膿皰型銀屑病的遺傳基礎(chǔ)

膿皰型銀屑病的遺傳基礎(chǔ)

膿性癲癇是本病的一種嚴(yán)重疾病。臨床上以紅斑為特征的無菌膿性傷口為特征，通常伴有高燒、白細胞增多和低蛋白血癥，這可能會使生活復(fù)雜化。1984年我國進行了全國性的銀屑病流行病學(xué)調(diào)查,銀屑病患病率為0.156%,其中膿皰型僅占全部銀屑病患者的0.69%。Ozawa等在日本調(diào)查了20075例銀屑病,膿皰型銀屑病只占0.8%。2004年法國膿皰型銀屑病調(diào)查顯示17%出現(xiàn)合并癥,死亡率為2%,其中頑固難治性膿皰型銀屑病的比例高達42%。1促進和緩解壓力1.1細胞調(diào)節(jié)原t細胞膿皰型銀屑病的誘發(fā)因素很多,現(xiàn)多認為金黃色葡萄球菌和鏈球菌本身的超抗原成分可活化T細胞,從而導(dǎo)致銀屑病,上呼吸道感染可能是其最主要的原因,Tunus等則認為這是一種由金黃色葡萄球菌超抗原引起的全身性的同形反應(yīng)。在銀屑病中存在著一個以T細胞介導(dǎo)的炎癥持續(xù)環(huán)路和中性粒細胞相關(guān)聯(lián)的炎癥增強環(huán)路,而在這環(huán)路中的IL-6,IL-8和中性粒細胞可能與銀屑病轉(zhuǎn)型和膿皰形成有關(guān)。多數(shù)膿皰型銀屑病患者有蕁麻疹病史,很可能是感染同時誘發(fā)了膿皰型銀屑病和蕁麻疹,兩者的相關(guān)性目前尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)膿皰型銀屑病皮損(包括紅斑、滲液和膿皰)處存在繼發(fā)感染,這可能是那些在臨床上無明顯誘因的復(fù)發(fā)病例的主要原因。膿皰型銀屑病還與HIV感染密切相關(guān),并且病情與HIV感染程度平行。這可能是HIV感染導(dǎo)致了嚴(yán)重的免疫功能紊亂,從而大量炎性細胞聚集到表皮而形成膿皰。1.2樣品病毒hla分型有報道稱一6周齡小兒出現(xiàn)泛發(fā)性膿皰型銀屑病皮疹,說明膿皰型銀屑病與遺傳密切相關(guān)?，F(xiàn)已闡明有尋常性銀屑病病史(PSO+)的泛發(fā)性膿皰型銀屑病(generalizedpustularpsoriasis,GPP)與原先無尋常性銀屑病病史(PSO-)的GPP在遺傳背景、觸發(fā)因素和發(fā)病年齡都不盡相同,PSO-的GPP發(fā)病年齡明顯偏早,誘發(fā)因素常是上呼吸道感染;而PSO+的GPP誘發(fā)因素常是與糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。掌跖膿皰病的HLA分型也不同于GPP,表明各種類型膿皰型銀屑病在遺傳背景上也不同。國外報道1例同時存在GPP、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及硬皮病的患者,遺傳因素參與發(fā)病的機制值得進一步研究。1.3細胞推高、分離藥物是誘發(fā)和加重膿皰型銀屑病又一常見因素。日本一項研究發(fā)現(xiàn),有尋常性銀屑病病史GP常由先前的皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑治療及其撤退而誘發(fā)。Tokuyama等報道特比萘芬可能會誘發(fā)膿皰型銀屑病。MonteagudoSánchez等在用英夫利昔單抗治療1例克羅恩病患者時誘發(fā)了膿皰型銀屑病,Manni等也報道過類似案例。還有報道稱雷米普利也可誘發(fā)膿皰型銀屑病。在以往報道中誘發(fā)膿皰型銀屑病的常見藥物還有抗瘧疾藥(氯喹、奎尼丁等)、鋰制劑(碳酸鋰)及非甾體抗炎藥(吲哚美辛、阿司匹林等)。2治療時間2.1阿維a的操作維甲酸類藥物在臨床上已作為治療銀屑病的一線藥物,尤其對膿皰型銀屑病療效較好,其有效率高達79.4%。常用藥物為阿維A,它是依曲替酯的代謝活性酸,屬于第二代單芳香族維甲酸。阿維A的作用機制尚未完全闡明,雖然目前未發(fā)現(xiàn)阿維A對細胞核上維A酸受體有親和力,但其能激活該受體的α,β,γ三種亞型受體,從而干擾銀屑病皮損區(qū)由細胞因子介導(dǎo)的維生素A代謝改變,抑制上皮組織的過度增殖,促進表皮終末分化。此外,它減少中性粒細胞向表皮移入,促進朗格漢斯細胞抗原遞呈功能,誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞表達細胞間黏附分子1(ICAM-1),增強T輔助細胞的功能,誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)病變部位的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。阿維A單用治療膿皰型銀屑病有效,與糖皮質(zhì)激素合用可以減少后者的用量。Lebwohl等建議大多數(shù)患者選用阿維A、光學(xué)治療(PUVA,UVB)、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等兩種或兩種以上藥物或方法聯(lián)合治療。Rim等發(fā)現(xiàn)阿維A聯(lián)合鈣泊三醇可能比單獨應(yīng)用阿維A治療膿皰型銀屑病更有效。臨床應(yīng)用時要注意其不良反應(yīng)如肝臟毒性、骨發(fā)育異常、高脂血癥及致畸等。