卵巢癌的新輔助化療

卵巢癌的新輔助化療1整理課件背景卵巢癌是目前死亡率最高的婦科惡性腫瘤粗發(fā)病率18/10萬人/年粗死亡率(crudedeathrate,CDR)12/10萬人/年〔2021年歐洲臨床腫瘤學(xué)會婦科腫瘤指南〕晚期卵巢癌患者的5年生存率：30%左右2整理課件標準治療方案IIb－IIIc期

手術(shù)：經(jīng)腹全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜切除和最大限度的腫瘤病灶減滅術(shù)術(shù)后推薦標準化療方案：卡鉑5－7AUC＋紫杉醇175mg/m2/3h，6個療程，療程間隔3周假設(shè)初治手術(shù)未達理想腫瘤減滅，化療3療程后對于有反響性者或腫瘤未進展者應(yīng)行中間性腫瘤減滅術(shù)，術(shù)后再化療3個療程3整理課件標準治療方案IIb－IIIc期無證據(jù)說明對化療后完全緩解的患者施行二次探查術(shù)對其生存有益，該手術(shù)僅用于臨床試驗，且二次腫瘤減滅術(shù)其價值亦不明確腹腔化療應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)療機構(gòu)中進行4整理課件標準治療方案IIb－IIIc期新輔助化療對因腫瘤因素或者患者因素不能施行理想手術(shù)切除的病人是一種有效的治療策略，但生存期可能短于初次理想手術(shù)加化療的患者〔2021年歐洲臨床腫瘤學(xué)會婦科腫瘤指南〕5整理課件標準治療方案Ⅳ期體質(zhì)好的年輕患者，僅有胸水、腫瘤轉(zhuǎn)移病灶不大，無重要臟器功能障礙，手術(shù)模式同Ⅲ期處理失去手術(shù)時機者，取得活檢證據(jù)后，行姑息性化療，方案同前〔2021年歐洲臨床腫瘤學(xué)會婦科腫瘤指南〕6整理課件卵巢癌腫瘤減滅術(shù)

Bristow等經(jīng)Meta分析得出：每增加10.0%的減瘤度，中位生存率增加5.5%

盡可能縮小手術(shù)殘留病灶成為晚期卵巢癌手術(shù)治療的目標(BristowRE,TomacruzRS,ArmstrongDK,etal.Survivaleffectofmaximalcytoreductivesurgeryforadvancedovariancarcinomaduringtheplatinumera:ameta-analysis[J].JClinOncol,2002,20(5):1248-1259)

7整理課件卵巢癌腫瘤減滅術(shù)現(xiàn)狀僅23%的Ⅲ期患者和8%的Ⅳ期患者能到達滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)(SchwartzPE.Whatistheroleofneoadjuvantchemotherapyinthemanagementofovariancancer?Oncology(WillistonPark).2021Sep;22(10):1118-25;Discussion1130,1132,1134).期望迫切需要一種新的治療模式來改善預(yù)后8整理課件新輔助化療的概念

尚無明確定義

一般是指對惡性腫瘤在實施主要的治療手段前給予的輔助性化療，一定療程后再根據(jù)情況給予或不給予主要治療9整理課件卵巢癌新輔助化療的概念

1979年耶魯大學(xué)Schwartz教授提出并采用

一般指在卵巢癌初次細胞減滅術(shù)前給予的化療，即診斷為晚期卵巢癌的患者先經(jīng)過幾個療程的化療后再予以間隔手術(shù)

