先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥1例

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥1例

20世紀(jì)40年代，一些生物化學(xué)試驗(yàn)通過一些生化試驗(yàn)首次了解了先天性腎上腺皮質(zhì)的增生率。1961年Bongiovrmi、Eberlein和Prader等對(duì)各種類型的CAH進(jìn)行了概述,并用相應(yīng)特異性酶缺乏來命名。1977年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原(HLA)與21-羥化酶之間存在密切的關(guān)系。1984年21-羥化酶基因分離成功,對(duì)各類型CAH基因突變的研究逐漸成熟,之后進(jìn)一步研究了類固醇激素合成的全過程。CAH的發(fā)病機(jī)理還未完全闡明,其診斷和治療還存在一定的難度,現(xiàn)就近幾年來CAH中最常見的21-羥化酶缺乏(21-hydroxylasedeficiency,21-OHD)癥的診治進(jìn)展作以綜述。121cyp21a2基因21-OHD是由細(xì)胞色素p450同工酶(CYP)基因上遺傳編碼缺陷引起的。人類存在2個(gè)21-羥化酶基因,即活性21-羥化酶基因(CYP21A2或CYP21B)和無活性的21-羥化酶假基因(CYP21A1或CYP21P)。最近在CYP21A2基因上發(fā)現(xiàn)了3種新的突變:兩種錯(cuò)義突變?yōu)?號(hào)外顯子上的F404S和10號(hào)外顯子上的T450P,以及1號(hào)外顯子上10bp缺失所致的基因突變,該類突變被認(rèn)為徹底削弱了酶的活性,導(dǎo)致21-羥化酶失活。CAH的嚴(yán)重程度依賴于CYP21的缺乏程度,診斷可通過測(cè)量血17α-羥孕酮(17α-OHP)和雄烯二酮的水平。根據(jù)21-OHD程度不同,臨床上可分為失鹽型、單純男性化型和非典型型3種類型。其中以失鹽型患者臨床癥狀最為嚴(yán)重,患者常因診斷延誤和治療不及時(shí)在出生兩周內(nèi)死亡。2基因突變對(duì)p450c21b活性的影響目前對(duì)CAH的診斷已上升到分子水平,可直接進(jìn)行基因缺陷的診斷?；虍惓＜s可分為3類:基因缺失、基因轉(zhuǎn)換及點(diǎn)突變。以21-OHD癥為例,CYP21結(jié)構(gòu)基因缺乏占10%~20%,大多數(shù)患者基因突變是由于CYP21B和CYP21A互相重疊所致,85%基因突變屬于基因轉(zhuǎn)換障礙引起p450c21酶轉(zhuǎn)錄功能消失,臨床上表現(xiàn)為失鹽型21-OHD。CYP21B其他點(diǎn)突變,如Ser268→Thr等點(diǎn)突變并未完全影響p450c21活性,臨床上表現(xiàn)為單純男性化型,Val281→leu、Pro30→leu、Arg339→His和Pro453→Ser等點(diǎn)突變則使p450c21活性約為正?；钚缘?0%~50%,臨床上往往表現(xiàn)為非典型型21-OHD。由于經(jīng)濟(jì)實(shí)力以及醫(yī)療水平的不同,不同國(guó)家在診斷及研究結(jié)果上存在明顯差異。2.1孕產(chǎn)婦診斷前診斷因CAH是常染色體隱性遺傳病,有統(tǒng)計(jì)得出非典型CAH母親生出典型CAH患兒的比例為2.5%,生出非典型CAH患兒的比例為14.8%,因此,對(duì)家族中有本病先證者的孕婦應(yīng)作產(chǎn)前診斷。方法通常為在孕9~11周時(shí)取絨毛膜(CVS)活檢進(jìn)行胎兒細(xì)胞DNA分析,孕16~20周時(shí)取羊水(AF)檢測(cè)孕三醇、17α-OHP等生化項(xiàng)目。由于大部分非典型21-OHD患兒出生后17α-OHP水平未明顯升高,所以無法通過新生兒篩查而發(fā)現(xiàn),基因檢測(cè)是此類患兒唯一早期診斷的手段。2.2新生兒診斷和血17-ohp的關(guān)系新生兒篩查主要是21-OHD癥的篩查。1980年以來已有13個(gè)國(guó)家開展了新生兒CAH篩查。目前,我國(guó)未廣泛開展新生兒CAH篩查。近年來國(guó)外廣泛用于診斷和篩查血17α-OHP的檢測(cè)在我國(guó)僅有少數(shù)醫(yī)院用于科研。方法為新生兒出生后2~5天足跟采血滴于特制濾紙片上,經(jīng)時(shí)間分辨熒光免疫法(TRFIA)和酶聯(lián)免疫法(ELISA)等測(cè)定17α-OHP濃度進(jìn)行早期診斷。根據(jù)測(cè)定的方法不同正常值也不同,且17α-OHP水平與出生體重、采血時(shí)間均有一定的關(guān)系,故給篩選的敏感性和特異性都帶來了一定的影響。