藥肝所致肝竇阻塞綜合征研究進(jìn)展

藥肝所致肝竇阻塞綜合征研究進(jìn)展由藥品所致的肝竇阻塞綜合征是藥品性肝損傷的一種臨床類型，臨床體現(xiàn)以肝區(qū)疼痛、肝腫大、黃疸以及腹腔積液為重要特性，需與布加綜合征、淤血性肝病等相鑒別?，F(xiàn)在該病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，缺少特效治療手段，去纖苷療效相對(duì)較為必定。在我國(guó)，該病的報(bào)道不多，重要因服用土三七等含吡咯烷生物堿的中草藥引發(fā)，極易被漏診、誤治。該文對(duì)肝竇阻塞綜合征展開綜述，介紹其最新研究進(jìn)展，以期進(jìn)一步提高臨床上對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診治水平?！続bstract】Sinusoidalobstructionsyndrome（SOS）causedbydrugsisaclinicaltypeofdrug-inducedliverinjuryTheclinicalmanifestationsofSOSmainlyincludeliverpain，hepatomegaly，jaundiceandperitonealeffusionItshouldbedifferentiallydiagnosedfromBudd-ChiarisyndromeandcongestivehepatopathyAtpresent，thepathogenesisofSOSremainselusiveandeffectivetreatmentislackingUsageofdefibrotidehasbeenproventoyieldrelativelypositiveoutcomesInChina，fewcasesofSOShavebeenreportedAmajorityofpatientswithSOSarecausedbyintakeoftusanqiandotherChineseherbalmedicinescontainingpyrrolizidinealkaloidsItishighlylikelytobemisdiagnosedandmissedthediagnosisInthisarticle，recentresearchprogressesonSOSweresummarized，aimingtoenhancetheunderstanding，clinicaldiagnosisandtreatmentofthisdisease【Keywords】Drug-inducedliverinjury；Sinusoidalobstructionsyndrome；Pyrrolidinealkaloids；Defibrotide在藥物性肝損傷（DILI）中，根據(jù)受損靶細(xì)胞類型，可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型以及肝血管損傷型等4種類型。其中，肝血管損傷型DILI的臨床類型涉及肝竇阻塞綜合征（SOS）、紫癜性肝?。≒H）、布加綜合征（BCS）等，這是由于受損的靶細(xì)胞累及不同部位如肝竇、肝小靜脈、肝靜脈主干或門靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞所造成的[1]。而SOS就是由于藥品等因素造成肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損并脫落，造成肝竇流出道及下游的中央靜脈等肝小靜脈阻塞，進(jìn)而引發(fā)肝內(nèi)竇性和（或）竇后性門靜脈高壓，出現(xiàn)對(duì)應(yīng)的臨床綜合征。既往由于診療技術(shù)受限，該病往往等到肝小靜脈閉塞時(shí)才被確診，因此曾被稱為肝小靜脈閉塞?。℉VOD）。而近年來對(duì)該病的研究表明，其發(fā)病的根本機(jī)制是在肝竇水平發(fā)生阻塞，肝小靜脈閉塞并非該病所必須，因此美國(guó)胃腸肝病學(xué)家DeLeve等（）建議將HVOD改名為SOS?，F(xiàn)在我國(guó)大多數(shù)臨床醫(yī)師對(duì)藥肝所致SOS的認(rèn)識(shí)局限性，再加之臨床用藥參差不齊，特別是對(duì)中草藥的應(yīng)用極不規(guī)范，因此DILI所致SOS很容易被漏診、誤治。