10整理課件卵巢癌新輔助化療指征

最初：限于一般情況差、不能耐受細胞減滅術(shù)的晚期卵巢癌患者現(xiàn)指征拓寬到：經(jīng)術(shù)前評估無法到達理想減滅術(shù)的患者11整理課件理想腫瘤減滅術(shù)的標準標準不一包括：無肉眼殘留病灶，殘留病灶直徑<=1cm及殘留病灶直徑<=2cm臨床醫(yī)師手術(shù)理念和手術(shù)經(jīng)驗不同，對腫瘤灶“難以切除〞理解存在差異12整理課件卵巢癌新輔助化療指征Schwartz等對經(jīng)體格檢查符合晚期卵巢癌、影像學(xué)檢查判斷初次手術(shù)無法到達理想減滅、細胞學(xué)或組織學(xué)檢查符合卵巢上皮性癌(SchwartzPE,RutherfordTJ,ChambersJT,etal.Neoadjuvantchemotherapyforadvancedovariancancer:long-termsurvival.GynecolOncol,1999,72:93-99.)13整理課件卵巢癌新輔助化療指征Steed等認為“難以切除〞的情形包括：FIGO分期為Ⅳ期腫瘤灶位于肝門、脾門伴有大于1000g的腹膜彌散結(jié)節(jié)橫隔轉(zhuǎn)移灶最大徑大于2cm體積較大的腎上腺、主動脈旁淋巴結(jié)(SteedH,OzaAM,MurphyJ,etal.Aretrospectiveanalysisofneoadjuvantplatinum-basedchemotherapyversusup-frontsurgeryinadvancedovariancancer[J].IntJGynecolCancer,2006,16(Suppl1):47-53.)14整理課件卵巢癌新輔助化療指征Vergote等提出卵巢癌新輔助化療絕對指征：Ⅳ期卵巢癌肝門、腸系膜上動脈有大于1.0g的轉(zhuǎn)移灶，估計無法到達理想的細胞減滅

15整理課件卵巢癌新輔助化療指征

相對指征無法計數(shù)的腹腔內(nèi)病灶腹腔內(nèi)或腹膜后轉(zhuǎn)移灶總重量在1000g以上橫隔上有大于10.0g的轉(zhuǎn)移灶大量腹水>5000ml患者一般情況差，WHO評分2-3對符合2條或以上相對指征才選擇新輔助化療(VergoteI,DeWeverI,TjalmaW,etal.Neoadjuvantchemotherapyorprimarydebulkingsurgeryinadvancedovariancarcinoma:aretrospectiveanalysisof285patients.GynecolOncol,1998,71:431-436.)

16整理課件卵巢癌新輔助化療指征

化療前診斷

新輔助化療前獲得細胞學(xué)或組織學(xué)的診斷是十分必要和極為重要的目前多采用胸腹水中查找脫落細胞或B超監(jiān)視下細針穿刺的方法取得病理學(xué)證據(jù)17整理課件能否達理想減滅的術(shù)前評估影像學(xué)檢查CT、MRI預(yù)測不能行理想減滅的價值相同，敏感性58-100%，陽性預(yù)測值67-100%

標準：是上腹部或腹腔外病灶>1～2cm，上腹部病灶包括可能累及小腸系膜、脾、肝胃韌帶、脾胃韌帶、肝外表或?qū)嵸|(zhì)、腸系膜等部位病灶、橫膈病灶、腹主動脈旁淋巴結(jié)區(qū)域病灶(QayyumA,CoakleyFV,WestphalenAC,etal.RoleofCTandMRIimaginginpredictingoptimalcytoreductionofnewlydiagnosedprimaryepithelialovariancancer.GynecolOncol,2005,96:301-306.)18整理課件能否達理想減滅的術(shù)前評估血清CA125檢測Chi等報道，CA125<500U/ml的患者73%到達理想減滅，CA125>500U/ml者22%的理想減滅率

以CA125值500U/ml判斷能否行理想減滅：敏感性78%，特異性73%(ChiDS,VenkatramanES,MassonV,etal.TheabilityofpreoperativeserumCA125topredictoptimalprimarytumorcytoreductioninstageⅢepithelialovariancarcinoma.GynecolOncol,2000,77:227–231.)19整理課件能否達理想減滅的術(shù)前評估血清CA125檢測

Brockbank等研究發(fā)現(xiàn)，以CA125586U/ml為截點，總體特異度為88.5%，敏感度為80.0%，陽性預(yù)測值為85.7%〔BrockbankEC,IndTE,BartonDP,etal.Preoperativepredictorsofsuboptimalprimary.Surgicalcytoreductioninwomenwithclinicalevidenceofadvancedprimaryepithelial.ovariancancer[J].IntJGynecolCancer,2004,14(1):42~50〕20整理課件能否達理想減滅的術(shù)前評估血清CA125檢測趙曉東等選擇750IU/ml為界值,預(yù)測OC的敏感性為64.7%,特異性為65.4%,陽性預(yù)測值為55.0%,陰性預(yù)測值為73.9%?！糙w曉東,張毅.Ⅲ期卵巢上皮癌術(shù)前CA125水平與手術(shù)徹底性的關(guān)系[J].中國腫瘤臨床,2003,30(10):718~720〕21整理課件能否達理想減滅的術(shù)前評估腹腔鏡

