子宮內膜癌的診斷與治療

子宮內膜癌的診斷與治療

子宮內膜瘤是一種常見的婦科腫瘤，可以治愈。大多數(shù)病例都是確診后的期。早期子宮內膜癌患者預后良好,術后5年生存率>70%,但伴有危險因素的早期子宮內膜癌患者依然面臨復發(fā)的危險。晚期子宮內膜癌手術治愈率不高,預后不良,術后需增加輔助治療(放療、化療、激素治療)。子宮內膜癌依據(jù)手術分期,隨著手術分期的應用,對早期子宮內膜癌(FIGOⅠ~Ⅱ期)也探索出一些可獨立評價預后的因素,如淋巴結侵犯范圍、組織學Ⅲ級、組織學類型(子宮乳頭狀漿液性腺癌及透明細胞癌)、子宮肌層侵犯深度、宮頸侵犯、患者年齡等。最近研究表明,術中進行廣泛腹膜后淋巴結評估可以評價病情程度,從而指導術后實施更有效的輔助治療措施。放療對子宮內膜癌的療效已得到認同,它不僅可提高晚期子宮內膜癌患者存活率,而且可提高中等危險度Ⅰ期子宮內膜癌患者的存活率,但放療伴隨的嚴重并發(fā)癥一直是困擾臨床醫(yī)師的問題。近年子宮內膜癌的最佳化療方案成為研究熱點,從有效率、無進展生存期,總體生存期、毒性、生活質量等多方面評價化療方案。基于隨機臨床實驗,只有依照嚴格的疾病評價證據(jù)體系,臨床醫(yī)師才能對高風險的Ⅰ~Ⅱ期及晚期子宮內膜癌患者實施正確的輔助化療。常用化療方案是:AP—阿霉素+順鉑,CAP—環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑,TC—紫杉醇+卡鉑,TAP—紫杉醇+阿霉素+順鉑。這4種化療方案都有顯著毒性,因此最佳化療方案仍有待探索。相比較而言,紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療方案是治療中高危險度的早期或晚期、復發(fā)子宮內膜癌有效、且毒性較低的方案。1安氏原螯蝦體癌pc期患者的化療或復發(fā)率早期子宮內膜癌約占子宮內膜癌的75%,如未伴有危險因素,一般預后良好,手術可以治愈。早期子宮內膜癌(FIGOⅠ~Ⅱ期)有可獨立評價預后的因素,如淋巴結侵犯范圍、組織學Ⅲ級、組織學類型(子宮乳頭狀漿液性腺癌及透明細胞癌)、子宮肌層侵犯深度、宮頸侵犯、患者年齡等。伴有危險因素的子宮內膜癌患者有較高術后復發(fā)率,對合并危險因素的早期子宮內膜癌患者,是否進行術后輔助治療及輔助治療方案是目前的研究熱點。Benedetti-Panici等發(fā)現(xiàn),早期子宮內膜癌患者在全子宮雙附件切除的基礎上增加盆腔淋巴結清掃術可明顯改善外科分期,但不能改善整體生存率和無病生存率。但是,子宮內膜癌患者初次治療后,若腫瘤復發(fā),再次手術及輔助治療不能明顯改善預后。因此,初次治療的子宮內膜癌患者,在手術治療的基礎上增加輔助治療是十分必要的,可降低內膜癌復發(fā)的風險,提高總體生存率。放療是重要的輔助治療措施,研究表明,外部放療雖可降低子宮內膜癌的局部復發(fā)率,但不能改善子宮內膜癌患者的總體生存率,而且可能增加化療的血液系統(tǒng)毒性?；熆山档妥訉m內膜癌患者的遠處復發(fā)率,以鉑類為基礎的聯(lián)合化療是早期高危子宮內膜癌治療的主導方案,由于化療方案的顯著毒性,最佳治療方案仍在探索中,由于TC方案的相對低毒性及較高的有效率,近年被廣泛應用。Aoki等在Ⅰ~Ⅱ期高危子宮內膜癌患者是否化療的研究中發(fā)現(xiàn),Ⅰ~Ⅱ期子宮內膜癌低風險組與高風險組的5年無病生存率分別為97.4%、77.4%(P<0.0001),5年總體生存率分別為100%、88.1%(P<0.0001),差異有統(tǒng)計學意義。高風險組中,CAP化療組的5年無病生存率及5年總體生存率為88.5%、95.2%,非化療組為50.0%、62.5%(P=0.0150,P=0.0226),差異顯著。因此,Ⅰ~Ⅱ期子宮內膜癌患者,伴有0~1個危險因素可不必化療,高風險時(危險因素≥2)則應化療,以降低遠期復發(fā)及改善預后。