侵襲性胸腺瘤的治療

侵襲性胸腺瘤的治療

胸腫瘤占前縱腫瘤的50%，通常是良性的，但臨床上具有潛在的惡性，容易局部入侵，容易從遠(yuǎn)處傳播。通常，必須區(qū)分惡意淋巴結(jié)、類腫瘤、生殖細(xì)胞瘤和纖維性間皮瘤。根據(jù)美國國家癌癥研究所調(diào)查顯示,美國胸腺瘤的發(fā)病率為0.13/10萬。近年來人群總體發(fā)病率呈下降趨勢,其中美國發(fā)病率較亞洲、太平洋島及西班牙地區(qū)高。胸腺瘤好發(fā)于50～60歲,中位年齡55歲,男女比例相當(dāng),兒童和青少年少見,如合并副腫瘤綜合征(通常為重癥肌無力)的發(fā)病年齡相對年輕。臨床上發(fā)現(xiàn),<30歲的患者通常為惡性胸腺瘤的高危組。胸腺瘤的病因尚不明確,有研究顯示既往接受過輻射以及EB病毒感染是潛在的致病因素。此外,遺傳因素可能是亞洲人群的一個高危因素。胸腺瘤和胸腺癌僅來源于胸腺上皮細(xì)胞。目前應(yīng)用的胸腺瘤病理分類系統(tǒng)是WHO組織細(xì)胞學(xué)分型,根據(jù)腫瘤上皮細(xì)胞形態(tài)和淋巴細(xì)胞比例分為6型。A型和AB型為良性腫瘤,B1型為低度惡性,B2型為中度惡性,B3型與C型胸腺癌均為高度惡性,侵襲性強(qiáng),多為Ⅲ期或Ⅳ期疾病。應(yīng)用最廣泛的胸腺腫瘤分期方法是1981年制定的Masaoka分期法,之后于1994年進(jìn)行了修改。修改后的定義如下:Ⅰ期:腫瘤局限在胸腺內(nèi),肉眼及鏡下均無包膜浸潤;ⅡA期:鏡下有包膜浸潤;ⅡB期:肉眼可見周圍脂肪組織浸潤,但局限于縱隔胸膜內(nèi);Ⅲ期:侵犯周圍器官,其中ⅢA期不侵犯大血管,ⅢB期侵犯大血管;ⅣA期:胸膜或心包浸潤;ⅣB期:淋巴或血行轉(zhuǎn)移。Ⅰ期為非侵襲性胸腺瘤,Ⅱ期及以上為侵襲性胸腺瘤。1治療1.1局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率手術(shù)切除是治療胸腺腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn),所有可能切除的病例都應(yīng)爭取通過手術(shù)徹底切除。全部或部分經(jīng)胸骨正中切口是行全胸腺切除術(shù)的首選路徑。對于瘤體偏向一側(cè)較多且邊界清楚、不合并重癥肌無力的患者,可選擇胸前外側(cè)切口手術(shù);對于晚期腫瘤,尤其是有肺或胸膜侵犯時,可以采用胸骨擴(kuò)大切口,并同時聯(lián)合胸前外側(cè)切口或做“T”型切口。對于腫瘤<3cm、包膜完整的患者,行胸腔鏡一般可完整切除,手術(shù)死亡率≤2%。Ⅰ期患者手術(shù)切除率為100%,局部復(fù)發(fā)比較罕見,復(fù)發(fā)率為3%。Ⅱ期患者完全切除率為88%,當(dāng)胸腺腫瘤突破包膜及侵犯縱隔脂肪組織時,局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高達(dá)11%。其中B2、B3型和胸腺癌復(fù)發(fā)率高。Ⅲ期患者完全切除率為50%,復(fù)發(fā)率為30%,通常需行誘導(dǎo)和輔助放化療。單純手術(shù)不是ⅣA期患者的最有效治療,完全切除率僅30%,復(fù)發(fā)率高達(dá)45%。近年來擴(kuò)大手術(shù)范圍及多學(xué)科治療模式明顯提高了ⅣA期患者的生存率,包括胸膜切除術(shù)、胸膜外全肺切除術(shù)(EPP)、全身或胸膜內(nèi)化療、光動力治療及放療。手術(shù)切除是否完整是影響局部復(fù)發(fā)和生存率的重要預(yù)后因素。Kondo等完成的一項1320例多中心研究表明,完整切除是影響胸腺瘤術(shù)后生存的重要預(yù)后因素;對于MasaokaⅢ期和Ⅳ期患者,完全切除術(shù)后的5年生存率為92.9%,次全切除術(shù)后為64.4%,未手術(shù)為35.6%。Hamaji等報道完全切除的胸腺瘤術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為1.34%,部分切除的復(fù)發(fā)率為33%。還有研究表明,即使是晚期胸腺瘤患者行“減瘤術(shù)”也能明顯提高生存率,手術(shù)后5年生存率達(dá)70%,未手術(shù)者僅為35%。然而,多數(shù)研究顯示胸腺瘤患者在減瘤術(shù)中并無明顯獲益,現(xiàn)階段晚期胸腺瘤是否行減瘤術(shù)仍存在爭議,考慮到腫瘤體積減小后能使放射野縮小和保護(hù)正常組織,對于病灶大、范圍廣的晚期胸腺瘤需行放療者可考慮先行減瘤術(shù),但胸腺癌患者無獲益。因此,胸腺瘤一經(jīng)診斷應(yīng)盡可能采取手術(shù)治療,無論腫瘤大小原則上應(yīng)完整切除胸腺及整個縱隔內(nèi)的脂肪組織;對于侵犯心包、肺組織或大血管的病例,宜擴(kuò)大切除;對不能切除的部分用金屬夾標(biāo)記明確的腫瘤范圍,以利于術(shù)后放療。