藥理學(xué)課件：藥物效應(yīng)動力學(xué)

第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)內(nèi)容提要藥物的基本作用

效應(yīng)與作用

效應(yīng)的類型直接與間接作用選擇性治療作用和不良反應(yīng)藥物的量效關(guān)系

量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)受體與藥物相互作用

受體理論激動藥拮抗藥受體類型及調(diào)節(jié)

藥物的效應(yīng)和作用作用action=howthedrugworks效應(yīng)effect=consequenceofdrugactiononbodyAspirinaction抑制PGs合成effect鎮(zhèn)痛、解熱藥物對機(jī)體的初始作用，是動因藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體的反應(yīng)藥物效應(yīng)原有功能增強(qiáng)藥物效應(yīng)的基本類型血壓升高、血糖降低、排尿增多、降低體溫……原有功能降低興奮抑制興奮與抑制的關(guān)系腎上腺素內(nèi)臟血管骨骼肌血管

同一藥物對于機(jī)體的各種生理功能和同類器官都會產(chǎn)生不同的影響直接作用與間接影響直接作用直接對所接觸的器官、細(xì)胞產(chǎn)生作用間接影響機(jī)體產(chǎn)生的反射性或生理性調(diào)節(jié)例:應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以治療免疫疾病，但是長期應(yīng)用可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮選擇性特異性相關(guān)青霉素G主要對革蘭氏陽性菌（G+）有效與劑量有關(guān)：苯巴比妥：小劑量→鎮(zhèn)靜中劑量→催眠高劑量→呼吸抑制藥物治療效果療效（therapeuticeffect)可以影響機(jī)體生理生化機(jī)能或病變的自然過程，起到防病治病的目的對因治療（etiologicaltreatment)藥物能消除原發(fā)致病因子的藥物。對癥治療(symptomatictreatment)藥物僅能改善癥狀的藥物。不良反應(yīng)(adversereaction)凡與用藥目的無關(guān)，并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱藥物不良反應(yīng)。多數(shù)是藥物固有的效應(yīng)，可以預(yù)知，但不一定能避免少數(shù)嚴(yán)重的較難恢復(fù)—藥源性疾病慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾不良反應(yīng)的類型副作用（sidereaction)在治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的作用，與選擇性低有關(guān)。毒性反應(yīng)(toxicreaction)在過量或長期用藥時引起的實(shí)質(zhì)臟器損傷及機(jī)能障礙的作用劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)包括急性毒性，慢性毒性，特殊毒性（三致）。后遺效應(yīng)（residualeffect）指停藥后血藥濃度已經(jīng)降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）指突然停藥后原有疾病加劇。繼發(fā)反應(yīng)直接由藥物的治療效應(yīng)引發(fā)的不良反應(yīng)（二重感染）不良反應(yīng)的類型不良反應(yīng)的類型變態(tài)反應(yīng)(allergy)藥物引起的病態(tài)免疫反應(yīng)。與藥物的藥理作用及用量無關(guān)，過敏反應(yīng)癥狀相似；常見于過敏體質(zhì)者；其嚴(yán)重程度與劑量無關(guān)。不良反應(yīng)的類型特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)少數(shù)具有特異質(zhì)病人發(fā)生的對某些藥物特殊敏感的反應(yīng)。為藥理遺傳異常所致。不是免疫反應(yīng)。為一類先天性遺傳異常所致的反應(yīng)。量效關(guān)系藥物的效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成相關(guān)性，就是劑量效應(yīng)關(guān)系，簡稱量效關(guān)系，也叫做劑量依賴性。以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)所作的曲線，稱量效曲線藥物效應(yīng)的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系評價藥物效應(yīng)指標(biāo)以數(shù)量的分級來表示的指標(biāo)，如血壓、心率等。以陽性反應(yīng)的出現(xiàn)頻率或%表示的指標(biāo)，如死亡、治愈等。

量反應(yīng)（個體效應(yīng)）

質(zhì)反應(yīng)（群體效應(yīng))以效應(yīng)為縱座標(biāo)，以劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖，可得到一長尾S型曲線。