乳頭狀腺癌(PSC)和透明細胞癌(CCC)是子宮內膜癌的特殊亞型,約占原發(fā)性子宮內膜癌10%,但其分化低,惡性程度高,早期即可侵犯脈管,盆腹腔淋巴結轉移,深肌層受累,患者預后較差,復發(fā)率較高,術后復發(fā)約占復發(fā)性子宮內膜癌的50%,5年生存率分別為42%~45%,27%~38.5%。與組織學3級腺癌相比,CC及UPSC明顯預后不良。近來發(fā)現(xiàn),局部高劑量放射療法對術后CC及UPSC非常有效。Ⅰa期患者單純手術治愈率較高,輔助治療意義不大。術后Ⅰb~Ⅲ期患者隨子宮肌層浸潤的增加,遠處復發(fā)的風險升高,因此,可在局部高劑量放射療法基礎上增加化療以消滅殘留的腫瘤細胞,降低遠處復發(fā)率。Alektiar等對25例Ⅰ~Ⅱ期漿液性子宮內膜癌術后同時實施化療(TC方案)與陰道內放療(IVRT)?；煼桨笧榭ㄣK(AUC=5)+紫杉醇175mg/m2,18天為1療程,共6個療程。IVRT中位劑量為21Gy。5年無進展生存率及5年整體生存率均為88%,陰道復發(fā)率為0。3級血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率4%,2級神經毒性發(fā)生率20%。表明Ⅰ~Ⅱ期漿液性子宮內膜癌術后同時化療(TC方案)與陰道內放療(IVRT)是有效和可耐受的。Hamilton等研究了68例早期子宮內膜乳頭樣漿液性腺癌術后輔助治療的結果發(fā)現(xiàn),輔助治療組(放療,化療,放化療)與未輔助治療組5年整體生存率分別為85%vs54%(P=0.002),5年無病生存率為85%vs49%(P=0.01),輔助治療可明顯提高早期子宮內膜乳頭樣漿液性腺癌的生存率。對透明細胞癌化療的大樣本研究尚未見報道,僅有個案報道透明細胞癌對TC方案敏感,原發(fā)灶及肺部轉移灶體積均縮小。綜上所述,無高危因素的早期子宮內膜癌患者,可不行輔助治療,高危早期子宮內膜癌患者,放療可減少局部復發(fā),化療減少遠處復發(fā)。因此,輔助治療可降低遠期復發(fā),改善預后。但尚需有一項基于統(tǒng)一高危標準的大型隨機試驗以探索最佳輔助化療方案及驗證效能。2tc方案與放療聯(lián)合的療效轉移或復發(fā)性子宮內膜癌的預后較差,中位生存時間僅約12個月。見表1。孕激素治療也只是使小部分患者受益。細胞毒藥物為主的化療成為多數(shù)轉移或復發(fā)子宮內膜癌病例的首選方案。AP方案曾是GOG研究支持的用于子宮內膜癌的標準方案,但2004年GOG的TAP與AP方案的隨機對照試驗顯示,加入紫杉醇顯著改善了子宮內膜癌患者的有效率、無進展存活率及整體生存率。由于AP方案及TAP方案顯著的化療毒性,最佳治療方案仍在探索中。從毒性方面考慮,TC方案可能成為優(yōu)于AP方案的一種新型主導方案。GOG177比較了晚期和復發(fā)子宮內膜癌AP方案與TAP方案的有效率。AP方案阿霉素45mg/m2+順鉑50mg/m2,TAP方案阿霉素45mg/m2+順鉑50mg/m2,D1,紫杉醇160mg/m2+G-CSF,D2,結果顯示,TAP方案與AP方案,有效率分別為57%,34%,無進展生存期8.3月vs5.3月,總體生存期15.3月vs12.3月,加入紫杉醇可改善晚期和復發(fā)性子宮內膜癌患者的生存期,但TAP方案在血液系統(tǒng)方面的毒性較AP方案增加。Sorbe等對原發(fā)性晚期和復發(fā)性子宮內膜癌患者的TC方案化療進行樣本量為68的前瞻性Ⅱ期多中心研究。中位隨訪時間57個月,整體有效率RR67%(95%CI55~78),完全有效率CRs29%,部分有效率PRs38%,中位有效時間14個月,1年、3年生存率分別為82%,33%?；熯^程中主要的毒性是血液系統(tǒng)和神經系統(tǒng)(感覺性神經病)損害,同以前其他以鉑類為基礎的化療方案相比,此類方案的有效率明顯增高,但有效時間及長期生存率仍較短。