Vergote等報道，對于77例經(jīng)影像學(xué)檢查評估為不能達理想減滅者行開放式腹腔鏡檢查重新評估，結(jié)果28例被認為可達理想減滅，平均7天后行初次細胞減滅術(shù)，79%最大殘留灶直徑小于0.5cm(VergoteI,DeWeverI,TjalmaW,etal.Neoadjuvantchemotherapyorprimarydebulkingsurgeryinadvancedovariancarcinoma:aretrospectiveanalysisof285patients.GynecolOncol,1998,71:431-436.)

22整理課件能否達理想減滅的術(shù)前評估腹腔鏡Fagotti等研究說明，腹腔探查評估滿意減瘤術(shù)的可行性，準確度為為90.0%,陽性預(yù)測值為87.0%,陰性預(yù)測值為100.0%;腹腔鏡探查的各個指標準確度在80.0%～100.0%,其中腹腔鏡評估增大淋巴結(jié)的準確度最低(80.0%)(FagottiA,FanfaniF,LudovisiM,etal.Roleoflaparoscopytoassessthechanceofoptimalcytoreductivesurgeryinadvancedovariancancer:apilotstudy[J].GynecolOncol,2005,96(3):729~735)23整理課件能否達理想減滅的術(shù)前評估腹腔鏡

術(shù)前影像檢查聯(lián)合腹腔鏡探查術(shù)評估滿意減瘤術(shù)可行性并不能提高總體陽性率

腹腔鏡應(yīng)用可能增加切口癌腫轉(zhuǎn)移，但對總體生存率并無影響

腹腔作為滿意減瘤術(shù)的評估手段具有很好的前景

24整理課件卵巢癌新輔助化療方案化療方案種類繁多多采用以鉑類為根底的聯(lián)合化療，包括經(jīng)典的TC、TP方案及PC、PAC、PAF等根本同術(shù)后化療方案25整理課件卵巢癌新輔助化療療程國外文獻報道多為3-6個療程，以3個療程居多〔BristowRE,EisenhauerEL,SantillanA,ChiDS.Delayingtheprimarysurgicaleffortforadvancedovariancancer:Asystematicreviewofneoadjuvantchemotherapyandintervalcytoreduction.GynecolOncol.2007;104:480–90.〕國內(nèi)文獻報道多為1-3個療程，以1-2個療程居多26整理課件卵巢癌新輔助化療給藥途徑

包括靜脈、腹腔或動脈化療國外報道多采用靜脈途徑國內(nèi)報道中途徑多樣，且較國外報道中更多采用腹腔化療途徑27整理課件疾病相關(guān)情況的比較新輔助化療組(NAC);先行手術(shù)組(PS)術(shù)中失血量與輸血率中位失血量(NAC顯著少于PS)NAC：373-806mlPS：400-1200ml輸血率〔NAC顯著低于PS〕NAC：18-43%PS：33-57%NATIONALBREASTANDOVARIANCANCERCENTRE28整理課件疾病相關(guān)情況的比較手術(shù)時間〔NAC短于PS，差異無統(tǒng)計性〕NAC：95-260minPS：110-276min住院時間〔NAC顯著短于PS〕NAC：4-12天PS：5-20天NATIONALBREASTANDOVARIANCANCERCENTRE29整理課件疾病相關(guān)情況的比較術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生文獻中得出的結(jié)論不一，僅一篇研究〔Morice2003〕報道NAC術(shù)中腸道手術(shù)的機率顯著低于PS〔MoriceP,Brehier-OlliveD,ReyA,etal.Resultsofintervaldebulkingsurgeryinadvancedstageovariancancer:anexposed-non-exposedstudy.AnnOncol.2003;14(1):74–7.〕30整理課件疾病相關(guān)情況的比較理想腫瘤細胞減滅術(shù)的成功實施率〔局部研究顯示NAC組優(yōu)于PS組〕●Kuhn等報道，NAC組腫瘤切凈率明顯高于PS組〔P=0.04〕〔KuhnW,RutkeS,SpatheK,etal1NeoadjuvantchemotherapyFollowedbytumordebulkingprolongssurvivalforpatientswithpoorprognosisinInternationalFederationofGynecologyandObstetricsStageIIICovariancarcinoma1Cancer,2001,92:2585-2591.〕●Ansquer等報道，NAC組中對化療敏感者行滿意腫瘤細胞減滅術(shù)率91%，顯著高于PS組82%〔AnsquerY,LeblancE,CloughK,etal1.Neoadjuvantchemotherapyforunresectableovariancarcinoma:aFrenchmulticenterstudy1Cancer,2001,91:2329-2334.〕31整理課件新輔助化療患者的預(yù)后新輔助化療患者的中位存活時間大多為10-42個月，平均中位存活時間為24.5個月〔BristowRE,ChiDS.Platinum-basedneoadjuvantchemotherapyandintervalsurgicalcytoreductionforadvancedovariancancer:ameta-analysis[J].GynecolOncol,2006,103(3):1070-1076.〕Kumar等2007年進行的一項隨機對照試驗：新輔助化療組患者中位生存時間要短于先行手術(shù)組〔29vs42months〕，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔P=0.07〕〔KumarL,HariprasadR,KumarS,etal.Neoadjuvantchemotherapy(NACT)followedbyintervaldebulkingsurgeryversusupfrontsurgeryfollowedbychemotherapy(CT)inadvancedepithelialovariancarcinoma(EOC):Aprospectiverandomizedstudy—interimresults.JClinOncol2007;ASCOAnnualMeetingProceedings.25(185):5531.〕32整理課件新輔助化療患者的預(yù)后Inciura等報道213例新輔助化療患者和361例標準治療模式患者，兩組中位存活時間和無進展存活時間無統(tǒng)計學(xué)差異