對于明顯外侵或縱隔廣泛轉(zhuǎn)移的晚期病例,可行姑息性切除、熱療、順鉑灌注化療等,亦可達(dá)到挽救治療的目的。1.2術(shù)后放療效果胸腺瘤通常對放療敏感,放療在治療中起重要作用,包括術(shù)后輔助治療、局部晚期、不可切除及復(fù)發(fā)治療等。Ⅰ期患者完全切除術(shù)后無需放療。對于侵襲性胸腺瘤Ⅱ期以上的患者,以往研究認(rèn)為術(shù)后需行放療以降低局部復(fù)發(fā)率,提高生存時間。Chang等報道76例完全切除的Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤患者中有59例接受了放療,中位放療劑量50Gy,術(shù)后放療與單純手術(shù)組的中位復(fù)發(fā)時間分別為50.6個月和37.4個月,5年無病生存率分別為97.8%和80%,以上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)。然而幾項大樣本研究表明,術(shù)后放療對侵襲性胸腺瘤患者的總生存期(OS)無明顯改善。Fernandes等報道了699例ⅡB期以上的胸腺瘤術(shù)后患者,其中228例接受了放療,ⅡB期術(shù)后放療與單純手術(shù)組的OS分別為134個月和115個月(P=0.09),Ⅲ、Ⅳ期術(shù)后放療與單純手術(shù)組的OS分別為97個月和76個月(P=0.04),表明術(shù)后放療能提高OS;但剔除29例生存不超過4個月因手術(shù)導(dǎo)致死亡的病例后,兩組的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.45,P=0.44)。Weksler等根據(jù)SEER數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),476例Ⅲ期胸腺瘤術(shù)后患者中有322例接受了輔助放療,放療組疾病相關(guān)生存率(DSS)較單純手術(shù)組高(P=0.049),雖然OS延長(127個月vs.105個月),但多因素分析顯示兩組OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。近年來,越來越多的研究證實(shí)完全切除的胸腺瘤患者不會從放療中獲益。Korst等完成的一項薈萃分析顯示,術(shù)后放療不能降低Ⅱ、Ⅲ期完全切除患者的復(fù)發(fā)率(OR=1.05,P=0.84)。Utsumi等報道324例完全切除的胸腺瘤患者,其中134例接受了術(shù)后放療,中位放療劑量40Gy,術(shù)后放療與單純手術(shù)組的10年生存率分別為92.8%和94.4%,兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.22)。Aydiner等也報道了71例Ⅱ期完全切除的患者,術(shù)后放療均不能改善無疾病進(jìn)展生存期(PFS)和OS。由于大部分研究都是非隨機(jī)試驗(yàn),其中高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者在接受術(shù)后放療的群體中所占比例大。因此,對于完全切除的侵襲性胸腺瘤患者術(shù)后是否行放療仍存在爭議,而不全切除的胸腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高,應(yīng)行輔助放療來提高腫瘤的局控率和生存率。術(shù)后胸腺瘤放療的推薦劑量為45～55Gy,對于術(shù)后殘存病灶,劑量可超過60Gy。目前推薦的放療方法有三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療,臨床靶區(qū)包括整個胸腺體積、腫瘤部位及前、上、中縱隔;由于胸腺瘤很少出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,不推薦預(yù)防性鎖骨上淋巴結(jié)放療。胸腺癌的放療劑量尚未統(tǒng)一,多數(shù)研究采用的劑量為40～70Gy。最常見的放療副反應(yīng)為放射性肺炎,其次是放射性食管炎、心包炎、心包積液,晚期副反應(yīng)有食管狹窄、冠脈疾病及肺和縱隔纖維化。Uematsu等報道為減少胸膜復(fù)發(fā),在縱隔放療的基礎(chǔ)上行整個單側(cè)胸腔放療(劑量15Gy/15f,3周完成),中位放療劑量40Gy;其5年無復(fù)發(fā)率和5年生存率分別為100%和96%,高于僅行縱隔放療患者的74%和66%(P=0.03);但前者有13%的患者出現(xiàn)放射性肺炎,肺毒性明顯增加。因此,單側(cè)胸腔放療可能無法成為常規(guī)治療手段。