Pectasides等將TC(卡鉑AUC=5,紫杉醇175mg/m2,18天1療程,共6~9療程)方案用于晚期子宮內膜癌患者進行樣本量為47的前瞻性研究,以評價其效能和毒性。整體有效率RR62%(95%CI,47%~76%),完全有效率CRs21%,部分有效率PRs41%。中位無進展生存期PFS15個月(95%CI,7.3~22.7),中位整體生存期OS25個月(95%CI,7.3~22.7),且原發(fā)晚期子宮內膜癌與復發(fā)性子宮內膜癌的RR、OS無顯著差別。晚期漿液性/透明細胞腫瘤與子宮內膜樣腫瘤的PFS、OS無顯著差別。AlvarezSecord等對晚期子宮內膜癌患者術后輔助治療策略(放療,化療,放化療聯(lián)合)進行了總樣本量為356的回顧性研究?；熃M、放療組、放化療聯(lián)合組的總體生存率OS分別為33%、70%、79%,無進展生存率PFS分別為19%、59%、62%?；熃M與其它兩組比較,OS及PFS差別均有統(tǒng)計學意義。因此,對晚期子宮內膜癌患者術后行放化療聯(lián)合治療可顯著提高生存期。Lupe等研究了用TC方案及與放療聯(lián)合治療晚期子宮內膜癌,先以TC方案治療4周期,結束后輔以骨盆外線束放療(45Gy),然后TC方案化療2周期,結果表明,兩年無病生存率及整體生存率均為55%。3級或4級化療毒性發(fā)生率27%,急性和慢性放療毒性發(fā)生率分別為12%及18%。本試驗對TC方案與放療聯(lián)合治療研究結果表明TC方案及與放療聯(lián)合治療是有效的,且毒性可耐受。GOG進行了樣本量為659的晚期子宮內膜癌患者手術、放療后,分別輔以AP方案和TAP方案的Ⅲ期前瞻性研究。AP方案為阿霉素45mg/m2+順鉑50mg/m2,TAP是AP方案+紫杉醇160mg/m2,36個月后AP組和TAP組無復發(fā)率(RFS)分別為62%、64%,2組無顯著差別。但TAP組化療毒性明顯高于AP組。晚期子宮內膜癌患者在手術、放療后,為避免高毒性,其化療方案宜選用兩藥方案如AP方案。Humber等發(fā)現(xiàn),多藥化療與單藥化療相比,多藥方案可改善生存率,但同時也增加了3級或4級骨髓抑制或胃腸毒性。未來對子宮內膜癌治療的研究可探索子宮內膜癌的分子學特征,激素基礎,生長因子過度表達和PTEN丟失等,且今后對子宮內膜癌輔助治療方案的試驗應在統(tǒng)計生存率的基礎上增加生活質量和癥狀控制程度。綜上所述,晚期和復發(fā)性子宮內膜癌,聯(lián)合化療優(yōu)于單藥,放化療聯(lián)合治療優(yōu)于化療。放化療聯(lián)合治療時為避免毒性過大,宜選用兩藥方案。TC方案有效率明顯高于以前其他以鉑類為基礎的化療方案,毒性較小,但有效時間及長期生存率無明顯延長。GOG最近正在進行一項關于TAP+G-CSF與TC方案相比較的研究,這是對TC方案前瞻性大型評估,如果TC方案優(yōu)于TAP+G-CSF方案,TC方案將成為晚期和復發(fā)性子宮內膜癌的最佳方案。3兩組的藥物治療最近,我國的婦產科學專家對晚期復發(fā)性子宮內膜癌動脈化療進行了臨床研究。晚期復發(fā)性子宮內膜癌動脈化療常用術式包括雙側子宮動脈上行支,雙側子宮動脈,雙側子宮動脈加雙側或單側髂內動脈前干化療和(或)栓塞術。研究表明,動脈灌注和(或)栓塞治療可縮短血液循環(huán)中到達目標器官的時間,從而減少藥物與血漿蛋白的結合,增加有效游離的藥物濃度。且能顯著縮小腫瘤的體積,提高患者的手術切除率,降低淋巴結轉移、宮旁浸潤、脈管浸潤等的比例,增加臨床和病理緩解率。孫秀麗等對區(qū)域性動脈灌注化療的藥代動力學進行動物模型研究,與靜脈化療相比,髂內動脈灌注化療,可使子宮局部的藥物濃度提高近5倍,而腎臟中的藥物濃度僅為靜脈化療的約1/5,同時動脈灌注組的AUC值與靜脈組無明顯差異。研究表明,髂內動脈灌注化療藥物,可提高藥物對局部腫瘤細胞的殺傷力,降低其對腎臟的毒副