有研究數(shù)據(jù)顯示:當(dāng)新生兒17α-OHP濃度>10ng/mL時(shí)需重新復(fù)查;17α-OHP的濃度在正常新生兒和典型CAH21-OHD上有所不同,對(duì)CAH21-OHD新生兒篩查是較可靠的。新生兒篩查對(duì)測(cè)定失鹽型CAH效果較好,對(duì)其他類型效果不明顯。有研究表明對(duì)非經(jīng)典的CAH患兒的篩查假陰性率達(dá)1/3,即使是經(jīng)典的CAH患兒,也有約2%未被新生兒篩查17α-OHP檢測(cè)出來,診斷只是基于臨床表現(xiàn)和后來的重新評(píng)估。相反,多種其他疾病狀態(tài)下嬰兒或早產(chǎn)兒,尤其是小于31周孕齡的早產(chǎn)兒血17α-OHP升高,但無激素合成的先天缺陷,這將會(huì)導(dǎo)致篩查的假陽性率升高。雖然在很多國(guó)家開展了新生兒篩查CAH,但準(zhǔn)確率遠(yuǎn)未達(dá)理想的效果,故進(jìn)一步的研究仍是需要的。17α-OHP的值用作CAH篩查和診斷指標(biāo)時(shí)需結(jié)合臨床實(shí)際情況,不能僅以血清激素水平進(jìn)行診斷,以免誤診、誤治,導(dǎo)致患兒病情加重,甚至死亡。近年來有學(xué)者認(rèn)為新生兒血17α-OHP值與出生體重及孕齡相關(guān),提示新生兒的CAH篩查應(yīng)建立與體重及孕齡相關(guān)的cut-off值來提高確診率。對(duì)新生兒篩查時(shí),發(fā)現(xiàn)17α-OHP異常的新生兒均應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括詳細(xì)的病史、體格檢查、性腺及腎上腺的超聲檢查、染色體核型分析、血清或血漿17α-OHP水平的檢測(cè)等。早產(chǎn)兒需要進(jìn)行連續(xù)的17α-OHP檢測(cè),以避免CAH患兒出現(xiàn)假陽性結(jié)果。有研究認(rèn)為使用液相色譜—串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定可降低篩查結(jié)果的假陽性率,但還需得到大樣本研究的驗(yàn)證。2.3新生兒及兒童期其他檢查情況典型新生兒病例出生后即可發(fā)現(xiàn)外生殖器畸形,性別模糊,并出現(xiàn)失鹽和腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀,如厭食、嘔吐、脫水、低血鈉、高血鉀及酸中毒等,嚴(yán)重者可因循環(huán)衰竭而死亡。此類患兒只要作相關(guān)檢查如腎上腺的超聲檢查、染色體核型分析、血清或血漿17α-OHP水平的檢測(cè)等即可診斷。非經(jīng)典型新生兒病例無明顯癥狀,患兒至青春期時(shí),女性因雄性激素增加而表現(xiàn)為女性第二性征無發(fā)育,出現(xiàn)閉經(jīng)、嗓音粗、有喉結(jié)、體毛重、陰毛呈男性分布、肌肉相對(duì)發(fā)達(dá)、皮膚和外生殖器色素沉著,比較好動(dòng)且有攻擊性。有的患者以多囊卵巢綜合征及不孕而就診,進(jìn)一步檢查則發(fā)現(xiàn)這些患者骨齡明顯提前,染色體核型為46XX,血17α-OHP增加;男性則可有不同程度的外生殖器發(fā)育不良。3先天性腎上腺增生癥的治療3.1孕產(chǎn)婦妊娠合并心臟病回血壓病產(chǎn)前治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)為:①先證者為同胞或一級(jí)親屬,且經(jīng)DNA分析證實(shí)存在可導(dǎo)致經(jīng)典型CAH的突變;②父親為CAH患者;③有條件進(jìn)行快速高質(zhì)量的遺傳分析;④治療開始時(shí)間距末次月經(jīng)少于9周;⑤不愿采取治療性流產(chǎn);⑥孕母有較好的順應(yīng)性。方法為:當(dāng)母親再次懷孕時(shí),于孕5周起口服地塞米松1~1.5mg/d,分2~3次服用。在孕9~11周時(shí),作絨毛膜活檢染色體檢測(cè),DNA進(jìn)行CYP21B基因分析,HLA類型判斷,如胎兒為男性雜合子或正常胎兒,可中斷激素治療;如檢測(cè)提示胎兒為女性純合子,則地塞米松治療至胎兒出生為止。治療開始時(shí)每2個(gè)月應(yīng)檢測(cè)孕母的血壓、體重、尿糖、糖基化血紅蛋白、血漿考的松、硫酸脫氫表雄酮和雄烯二酮水平,孕15~20周后測(cè)血漿或尿雌三醇水平,80%的患者可獲得有效治療。經(jīng)產(chǎn)前治療的胎兒出生后身高、體重、外生殖器等發(fā)育基本正常。但近年國(guó)外也有研究提及出生前的地塞米松治療可能會(huì)影響大腦記憶及感知方面的功能,這些發(fā)現(xiàn)可能質(zhì)疑將來的地塞米松治療CAH。目前該治療方法尚處在嘗試階段,需要臨床的進(jìn)一步研究與證實(shí)。