我國(guó)報(bào)道土三七等引發(fā)的SOS病例不多，極可能大大低估了該病的發(fā)生率。鑒于此，本文綜述了近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的研究進(jìn)展以供臨床參考。一、病因引發(fā)SOS的病因有諸多，根據(jù)現(xiàn)在的研究，除了少部分是由于肝移植、放射治療、鐵負(fù)荷、免疫缺點(diǎn)個(gè)體伴發(fā)肝靜脈閉塞病、毛霉菌感染肝臟靜脈等引發(fā)之外，絕大多數(shù)還是由于服用土三七等含有吡咯烷生物堿（PAs）的中草藥或應(yīng)用某些免疫克制劑及化療藥品所引發(fā)的[2]。在我國(guó)，SOS重要由土三七中毒引發(fā)，王曉晰等[3]通過對(duì)大量有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，成果發(fā)現(xiàn)土三七造成的SOS占近90%；而國(guó)外報(bào)道的SOS病因普通與造血干細(xì)胞移植（HSCT）前使用化學(xué)治療藥品如大量環(huán)磷酰胺等進(jìn)行預(yù)解決有關(guān)[4]。1PAsPAs廣泛存在于有花植物中，在我國(guó)最少有50多個(gè)植物含有PAs成分，重要涉及菊科的菊三七、千里光、澤蘭、狗舍草，蘭科的羊耳蒜，豆科的野百合、豬屎豆，尚有紫草科的天芥菜和軟硬紫草等[5]。我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道造成SOS的土三七指的就是菊三七，中醫(yī)認(rèn)為該藥有散淤止痛、解毒消腫、補(bǔ)氣攝血等功效，慣用于跌打損傷、創(chuàng)傷出血等，當(dāng)其含有的PAs被人體過量吸取后可引發(fā)DILI，造成肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損害，誘發(fā)SOS。2某些免疫克制劑及化學(xué)治療藥品Cutler等（）報(bào)道了硫唑嘌呤、他克莫司（FK506）等免疫克制劑可引發(fā)SOS。其它文獻(xiàn)則報(bào)道了奧沙利鉑、硫鳥嘌呤、環(huán)磷酰胺等化學(xué)治療藥品可造成肝竇損傷，誘發(fā)SOS，特別是HSCT前大劑量使用環(huán)磷酰胺進(jìn)行化學(xué)治療是造成SOS的直接因素[6-8]。二、發(fā)病機(jī)制SOS的具體發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在尚未完全清晰，但最新的研究認(rèn)為藥品造成SOS的發(fā)生重要是由于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（SEC）的損傷，具體體現(xiàn)在SEC的谷胱甘肽耗竭、一氧化氮減少、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的體現(xiàn)增加等，另外凝血因子的激活、氧化應(yīng)激以及血管通透性變化均不同程度地參加了該病的發(fā)生發(fā)展。引發(fā)SOS的藥品中，大多數(shù)都含有PAs，而后者完全由肝細(xì)胞的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。PAs本身對(duì)人體的毒性很小，但當(dāng)其經(jīng)肝細(xì)胞代謝之后，氧化產(chǎn)生了毒性很強(qiáng)但不穩(wěn)定的脫氫吡咯樣衍生物，后者可進(jìn)一步與肝臟內(nèi)的谷胱甘肽形成弱毒性或水解成基本無毒物質(zhì)。而肝小葉第Ⅲ區(qū)肝細(xì)胞的細(xì)胞色素P450含量豐富但谷胱甘肽含量較少，特別是該區(qū)帶SEC的谷胱甘肽含量更低，因此SEC比肝細(xì)胞更容易中毒損傷；一旦人體攝入過多含PAs藥品，就會(huì)造成該區(qū)帶SEC的谷胱甘肽耗竭，毒性物質(zhì)形成增加，從而引發(fā)該區(qū)帶損傷，這與PAs造成SOS的早期病理組織學(xué)變化是相符的。DeLeve等（）研究表明，防止性輸注谷胱甘肽可有效妨礙野百合堿（MCT）誘導(dǎo)大鼠SOS的發(fā)展。另首先，在DILI所致SOS中，一氧化氮的消耗和位于Disse間隙肝臟星狀細(xì)胞（HSC）的活化在SOS發(fā)展中有著至關(guān)重要的作用。