了約4個月和2個月,說明中醫(yī)藥在治療非小細(xì)胞肺癌方面仍有一定的臨床應(yīng)用價值。中醫(yī)組的中位生存時間(tsurvival,median)為292d,1年累積生存率(pone-yearsurvival)為45.38%;中西醫(yī)組的中位生存時間為355d,1年累積生存率為48.86%;西醫(yī)組的中位生存時間為236d,1年累積生存率為42.17%(見表1)。從生存率曲線圖(圖1)可見,總體上中西醫(yī)組的生存率曲線最高,中醫(yī)組次之,西醫(yī)組最低,其中中醫(yī)組與中西醫(yī)組曲線較接近。經(jīng)Logrank檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2.2中醫(yī)組與西醫(yī)組疾病無進(jìn)展率的比較中醫(yī)組中位TTP(tTTP,median)為1