3.2糖皮質(zhì)的長(zhǎng)期給藥CAH患兒年幼時(shí),父母最擔(dān)心其因發(fā)生腎上腺危象而死亡,當(dāng)患兒長(zhǎng)大后父母關(guān)注的主要問題便轉(zhuǎn)為身高、女性男性化、男性性早熟及生育問題。目前認(rèn)為通過及時(shí)診斷和適當(dāng)?shù)闹委?CAH患者能達(dá)到合適的最終身高,并改善女性男性化、男性性早熟等癥狀,提高生育能力。與3歲以后才接受診治的CAH患兒比較,得到及時(shí)診治的≤3歲的患兒最終身高有明顯改善,女性男性化及男性性早熟問題也能得到控制。雖然有多例CAH女性患者正常生育的報(bào)道,但與正常人相比,CAH女性患者在性功能和生育上仍有局限性,這可能與女性患者的心理、生理和社會(huì)等諸多因素影響有關(guān),同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間使用皮質(zhì)激素治療也會(huì)擾亂生殖功能。有研究認(rèn)為,CAH女性患者在出生以前已經(jīng)獲得與不孕相關(guān)的基因疾病,因此,其生育問題應(yīng)該考慮借助輔助生殖技術(shù)。早在1950年Wilkins就開始用氫化可的松治療CAH,隨后糖皮質(zhì)激素療法成為CAH的經(jīng)典治療方法,通過補(bǔ)充生理劑量的皮質(zhì)醇,抑制促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的過量產(chǎn)生,使腎上腺雄激素水平降至正常。臨床上最常用的是氫化可的松片劑,與其他糖皮質(zhì)激素比較,目前仍認(rèn)為其為最佳選擇。但若使用劑量不當(dāng),仍會(huì)導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)合成雄性激素過多,發(fā)生女性男性化,男性性早熟、成年身材矮小等并發(fā)癥。而補(bǔ)充皮質(zhì)醇過多,患者可出現(xiàn)醫(yī)源性庫欣(Cushing)綜合征,也可出現(xiàn)生長(zhǎng)抑制。有研究顯示處于生長(zhǎng)發(fā)育期的患者服用氫化可的松(17.64±3.60)mg·(m2)-1·d-1可能產(chǎn)生生長(zhǎng)抑制,故給藥劑量應(yīng)個(gè)體化,將有效藥物劑量維持在最低水平是必要的。給予21-OHD癥患者補(bǔ)充氟氫可的松等鹽皮質(zhì)激素可減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量,因?yàn)?此類患者無論是否失鹽,其血漿腎素活性都很活躍,應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素可協(xié)同糖皮質(zhì)激素作用,使ACTH分泌進(jìn)一步減少。兒童可通過監(jiān)測(cè)骨齡及生長(zhǎng)曲線來決定最適劑量。一些研究認(rèn)為,長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素而造成對(duì)生長(zhǎng)的抑制可通過同時(shí)使用生長(zhǎng)激素的方法來改善。除了糖皮質(zhì)激素能通過負(fù)反饋機(jī)制來抑制CAH患者的ACTH分泌過多,還可使用促腎上皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)或ACTH的拮抗劑直接抑制ACTH。目前已有一個(gè)CRH拮抗劑Antalarmin進(jìn)入臨床前研究,Antalarmin通過與CRH-Ⅰ受體結(jié)合而阻斷CRH對(duì)該受體的作用。有對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn),Anta1armin主要通過增加腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞凋亡,使腎上腺體積縮小,可短期和/或長(zhǎng)期降低ACTH與皮質(zhì)醇的分泌。3.3手術(shù)時(shí)機(jī)和時(shí)間外科治療主要是針對(duì)因CAH引起的女性假兩性畸形的手術(shù)治療。早期治療及手術(shù)矯正畸形對(duì)患兒的生理及心理健康極為重要,有關(guān)手術(shù)的適宜年齡及方法仍有待進(jìn)一步的研究。目前認(rèn)為最佳手術(shù)時(shí)間為出生后2~6個(gè)月,此時(shí)患兒組織可塑性較強(qiáng),且對(duì)患兒的心理損傷最小。手術(shù)治療可根據(jù)畸形程度和特征(Prader將外生殖器的男性化分為Ⅰ~Ⅴ型)設(shè)計(jì)手術(shù)方案,必要時(shí)外陰整形手術(shù)分兩次進(jìn)行,這對(duì)CAH患者來說可能有更好的效果。4回復(fù)突變?cè)囼?yàn)隨著研究的深入,以聚合酶鏈反應(yīng)(polymerasechainreaction,PCR)為基礎(chǔ)