正常水平的一氧化氮可克制HSC的收縮，當(dāng)DILI引發(fā)SEC損傷、一氧化氮減少之后，將使靜止的HSC活化為成肌纖維細(xì)胞，首先參加合成大量膠原纖維，造成肝內(nèi)微血管狹窄甚至閉塞；另首先收縮能力增強(qiáng)，保護(hù)性減少肝竇血流以減少有毒物質(zhì)水平，但同時(shí)也進(jìn)一步加重肝竇內(nèi)血細(xì)胞的淤滯[9]。DeLeve等（）研究表明，應(yīng)用一氧化氮合成酶克制劑可使SOS惡化而灌注肝選擇性一氧化氮供體前藥可延緩SOS病情。而在MCT誘導(dǎo)大鼠SOS模型的研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MCT被SEC活化后可與SEC內(nèi)的F-肌動(dòng)蛋白（F-actin）共價(jià)結(jié)合，并引發(fā)F-actin的解聚，造成SEC的團(tuán)化并反饋性引發(fā)SEC的MMP-9和MMP-2體現(xiàn)增加，MMP釋放后會(huì)降解Disse間隙的細(xì)胞外基質(zhì)，使SEC脫落，因此紅細(xì)胞可通過增寬的內(nèi)皮細(xì)胞間隙滲入到Disse間隙而加重內(nèi)皮細(xì)胞的團(tuán)化甚至完全解離[10]。予以MMP克制劑可避免SOS的發(fā)展。另外，VEGF在SOS進(jìn)展中亦有一定作用，但具體機(jī)制尚不明確。有學(xué)者提出抗血管生成藥品能夠防止SOS的假說，并對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠予以索拉菲尼（一種多受體酪氨酸激酶克制劑，可克制VEGF受體2和3）后以MCT誘導(dǎo)SOS模型，成果發(fā)現(xiàn)Disse間隙的細(xì)胞外基質(zhì)明顯受克制，SEC脫落減少[11]?？偠灾F(xiàn)在認(rèn)為，SOS本質(zhì)上是一種肝微循環(huán)障礙性疾病，在此基礎(chǔ)上肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞由于淤血、缺氧最后發(fā)生變性、壞死等繼發(fā)性變化，從而引發(fā)臨床上的一系列變化。三、臨床體現(xiàn)及分期分級(jí)SOS的臨床體現(xiàn)缺少特異性，容易漏診、誤診，發(fā)病者大多有服用含PAs中藥史或應(yīng)用某些免疫克制劑及化療藥品史，因此具體詢問病史對(duì)避免漏診該病有著至關(guān)重要的作用。典型的SOS以急性肝損害為主，如頑固性腹水、疼痛性肝腫大、身目黃染、體質(zhì)量增加等，可伴有脾亢所致血小板減少及肝功效異常，亦可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、雙下肢水腫等肝病癥狀或腎功效損傷，嚴(yán)重者可發(fā)生肝衰竭，最后造成MODS，病死率極高（>80%）。根據(jù)DILI所致SOS的病情發(fā)展，在臨床上可將其分為三期：①急性期，多在發(fā)病的3個(gè)月內(nèi)，以明顯的肝損害為重要體現(xiàn)，出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、腹脹、黃疸等；②亞急性期，發(fā)病時(shí)間普通為3～6個(gè)月，此期重要體現(xiàn)為肝腫大、腹腔積液，時(shí)輕時(shí)重，肝功效仍有不同程度損害；③慢性期，指發(fā)病超出6個(gè)月，出現(xiàn)肝硬化、門靜脈高壓等體現(xiàn)，肝功效失代償進(jìn)一步加重，如脾功效亢進(jìn)、難治性腹水，少數(shù)可發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化并發(fā)癥[2]。根據(jù)總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、體質(zhì)量和血肌酐升高的水平以及臨床進(jìn)展速度和轉(zhuǎn)歸對(duì)DILI所致SOS的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)定，可將其分為輕、中、重3級(jí)，見表1[12]。表1SOS臨床分級(jí)項(xiàng)目輕中重總膽紅素（μmol/L）80轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）8×ULN體質(zhì)量超出基線5%血肌酐正常值750U/L時(shí)提示患者預(yù)后較差[1，6]。