E（%）100500102030C量反應(yīng)的量效曲線E（%）logC100500.113010

最大效應(yīng)(效能）最小有效量量反應(yīng)的量效曲線

當(dāng)以劑量或濃度的對數(shù)為橫坐標(biāo)是可以得到一條對稱的S型曲線。半效濃度（EC50）效價強(qiáng)度

引起同等效應(yīng)(50%最大效應(yīng))的劑量或濃度稱為效價強(qiáng)度(potency)；其數(shù)值越小，強(qiáng)度越大。

如果要比較兩藥的效應(yīng)大小，可通過效價強(qiáng)度和效能兩方面進(jìn)行。在評價藥物效應(yīng)強(qiáng)弱的時候，應(yīng)注意是否在產(chǎn)生最大效應(yīng)的劑量時出現(xiàn)不良反應(yīng)。效能與效價質(zhì)反應(yīng)的量效曲線常態(tài)分布曲線累加分布曲線以群體中出現(xiàn)的頻數(shù)為縱坐標(biāo)以累計(jì)頻數(shù)或百分率為縱坐標(biāo)質(zhì)反應(yīng)的量效曲線半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)治療指數(shù)（therapeuticindex,TI)半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50)能引起50%受試對象產(chǎn)生某種治療效應(yīng)的劑量。能引起50%受試動物產(chǎn)生死亡的劑量。TI=LD50/

ED50

質(zhì)反應(yīng)的量效曲線ED50LD50LogDETI療效毒性CSFCSFSIAB

用TI比較藥物間安全性并不完全可靠，如劑量反應(yīng)曲線斜率差距較大，雖TI相等但毒性不等。

為了克服TI的缺陷，人們以CSF（LD1/ED99）或者SI（LD5/ED95）之間的距離來表示藥物的安全性。構(gòu)效關(guān)系藥理作用的特異性取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)的專一性，這種關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系（SAR）擬似藥/拮抗藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，可與同一受體或酶結(jié)合，產(chǎn)生相似或相反的藥效；化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體作用不同，大多藥物是左旋體有藥理活性。奎尼?。ㄗ笮w）：心律失常；奎寧（右旋體）：瘧疾1改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)抗酸藥中和胃酸，治療潰瘍病；甘露醇在腎小管內(nèi)提升滲透壓而利尿2補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的各種物質(zhì)鐵鹽補(bǔ)血，胰島素治療糖尿病等3影響生理遞質(zhì)或激素影響遞質(zhì)的合成，攝取，釋放，滅活4作用于一定的靶點(diǎn)受體、離子通道、酶、載體5基因治療反義寡核苷酸；基因轉(zhuǎn)染和基因的替代藥物的作用原理或機(jī)制受體的發(fā)現(xiàn)1878：Langley煙堿肌肉收縮箭毒(+)(-)藥物－受體的相互作用

在細(xì)胞與神經(jīng)節(jié)之間存在某種可以和藥物結(jié)合的物質(zhì)受體的發(fā)現(xiàn)

1909年Ehrlich提出了受體這一概念，提出了受體的特點(diǎn)：

1.具有識別特異性藥物的能力

2.藥物與受體的復(fù)合物可以引起相應(yīng)的藥理學(xué)效應(yīng)。藥物－受體的相互作用

受體（Receptor）的實(shí)質(zhì)

受體屬于細(xì)胞的一種物質(zhì)成分，存在于細(xì)胞膜或者細(xì)胞漿當(dāng)中。介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中的某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。

藥物－受體的相互作用

受體的特性靈敏性特異性飽和性可逆性多樣性配體體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。也稱第一信使受體對相應(yīng)的配體具有極高的識別能力受體均有相應(yīng)的內(nèi)源性配體如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)等。藥物與受體的相互作用

當(dāng)藥物（D）與受體（R）結(jié)合形成復(fù)合物（DR），經(jīng)過一系列的反應(yīng)，最終產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)（E）。藥物與受體的結(jié)合力（親和力）親和力的本質(zhì)是化學(xué)力:共價鍵離子鍵偶極鍵范德華力當(dāng)藥物與受體結(jié)合后，該復(fù)合物可以重新解離

，是一種可逆的關(guān)系。KD是引起50%最大效應(yīng)時藥物的劑量（摩爾濃度），通常用1/KD或者pD2（-logKD）表示親和力解離常數(shù)（KD）受體產(chǎn)生的效應(yīng)

當(dāng)藥物與受體結(jié)合后，有些可以產(chǎn)生相應(yīng)的藥理學(xué)效應(yīng)，有些并不會產(chǎn)生效應(yīng)，為了解釋這種現(xiàn)象，人們提出了如下的假說：占領(lǐng)學(xué)說速率學(xué)說二態(tài)模型學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說的主要觀點(diǎn)1.D-R結(jié)合后進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)2.效應(yīng)大小與占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比占領(lǐng)學(xué)說的不足：