Wright等采用術(shù)前同步放化療治療10例Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者,4例獲部分緩解,6例穩(wěn)定,其中8例獲得完全切除,5年生存率為69%。關(guān)于新輔助放療的報道僅限于小樣本研究,證實(shí)了術(shù)前放療可使病灶縮小,腫瘤分期降低,從而提高切除率,降低手術(shù)引起的腫瘤播散。但目前尚無研究顯示這種方法對長期生存(10年生存率)的影響,因此,新輔助放療的作用仍存在爭議。1.3手術(shù)的完整切除率胸腺瘤對化療敏感?；熯m用于晚期腫瘤不可切除或不全切除、復(fù)發(fā)風(fēng)險高及已復(fù)發(fā)的患者。由于胸腺瘤發(fā)病率低,前瞻性試驗(yàn)少,早期小樣本回顧報道已明確證實(shí),誘導(dǎo)化療可減輕術(shù)前的臨床癥狀,使大部分腫瘤得到不同程度的縮退,降低腫瘤分期,從而為手術(shù)完整切除創(chuàng)造機(jī)會。Bretti等的研究表明,通過誘導(dǎo)化療可以使手術(shù)的完整切除率由31.7%提高至58.7%。以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療被證實(shí)是標(biāo)準(zhǔn)的化療方案,而以順鉑或依托泊苷為基礎(chǔ)的方案也有相似的有效率。常用的聯(lián)合化療藥物包括環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑、長春新堿、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、表阿霉素等。目前對于是否有最佳藥物組合仍存在爭議。胸腺癌對化療不敏感。多項研究顯示,有效率相對最高的方案為紫杉醇+卡鉑(PC)方案。ADOC方案雖有相似的有效率,但考慮到毒副反應(yīng)較大,故近年NCCN指南推薦PC方案為胸腺癌化療的一線方案,以下為常見的化療方案及其療效。見表1、表2。另外文獻(xiàn)報道,培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱和氟尿嘧啶對復(fù)發(fā)惡性胸腺腫瘤也有一定療效。1.4生長抑素和拾遺對于一些常規(guī)治療失敗的胸腺瘤患者,可以嘗試腎上腺皮質(zhì)激素療法。Termeer等報道1例38歲男性胸腺瘤患者,胸膜廣泛轉(zhuǎn)移,經(jīng)潑尼松治療6周后,腫塊縮小近90%。Kirkove等報道5例治療失敗的胸腺瘤在單用皮質(zhì)激素治療下獲得完全緩解。潑尼松已被證實(shí)能使腫瘤內(nèi)的淋巴細(xì)胞成分衰竭,對上皮細(xì)胞成分的作用尚不明確。有研究表明,生長抑素單藥或聯(lián)合潑尼松使用對晚期胸腺瘤患者均有效。Palmieri等采用每日聯(lián)用生長抑素和潑尼松治療16例化療抗拒的患者,獲CR1例,PR5例。Loeher等對38例生長抑素掃描陽性的患者,給予0.5mg奧曲肽皮下注射,每日3次,有效率為10.8%。對于病情穩(wěn)定的患者在使用生長抑素的基礎(chǔ)上加用潑尼松0.6mg/kg,CR和PR分別為5.3%和25%,2年生存率為75%。1.5egfr抑制劑近年來分子靶向治療及其敏感性預(yù)測指標(biāo)已成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。目前關(guān)于胸腺腫瘤靶向治療的研究主要集中在EGFR及c-Kit,兩者突變均罕見。Yoh等采用免疫組化法檢測24例胸腺瘤和17例胸腺癌中EGFR、c-Kit的表達(dá),結(jié)果顯示EGFR在胸腺瘤和胸腺癌中的表達(dá)分別為71%和53%,c-Kit的表達(dá)為0和88%;再應(yīng)用PCR和直接測序法檢測EGFR、c-Kit的突變,結(jié)果顯示2例胸腺瘤出現(xiàn)EGFR外顯子21錯義突變(L858R和G863D),1例胸腺癌出現(xiàn)c-Kit外顯子11錯義突變(L576P)。大部分惡性胸腺瘤及胸腺癌EGFR經(jīng)免疫組化檢測為高表達(dá),部分還出現(xiàn)EGFR基因擴(kuò)增,理論上EGFR是一個高效靶點(diǎn)。當(dāng)EGFR下游通路出現(xiàn)少見突變(K-Ras或BRAF等)時,可使EGFR抑制劑產(chǎn)生原發(fā)性耐藥。盡管一些個案報道顯示厄洛替尼和西妥昔單抗有效,但在厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗和吉非替尼單藥的兩項Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,44例胸腺瘤患者無1例獲CR,僅2例PR,25例SD,提示EGFR抑制劑的療效有限。胸腺瘤幾乎不表達(dá)c-Kit,而胸腺癌高表達(dá)c-Kit。Strobel等采用伊馬替尼400mg/d治療1例胸腺癌c-Kit外顯子11缺失突變(V560del)的患者,獲PR,PFS為6個月,OS為20個月。