另外，血清學(xué)和腹水糖類抗原125（CA125）均可升高，考慮與腹膜上皮受腹水刺激合成CA125增加并反流入血有關(guān)。而伴出血、營(yíng)養(yǎng)不良者可出現(xiàn)貧血，伴有感染者白細(xì)胞可升高，發(fā)生脾亢者血小板可減少；出現(xiàn)門脈高壓性胃病時(shí)糞便潛血陽(yáng)性等。Gao等[13]采用超高效液相色譜-質(zhì)譜技術(shù)可檢測(cè)到因服用土三七所致SOS患者血清中的吡咯-蛋白質(zhì)加合物（PPA），PPA是診療土三七所致SOS的重要生物標(biāo)志物，可用于識(shí)別患者與否攝入含PAs的物質(zhì)，并且其濃度與PAs所致SOS的嚴(yán)重程度和臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)。另有研究提出血清Ⅲ型前膠原氨基端前肽（P-Ⅲ-P）、纖溶酶原激活物克制因子-1（PAI-1）升高亦與該病有關(guān)，但都不具特性性且臨床意義尚存爭(zhēng)議，因此繼續(xù)尋找特異性的診療指標(biāo)含有重要意義，也是該病將來的研究方向之一[14-15]。2影像學(xué)檢查影像學(xué)對(duì)SOS的診療有較大價(jià)值。B超檢查在SOS的早期階段沒有任何特性性，但隨著病情進(jìn)展，其重要彩色多普勒超聲（彩超）體現(xiàn)有：①肝臟腫大但肝尾葉增大不明顯，也無BCS所顯示的蜘蛛網(wǎng)狀代償血管，肝臟回聲彌漫性增粗；②肝靜脈管壁增厚，管腔變細(xì)（內(nèi)徑4mm）、腹水及脾大，但肝內(nèi)膽管未見增粗。SOS的CT檢查特點(diǎn)涉及：①CT平掃可見肝腫大、密度減低及腹水；②增強(qiáng)的動(dòng)脈期示肝動(dòng)脈增粗扭曲，肝內(nèi)網(wǎng)格狀強(qiáng)化；③門靜脈期可見特性性的地圖狀變化（肝臟密度不均勻，斑片狀強(qiáng)化區(qū)域與低密度低灌注區(qū)域相間）、肝靜脈顯示不清、肝內(nèi)外無擴(kuò)張的代償靜脈、下腔靜脈正常；④延遲期肝內(nèi)仍有斑片樣低密度區(qū)存在，其中CT低密度區(qū)與活檢肝實(shí)質(zhì)壞死區(qū)一致[1，5]。MRI對(duì)SOS的診療價(jià)值基本同CT，可體現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)片狀信號(hào)增強(qiáng)，與肝竇淤血相一致[16]。鑒于CT及MRI對(duì)診療SOS含有較高的敏感性及特異性，且相對(duì)安全、無創(chuàng)，可替代肝臟活組織檢查。數(shù)字減影血管造影（DSA）可顯示肝內(nèi)血管與否暢通，因其對(duì)肝小靜脈難顯影但對(duì)肝靜脈主干可清晰顯影，因此重要用于鑒別肝靜脈閉塞型BCS[14]。3特殊檢查胃鏡可直接觀察有無食管胃底靜脈曲張，擬定有無門脈高壓性胃病，評(píng)定門靜脈高壓狀況，防止上消化道出血等并發(fā)癥，指導(dǎo)進(jìn)一步的治療。腹腔穿刺：對(duì)于初次出現(xiàn)腹水或腹水穩(wěn)定但忽然出現(xiàn)病情變化，特別是伴有發(fā)熱、腹痛的患者，都應(yīng)行診療性腹腔穿刺術(shù)。首先可與結(jié)核性、腫瘤性腹水相鑒別，另首先能夠明確與否存在自發(fā)性腹膜炎，為及時(shí)抗感染治療提供根據(jù)。肝靜脈壓力梯度（HVPG）檢測(cè)：HVPG為肝靜脈楔入壓與肝靜脈游離壓的差值，反映門靜脈與腹腔內(nèi)腔靜脈之間的壓力差，正常值為3～5mmHg（1mmHg=0133kPa），是現(xiàn)在公認(rèn)的評(píng)價(jià)門靜脈高壓癥的金原則，對(duì)于診療SOS有一定價(jià)值，多數(shù)DILI所致SOS患者HVPG明顯增高[17]。有研究表明，經(jīng)頸靜脈測(cè)量HVPG>100mmHg診療SOS，其特異度達(dá)915%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86%，但敏捷度只有522%。同時(shí)，HVPG越高，提示發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂的概率越高。