2.2糖激素與藥物聯(lián)用的臨床療效糖皮質(zhì)激素具有抑制淋巴細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生的作用,并可抑制中性粒細胞向炎癥區(qū)域趨化,在GPP中,作為暫用藥物,有助于炎癥的控制。雖然糖皮質(zhì)激素可以減少GPP的炎癥,迅速控制體溫。但其應(yīng)用一定要足量、規(guī)則。急性期癥狀控制后,應(yīng)逐漸撤藥,以免反跳、加重病情。Nikam等認為糖皮質(zhì)激素與維A酸類藥物聯(lián)用對于迅速緩解病情以及減少單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致的激素依賴性具有積極的作用。但糖皮質(zhì)激素治療GPP時,存在激素減量的困難,臨床使用應(yīng)權(quán)衡其利弊。2.3丙種球蛋白聯(lián)合常規(guī)量糖激素治療gpp丙種球蛋白治療GPP機制尚不清楚,可能主要是免疫球蛋白對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的影響,能封閉單核-巨噬細胞系統(tǒng),保護帶有自身抗體的靶器官或組織免受攻擊和破壞;能結(jié)合補體,抑制補體介導(dǎo)的免疫損害。免疫球蛋白中的抗個體基因型抗體能中和并清除自身抗體,也可結(jié)合和降級調(diào)控B細胞的受體,從而減少自身抗體的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白可對T細胞產(chǎn)生效應(yīng),中和T細胞超抗原。大劑量丙種球蛋白聯(lián)合常規(guī)量糖皮質(zhì)激素治療GPP被認為是一種安全、有效的手段,可使GPP患者癥狀獲得長期緩解,但目前國內(nèi)外尚缺乏大樣本量的研究。丙種球蛋白的不良反應(yīng)較少,常見的不良反應(yīng)包括寒顫、發(fā)熱、低血壓、急性蕁麻疹,偶會出現(xiàn)腎功能不全。2.4gpp的治療目前治療GPP的生物制劑中應(yīng)用最多的是抗TNF-α抗體,主要包括英夫利昔單抗(infliximab)和阿達木單抗(adalimumab)。英夫利昔單抗主要用來治療Th1型疾病,它能夠快速有效地緩解臨床癥狀,且能夠顯著抑制GPP皮損部位多種細胞因子如IL-8等的表達水平。Yawalkar等用英夫利昔單抗成功治療了1例頑固型膿皰型銀屑病。有報道1例青少年GPP在常規(guī)方法治療無效的情況下,應(yīng)用阿達木單抗取得了很好的療效,依那西普(etanercept)是重組人2型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白,且依那西普對TNF-α的親和力比自然存在的單聚體可溶性受體高50~1000倍。Cather等用依那西普聯(lián)合MTX、阿維A等治療6例膿皰型銀屑病,患者均有明顯緩解。但有報道指出依那西普可能會誘發(fā)感染、嚴(yán)重血糖異常等,臨床使用時應(yīng)當(dāng)加以注意。阿法塞特(alefacept)是一種人源性淋巴細胞功能相關(guān)抗原-3(lymphocytefunctionassociatedantigen,LFA)IgG-1融合蛋白,能阻斷抗原提呈細胞上LFA-3與T細胞上CD2的結(jié)合。另外,阿法塞特的IgG區(qū)與巨噬細胞和自然殺傷細胞等細胞上FcrⅢ受體結(jié)合而導(dǎo)致記憶性T淋巴細胞的選擇性凋亡,從而達到治療目的。生物制劑治療雖有其優(yōu)點,但其治療療效、與傳統(tǒng)藥的聯(lián)合應(yīng)用方案及其遠期療效和不良反應(yīng)尚需進一步研究、觀察。2.5準(zhǔn)分子激光在重癥張力等階段的應(yīng)用紫外線(UV)照射治療銀屑病已經(jīng)有80多年的歷史,療效得到了充分的肯定。UVB是指波長在290~320nm的紫外線,近年來國外研究發(fā)現(xiàn)波長在311~313nm之間的窄譜中波紫外線(NB-UVB)對銀屑病治療有較好效果,無明顯副作用,緩解時間長,患者依從性好。Barbara等應(yīng)用311/312nm的窄譜紫外線照射培養(yǎng)的角質(zhì)形成細胞,約50%以上的角質(zhì)形成細胞發(fā)生凋亡,這可能是其抑制銀屑病皮損中過度增生的角質(zhì)形成細胞的機制。Monfrecola等研究表明NB-UVB治療與維A酸類藥物合用可明顯減少皮損的恢復(fù)時間以及藥物不良反應(yīng)及紫外線致癌風(fēng)險性。光化學(xué)療法(PUVA)也可以用于治療GPP,但多數(shù)人推薦PUVA聯(lián)合免疫抑制劑、阿維A及外用藥等的治療。Tzaneva等研究表明對于一般療法無效的重癥銀屑病包括膿皰型銀屑病可應(yīng)用甲氨蝶呤與PUVA聯(lián)合治療以提高療效,PUVA聯(lián)合阿維A也同樣有效。308nm準(zhǔn)分子激光是近幾年興起的新型紫外線光源,用于治療銀屑病和白癜風(fēng)取得了顯著療效。Taneja等用308nm準(zhǔn)分子激光治療14例重癥銀屑病包括GPP等,全部患者與對照相比均有改善。選擇光療或PUVA方式治療時要綜合考慮患者多方面因素,配合藥物治療將會取得更好的效果,但紫外線照射的頻率、有效劑量,尤其是目前應(yīng)用的各種紫外線的致