兩組中接受了滿意腫瘤細胞減滅術(shù)的患者存活率無顯著差異新輔助化療組中Ⅳ期患者所占比例〔29.0%〕高于標準模式治療組〔18.4%〕〔InciuraA,SimaviciusA,JuozaityteE,etal.Comparisonofadjuvantandneoadjuvantchemotherapyinthemanagementofadvancedovariancancer:aretrospectivestudyof574patients[J].BMCCancer,2006,8(6):153.〕33整理課件新輔助化療患者的預(yù)后Loizzi等的前瞻研究顯示，新輔助化療患者的中位存活時間、中位無進展存活時間和3年存活率與標準治療組無顯著性差異〔LoizziV,CormioG,RestaL,etal.Neoadjuvantchemotherapyinadvancedovariancancer:acase-controlstudy[J].IntJGynecolCancer,2005,15(2):217-223.〕Hou等的報道顯示，有腹腔外轉(zhuǎn)移灶的新輔助化療患者總的存活時間和無進展存活時間分別為31個月和15個月，較經(jīng)標準模式治療的Ⅳ期患者顯著延長〔HouJY,KellyMG,YuH,etal.NeoadjuvantchemotherapylessenssurgicalmorbidityinadvancedovariancancerandleadstoimprovedsurvivalinstageIVdisease[J].GynecolOncol,2007,105(1):211-217.〕34整理課件新輔助化療患者的預(yù)后僅Kuhn的研究得出：新輔助化療患者的中位生存時間顯著長于先行手術(shù)者〔42vs23months,P=0.007〕新輔助化療方案：卡鉑5AUC＋紫杉醇175mg/m2/3h，3個療程，療程間隔3周

術(shù)后輔以3個療程同方案化療(KuhnW,RutkeS,SpatheK,etal.NeoadjuvantchemotherapyfollowedbytumordebulkingprolongssurvivalforpatientswithpoorprognosisinInternationalFederationofGynecologyandObstetricsStageIIICovariancarcinoma.Cancer.2001;92(10):2585–91.)35整理課件新輔助化療患者的預(yù)后Bristow等在2007年的系統(tǒng)評價中總結(jié)了26個均為Ⅲ級證據(jù)的對照性臨床研究得出1、在被評估無法實施滿意減瘤術(shù)的患者中，新輔助化療可作為一種合理的替代治療手段2、盡管如此，目前的資料說明新輔助化療患者的生存率要差于成功先行減瘤術(shù)的患者(BristowRE,EisenhauerEL,SantillanA,ChiDS.Delayingtheprimarysurgicaleffortforadvancedovariancancer:Asystematicreviewofneoadjuvantchemotherapyandintervalcytoreduction.GynecolOncol.2007;104:480–90〕.36整理課件影響預(yù)后的相關(guān)因素滿意腫瘤細胞減滅術(shù)新輔助化療中，間隔手術(shù)能否實現(xiàn)滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)是影響預(yù)后的重要因素Bristow等行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，新輔助化療患者中實現(xiàn)滿意腫瘤細胞減滅術(shù)的比例是影響存活率的主要因素〔BristowRE,ChiDS.Platinum-basedneoadjuvantchemotherapyandintervalsurgicalcytoreductionforadvancedovariancancer:ameta-analysis[J].GynecolOncol,2006,103(3):1070-1076.〕37整理課件影響預(yù)后的相關(guān)因素間隔手術(shù)前化療次數(shù)