但因其為有創(chuàng)檢查，存在出血風(fēng)險(xiǎn)，因此無法在臨床廣泛應(yīng)用。肝臟活組織檢查：經(jīng)皮或經(jīng)頸靜脈的肝穿刺活檢見典型組織學(xué)病變是診療SOS的金原則，其病理特性有：早中期可見肝竇擴(kuò)張淤血，匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肝小靜脈壁增厚，大量膠原沉積致肝小靜脈變窄甚至閉塞，肝細(xì)胞不同程度液化壞死，含鐵血黃素沉積；到晚期可出現(xiàn)纖維化和有關(guān)的肝索萎縮，淤血減少，小葉實(shí)質(zhì)破壞嚴(yán)重，甚至硬化。但由于該操作含有侵襲性、技術(shù)難度高、風(fēng)險(xiǎn)大、禁忌證多、取材位置不適宜容易出現(xiàn)假陰性成果等弊端，在臨床的應(yīng)用受到一定限制，加之現(xiàn)今CT及MRI技術(shù)的發(fā)展，該檢查已不再是確診SOS的必要條件。五、診療現(xiàn)在尚沒有針對(duì)DILI所致SOS的診療原則，但參考國(guó)際公認(rèn)的對(duì)于診療HSCT后SOS的Seatile和Baltimore兩種原則，能夠得出提示性診療DILI所致SOS的重要條件有：①SOS發(fā)病前存在明確的用藥史，藥品與肝損傷直接的因果關(guān)系可采用RUCAM量表進(jìn)行綜合評(píng)定；②出現(xiàn)黃疸，血清總膽紅素≥2mg/dl；③肝區(qū)疼痛或肝腫大；④腹水或由于水鈉潴留造成體重增加。以上原則對(duì)診療DILI所致SOS特異度較高，但可能存在敏感度局限性且缺少影像學(xué)條件。因此，在臨床中發(fā)現(xiàn)患者服用含PAs的中草藥、接受過免疫克制劑或化學(xué)治療藥品治療后出現(xiàn)疼痛性肝腫大、黃疸、腹水或體質(zhì)量增加，生化檢查發(fā)現(xiàn)總膽紅素或AST升高、凝血功效下降，特別是凝血酶原時(shí)間國(guó)際原則化比率（INR）≥15時(shí)，應(yīng)考慮到DILI所致SOS的可能性，須及時(shí)行B超、CT或MRI等影像學(xué)檢查以協(xié)助診療，在充足評(píng)定患者出血風(fēng)險(xiǎn)和病情允許的狀況下，必要時(shí)可行HVPG或肝臟活組織檢查以明確診療。六、鑒別診療DILI所致SOS的診療需要與其它病因引發(fā)的肝病如病毒性肝病、酒精性肝病、本身免疫性肝病、淤膽性肝病、淤血性肝病、遺傳代謝性肝病等相鑒別；與體現(xiàn)為黃疸的疾病相鑒別，如膽道梗阻、溶血、膿毒血癥等；與體現(xiàn)為腹水、體質(zhì)量增加等水鈉潴留的疾病相鑒別，如液體攝入過多、腎功效不全、充血性心力衰竭等；與體現(xiàn)為腹水、脾亢等門脈高壓的疾病相鑒別，如門靜脈血栓形成、多個(gè)因素造成的肝硬化以及BCS等。腹腔積液突出者還應(yīng)與結(jié)核性腹膜炎及惡性腹水相鑒別。在以上各疾病鑒別中，SOS最易與BCS、淤血性肝病（CH）混淆，其鑒別要點(diǎn)以下：1BCSBCS是由于多個(gè)因素造成三大肝靜脈主干（肝左、中、右靜脈）或下腔靜脈肝段至匯入右心房處出現(xiàn)狹窄甚至閉塞造成血液回流不暢，造成肝后性門脈高壓或下腔靜脈高壓。其臨床體現(xiàn)除了與SOS同樣存在門靜脈高壓癥狀如肝脾腫大、腹脹、腹水等之外，還可出現(xiàn)腹壁及下肢靜脈曲張、雙下肢水腫及色素從容等下腔靜脈高壓癥狀且肝功效損害較SOS輕。通過影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)肝靜脈/下腔靜脈狹窄、阻塞而確診BCS，而SOS則無大血管阻塞；另外，因BCS存在豐富側(cè)支循環(huán)且肝尾葉可分流肝內(nèi)靜脈，在影像學(xué)檢查中可體現(xiàn)為“蜘蛛網(wǎng)”征、肝尾葉明顯增大，據(jù)此亦可與SOS鑒別。病理上BCS常伴有肝靜脈血栓形成或腔靜脈內(nèi)膜樣病變，與SOS重要為肝竇病變不同。2CHCH的臨床體現(xiàn)與SOS類似，但該類患者普通無服用含PAs中草藥、免疫克制劑或化學(xué)治療藥品等誘發(fā)SOS的病史，而大多有著引發(fā)右心衰竭的基礎(chǔ)疾病，如縮窄性心包炎、三尖瓣關(guān)閉不全、肺心病、心肌病等，因此具體詢問病史有助于與SOS鑒別。另外，CH在體格檢查時(shí)可見肝頸靜脈回流征亦含有鑒別意義[14]。