1.有些藥物占領(lǐng)受體卻不產(chǎn)生效應(yīng)。

2.有些藥物發(fā)生最大效應(yīng)時，只占領(lǐng)1%-5%少量受體，而這些未被占領(lǐng)的受體稱為儲備受體（sparereceptor）。補(bǔ)充和修訂：

藥物與受體結(jié)合是否起效，不僅取決于親和力，還取決于是否有效應(yīng)力（內(nèi)在活性）。只有親和力而沒有內(nèi)在活性的藥物，雖然可以與受體結(jié)合，但不能激動受體，因此不產(chǎn)生效應(yīng)。決定藥物效應(yīng)強(qiáng)弱的因素：親和力（藥物與受體的結(jié)合力）和內(nèi)在活性（藥物引起藥理效應(yīng)的能力）。占領(lǐng)學(xué)說當(dāng)親和力相等時，藥物的最大效應(yīng)取決于內(nèi)在活性（α）當(dāng)內(nèi)在活性相等時，藥物的效價強(qiáng)度取決于藥物的親和力親和力與內(nèi)在活性之間的關(guān)系親和力與內(nèi)在活性之間的關(guān)系ElogCABCA、B、C內(nèi)在活性相等；親和力：A＞B＞CElogC親和力與內(nèi)在活性之間的關(guān)系A(chǔ)BCA、B、C親和力相近；內(nèi)在活性：A＞B＞C作用于受體的藥物分類激動藥（激動劑）既有親和力又有內(nèi)在活性，結(jié)合并激動受體產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù)內(nèi)在活性不同又分為：完全激動劑有較強(qiáng)親和力和較強(qiáng)內(nèi)在活性（α=1）。部分激動劑有較強(qiáng)親和力，內(nèi)在活性不強(qiáng)（0＜α＜1），只起弱的效應(yīng)，在有完全激動劑存在時，可對抗激動劑的部分效應(yīng)。拮抗藥（拮抗劑）

只有較強(qiáng)親和力而無內(nèi)在活性（α=0）的藥物。有的藥物以拮抗作用為主，同時又有一定內(nèi)在活性，表現(xiàn)一定的激動受體作用，這樣的藥物稱為部分拮抗藥。競爭性拮抗藥（competitiveantagonist)與激動藥互相競爭同一受體，其與受體結(jié)合是可逆的，使激動藥的量效曲線平行右移。當(dāng)激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動劑所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加拮抗藥時激動藥所引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)為pA2。pA2越大，拮抗作用越強(qiáng)。拮抗指數(shù)pA2：拮抗藥不可逆性地與受體結(jié)合，可使激動藥的量效曲線右移，最大效應(yīng)（Emax）降低。非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist)CompetitiveNoncompetitive競爭性：降低親和力，但不降低內(nèi)在活性；曲線平行右移，

但Emax不變

；

非競爭性：親和力和內(nèi)在活性均降低；曲線右移，Emax降低。速率學(xué)說藥物效應(yīng)的強(qiáng)弱并不取決于受體占領(lǐng)的多少，而是取決于藥物-受體復(fù)合物的解離速度。激動藥＞部分激動藥＞拮抗藥二態(tài)學(xué)說活化狀態(tài)（R*）失活狀態(tài)（R）激動劑拮抗劑藥物與受體的相互作用

受體類型G蛋白偶聯(lián)受體M、α、β等受體離子通道受體N型乙酰膽堿受體，γ-氨基丁酸受體(GABAA)酪氨酸激酶受體胰島素及一些生長因子的受體細(xì)胞內(nèi)受體(基因轉(zhuǎn)導(dǎo)型受體)甲狀腺激素離子通道耦聯(lián)受體G蛋白耦聯(lián)受體激酶耦聯(lián)受體基因轉(zhuǎn)導(dǎo)型受體受體的生理性調(diào)節(jié)向下調(diào)節(jié)當(dāng)活性物或藥物濃度過高，作用過強(qiáng)，或受體長期處于激動狀態(tài)時，將使受體數(shù)目減少。直接導(dǎo)致受體對藥物的敏感性下降，產(chǎn)生對藥物的耐受性。受體的生理性調(diào)節(jié)向上調(diào)節(jié)受體長期反復(fù)與拮抗藥接觸，使受體敏感性增加，使受體數(shù)目增加，稱為向上調(diào)節(jié)。當(dāng)突然停用拮抗藥時，受體對激動藥的敏感性大增。產(chǎn)生反跳現(xiàn)象，也稱為撤藥癥狀。例如：普萘洛爾突然停藥可引起血壓升高。影響藥物效應(yīng)的因素藥物因素劑型、給