尚無定論

多數(shù)研究認為，平均3個療程以鉑類和紫杉醇為根底的化療可取得較好效果〔LoizziV,CormioG,RestaL,etal.Neoadjuvantchemotherapyinadvancedovariancancer:acase-controlstudy[J].IntJGynecolCancer,2005,15(2):217-223.〕38整理課件影響預(yù)后的相關(guān)因素間隔手術(shù)前化療次數(shù)Bristow等在Meta分析中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療次數(shù)與存活率呈負相關(guān)，每增加1個療程中位存活時間將減少4.1個月〔BristowRE,ChiDS.Platinum-basedneoadjuvantchemotherapyandintervalsurgicalcytoreductionforadvancedovariancancer:ameta-analysis[J].GynecolOncol,2006,103(3):1070-1076.〕Loizzi等報道新輔助化療組少于3輪的患者和大于3輪者在化療反響率、存活率、滿意腫瘤細胞減滅術(shù)比例等方面無顯著差異〔LoizziV,CormioG,RestaL,etal.Neoadjuvantchemotherapyinadvancedovariancancer:acase-controlstudy[J].IntJGynecolCancer,2005,15(2):217-223.〕39整理課件影響預(yù)后的相關(guān)因素化療藥物Shibata等報道，順鉑足量患者的存活率較缺乏者者高?！睸hibataK,KikkawaF,MikaM,etal.NeoadjuvantchemotherapyforFIGOstageIIIorIVovariancancer:Survivalbenefitandprognosticfactors[J].IntJGynecolCancer,2003,13(5):587-592.〕Bristow等分析說明，使用紫杉醇的患者比例增加10%，中位存活時間延長1.6個月〔BristowRE,ChiDS.Platinum-basedneoadjuvantchemotherapyandintervalsurgicalcytoreductionforadvancedovariancancer:ameta-analysis[J].GynecolOncol,2006,103(3):1070–1076〕40整理課件問題與展望多數(shù)資料顯示，新輔助化療并不能提高患者的總體生存率已有的文獻報道多為回憶性分析，所觀察病例數(shù)有限，不同作者選擇病例的標準有差異，而手術(shù)成功與否和不同研究中心手術(shù)醫(yī)師的外科技能有關(guān)41整理課件問題與展望歐洲腫瘤研究和治療組織〔EORTC〕

702例晚期卵巢癌患者的前瞻性觀察觀察組：3個周期鉑類加紫杉醇聯(lián)合化療+腫瘤細胞減滅術(shù)+3個周期相同方案化療對照組：腫瘤細胞減滅術(shù)+6個周期鉑類加紫杉醇聯(lián)合化療42整理課件問題與展望歐洲腫瘤研究和治療組織〔EORTC〕目的：1、比較兩組的總體生存率與無進展生存率2、比較兩組的生存質(zhì)量3、比較兩組治療不同的并發(fā)癥43整理課件問題與展望日本臨床腫瘤學(xué)組〔JCOG0602〕觀察組：4個周期卡鉑加紫杉醇的聯(lián)合化療+腫瘤細胞減滅術(shù)+4個周期相同方案化療對照組：腫瘤細胞減滅術(shù)+8個周期卡鉑加紫杉醇聯(lián)合化療44整理課件問題與展望FIGO2021〔2021年-10月〕新輔助化療顯著提高卵巢癌患者的理想腫瘤細胞減滅術(shù)成功率〔P<0.001〕文獻報道的年代、泰素使用與否、理想減滅術(shù)的成功率均顯著影響患者的中位生存率〔P=0.002,P=0.007,P=0.012〕J.Nevin.PanBirminghamGynaecologicalCancerCentre,UnitedKingdom；