七、防止和治療對(duì)于DILI所致SOS的防止，重要是避免使用土三七或成分不明的中草藥、免疫克制劑以及環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑等化學(xué)治療藥品。治療上現(xiàn)在仍缺少特效手段，但及時(shí)識(shí)別SOS并停用造成SOS藥品是最為重要的治療方法，也是其它治療的前提。1對(duì)癥支持對(duì)于全部DILI所致SOS患者來說，特別是急性期時(shí)，在停用肝腎毒性藥品的基礎(chǔ)上，予主動(dòng)對(duì)癥支持解決可防止肝衰竭的發(fā)生，有助于患者病情的好轉(zhuǎn)。具體涉及護(hù)肝治療，但應(yīng)避免同時(shí)使用多個(gè)保肝抗炎藥品，由于護(hù)肝藥品也有可能引發(fā)肝細(xì)胞損傷；維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，限制水鈉攝入，必要時(shí)可適宜使用利尿劑，避免水鈉潴留，但亦應(yīng)維持有效的腎血流；適宜氧療、輸血、補(bǔ)充白蛋白等營(yíng)養(yǎng)支持；及時(shí)解決食管胃底靜脈曲張、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥。2抗凝抗栓由于SOS本質(zhì)上是肝微循環(huán)障礙性疾病，因此抗凝抗栓、活血化淤以改善微循環(huán)解決可妨礙SOS的進(jìn)一步發(fā)展，避免進(jìn)一步的缺血性肝損傷。其中，療效最為必定的是去纖苷，已有研究表明去纖苷在體內(nèi)外含有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗血栓、促纖溶、抗缺血、抗炎等特性；歐美臨床實(shí)驗(yàn)亦證明去纖苷用于治療SOS不僅完全緩和率及生存率高，其致出血的風(fēng)險(xiǎn)也比肝素、組織纖溶酶原激活物（t-PA）小[18-19]。另外，在部分SOS患者中使用t-PA進(jìn)行溶栓治療，但其效果相對(duì)差、出血風(fēng)險(xiǎn)高、生存率低，現(xiàn)在已不推薦使用[4，20]。而在我國(guó)，現(xiàn)在治療SOS中使用最多的抗凝藥重要是低分子肝素，但尚無可靠數(shù)據(jù)證明其療效，有文獻(xiàn)報(bào)道其有效率可達(dá)64%，聯(lián)合前列地爾有效率更高，同時(shí)應(yīng)注意出血風(fēng)險(xiǎn)[21]。至于糖皮質(zhì)激素與否對(duì)SOS有效現(xiàn)在仍存在爭(zhēng)議，大劑量甲潑尼龍沖擊可能有效，李文宇[15]通過實(shí)驗(yàn)表明在治療土三七所致SOS中，潑尼松可通過下調(diào)血管內(nèi)皮因子的體現(xiàn)而改善肝臟微循環(huán)，發(fā)揮療效。其它諸如丹參、川芎、熊去氧膽酸、抗凝血酶、鐵螯合劑等藥品用于SOS的防治也有個(gè)別報(bào)道，但療效尚不明確[22-23]。3手術(shù)對(duì)于藥品治療效果不佳或存在頑固性腹水及門靜脈高壓的SOS患者，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）可能是一種有效的手段，但是不一定能改善患者預(yù)后，急性期行TIPS術(shù)可能誘發(fā)肝性腦病等而使病情惡化。肝移植是治療DILI所致SOS重度肝衰竭患者的有效手段，但由于患者身體狀況不佳及肝源局限性等限制，很難在臨床上進(jìn)行開展[24]。八、預(yù)后有報(bào)道稱，DILI所致SOS的總體病死率為20%～50%，其預(yù)后重要與病變的程度、與否有并發(fā)癥以及治療與否及時(shí)有效有關(guān)。輕度SOS患者及時(shí)停藥，即使不予特殊治療，大多數(shù)也可自愈；中度患者經(jīng)主動(dòng)保肝、限制水鈉、利尿、營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥支持解決后，多數(shù)病情亦可好轉(zhuǎn)；但重度SOS患者常并發(fā)MODS，病死率90%以上。