Giaccone等采用伊馬替尼600mg/d治療7例胸腺腫瘤患者(2例B3型胸腺瘤,5例胸腺癌),獲SD2例,PD5例,7例均無c-Kit突變。由上可見,伊馬替尼僅對少數(shù)有Kit突變的胸腺癌有效。索拉非尼是一種可作用于PDGFR、c-Kit、VEGFR及Raf的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。有個案報道顯示,索拉非尼對B3型胸腺瘤及胸腺癌患者有效,PFS達(dá)6～9個月,具有研究前景,尚需大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。舒尼替尼也是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,可作用于VEGFR、FLT3、c-Kit、PDGFR、CSF1R及RET。Strobel等采用舒尼替尼治療4例胸腺癌轉(zhuǎn)移的患者,均無EGFR、c-Kit、K-Ras和BRAF基因突變,其中3例獲PR,SD1例,PFS為2～18+月,OS為4～40+月。1例患者停藥后迅速出現(xiàn)進(jìn)展,重新口服舒尼替尼后得以控制。目前認(rèn)為舒尼替尼對胸腺腫瘤有效的機(jī)制可能與其抗血管生成及直接促腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。另有文獻(xiàn)報道,Aflibercept、Motesanib等VEGFR抑制劑也可通過抗血管生成作用對胸腺腫瘤產(chǎn)生一定的療效。一些研究表明,去乙?；敢种苿?HDAC)對胸腺瘤有一定的抗腫瘤作用。Giaccone等采用Belinostat治療41例化療抗拒的胸腺腫瘤患者,包括25例胸腺瘤和16例胸腺癌患者,Belinostat1mg/m2d1～d5,21天為1個周期。結(jié)果顯示,2例胸腺瘤患者獲PR(有效率8%),SD25例,PD13例。25例胸腺瘤患者的預(yù)后較好,PFS為11.4個月,OS為29.3個月,而胸腺癌患者的OS<12.4個月。此外,胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)抗體IMC-A12正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn),結(jié)果令人期待。2材外案件治療后隨訪及預(yù)后局部復(fù)發(fā)較遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見,最常見的局部復(fù)發(fā)部位是胸膜,其次是肺和縱隔,典型表現(xiàn)為壁層胸膜下多發(fā)小結(jié)節(jié)。肝臟、骨是常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。胸腺瘤的平均復(fù)發(fā)時間為5年,其中Ⅰ期患者為10年,Ⅱ～Ⅳ期為3年。由于胸腺瘤患者10～20年還會出現(xiàn)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)后手術(shù)可獲得長期生存,故胸腺瘤患者應(yīng)至少隨訪20年。對于復(fù)發(fā)的胸腺瘤患者,手術(shù)仍然是首選的治療方法。有研究表明,復(fù)發(fā)后完全切除的患者預(yù)后明顯好于未行手術(shù)或不全切除的患者(5年生存率:90.9%vs.44.7%),且與未復(fù)發(fā)的胸腺瘤切除患者的總生存相似。由于部分胸腺瘤患者可出現(xiàn)多次復(fù)發(fā),再次手術(shù)后還應(yīng)輔以放化療。然而復(fù)發(fā)的胸腺癌患者不能從手術(shù)中獲益,通過化療可以延長PFS,但5年生存率為0。3不同型的生存情況胸腺瘤的預(yù)后與多種因素相關(guān),目前多項研究證實(shí)Masaoka分期、WHO分型是胸腺瘤最重要的獨(dú)立預(yù)后因素。手術(shù)完全切除是另一個重要的獨(dú)立預(yù)后因素。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期手術(shù)切除的患者5年生存率分別為93%、85%、65%、53%,10年生存率分別為90%、75%、56%、38%。從A型到C型,患者的預(yù)后越來越差。大樣本研究顯示,A型、AB型、B1型生存率高于B2型和B3型,有明顯差異;A型、AB型、B1型、B2型、B3型的5年生存率分別為100%、93%、89%、82%、71%,10年生存率分別為95%、90%、85%、71%、40%;胸腺癌的5年生存率為28%。Wright等研究發(fā)現(xiàn),腫瘤最長徑≥8cm是一個可靠的預(yù)后因子。淋巴結(jié)陽性、大血管受侵、早期復(fù)發(fā)(<40個月)也提示預(yù)