參考文獻(xiàn)[1]于樂成，茅益民，陳成偉藥品性肝損傷診治指南中國(guó)病毒病雜志，，5（5）：321-341[2]厲海妮，張民肝竇阻塞綜合征的研究進(jìn)展臨床肝膽病雜志，，32（7）：1429-1432[3]王曉晰，祁興順，郭曉鐘土三七造成肝竇阻塞綜合征-系統(tǒng)評(píng)價(jià)中國(guó)文獻(xiàn)臨床肝膽病雜志，，31（7）：1022[4]DignanFL，WynnRF，HadzicN，KaraniJ，QuagliaA，PagliucaA，VeysP，PotterMNBCSH/BSBMTguideline：diagnosisandmanagementofveno-occlusivedisease（sinusoidalobstructionsyndrome）followinghaematopoieticstemcelltransplantationBrJHaematol，，163（4）：444-457[5]張駿飛，劉波，陳從新含吡咯烷生物堿的中草藥致肝竇阻塞綜合征研究進(jìn)展實(shí)用肝臟病雜志，，17（4）：445-448[6]茅君卿，趙芬英，宋華，楊世隆，沈笛穎，湯永民硫鳥嘌呤致肝竇阻塞綜合征2例報(bào)告中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，，15（9）：788-790[7]Rubbia-BrandtL，TauzinS，BrezaultC，Delucinge-VivierC，DescombesP，DoussetB，MajnoPE，MenthaG，TerrisBGeneexpressinprofilingprovidesinsightsintopathwaysofoxaliplatin-relatedsinusoidalobstructionsyndromeinhumansMolCancerTher，，10（4）：687-696[8]VreulsCP，OldeDaminkSW，KoekGH，WinstanleyA，WisseE，ClootsRH，BroekMA，DejongCH，BosmanFT，DriessenAGlutathioneS-transferaseM1-nullgenotypeasriskfactorforSOSinoxaliplatin-treatedpatientswithmetastaticcolorectalcancerBrJCancer，，108（3）：676-680[9]趙俊芳，趙永福肝竇阻塞綜合征機(jī)制的研究進(jìn)展河南外科學(xué)雜志，，19（4）：81-82[10]NakamuraK，HatanoE，NaritaM，Miyagawa-HayashinoA，KoyamaY，NagataH，IwaisakoK，TauraK，UemotoSSorafenibattenuatesmonocrotaline-inducedsinusoidalobstructionsyndromeinratsthroughsuppressionofJNKandMMP-9JHepatol，，57（5）：1037-1043[11]劉飛飛肝竇阻塞綜合征臨床診療及治療山東：山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，[12]ChaoNHowItreatsinusoidalobstructionsyndromeBlood，，123（26）：4023-4026[13]GaoH，LiN，WangJY，ZhangSC，LinGDefinitivediagnosisofhepaticsinusoidalobstructionsyndromeinducedbypyrrolizidinealkaloidsJDigDis，，13（1）：33-39[14]葉天和，梁惠民，葉進(jìn)，鄭傳勝，熊斌，潘峰，夏向文，袁鋒，陶然土三七致肝竇阻塞綜合征中華介入放射學(xué)電子雜志，，2（4）：53-57[15]李文宇強(qiáng)的松在土三七誘導(dǎo)的大鼠肝竇阻塞綜合征中的治療作用及機(jī)制探討湖南：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，[16]DumontCh，LambertM，VanBeersBEMRimagingfindingsinapatientwithhepaticveno-occlusivediseaseActaGastroenterolBelg，67（2）：236-238[17]張春清，王強(qiáng)修消化系統(tǒng)疾病介入治療學(xué)北京：人民軍醫(yī)出版社，，123-130[18]CorbaciogluS，CarrerasE，MohtyM，