無導(dǎo)線起搏器研究進(jìn)展最全版

無導(dǎo)線起搏器研究進(jìn)展（最全版）心臟起搏器的應(yīng)用已有50余年的歷史，在治療緩慢性心律失常方面起到了重要作用，挽救了無數(shù)人的生命。我國的心臟起搏器研制和臨床應(yīng)用始于上世紀(jì)60年代末，方祖祥、周金臺、黃冶焯等老一輩心電生理和起搏專家與生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)人員，研發(fā)了我國第一代的植入式人工起搏器。如周金臺專家與生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)人員研制了植入式VVI型（天津712型）人工心臟起搏器，挽救了大批的過緩性心律失常患者的生命，為我國心臟起搏事業(yè)的發(fā)展做出了卓越的歷史性奉獻(xiàn)。建國以來，特別是改革開放以來，中國的起搏電生理事業(yè)獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展和進(jìn)步，在臨床治療學(xué)方面已經(jīng)達(dá)成國際先進(jìn)水平，但是在起搏器的研發(fā)領(lǐng)域與國際先進(jìn)水平仍然存在較大的差距。近年來我國起搏器的研發(fā)和臨床有了新的可喜進(jìn)展。隨著科技的發(fā)展，起搏器在功效參數(shù)及電池技術(shù)方面獲得了巨大的進(jìn)展，起搏器的智能化程度已經(jīng)達(dá)成了相稱高的水平，起搏器的可靠性和有效性也明顯提高，核磁共振兼容的起搏器也廣泛應(yīng)用到臨床中，但是植入起搏器有關(guān)的并發(fā)癥，特別是囊袋和起搏導(dǎo)線有關(guān)的并發(fā)癥仍然不容無視。有導(dǎo)線起搏器的局限性研究發(fā)現(xiàn)有導(dǎo)線起搏器植入2－6個月并發(fā)癥的發(fā)生率可高達(dá)9.5－12.4％。有導(dǎo)線起搏器的并發(fā)癥重要與起搏器和/或電極導(dǎo)線的植入有關(guān)。脈沖發(fā)生器埋于皮下，有囊袋內(nèi)出血血腫風(fēng)險，特別是對于需要服用抗凝藥品的患者；起搏器的植入存在感染的風(fēng)險，特別是術(shù)后早期需要再次手術(shù)更換起搏器的病人感染風(fēng)險升高15倍。研究發(fā)現(xiàn)，全部植入起搏器的患者中出現(xiàn)急性或慢性起搏器導(dǎo)線有關(guān)的并發(fā)癥的患者高達(dá)10％。起搏器電極經(jīng)靜脈穿刺植入，鎖骨下靜脈穿刺造成的氣胸、血胸的風(fēng)險可達(dá)1％；起搏電極增進(jìn)血栓的形成，血栓栓塞的風(fēng)險也很高，起搏電極的植入可造成血管的狹窄阻塞，起搏電極可引發(fā)感染甚至需要拔除電極才干控制感染，起搏電極絕緣層損傷引發(fā)起搏閾值和阻抗的異常，甚至出現(xiàn)起搏電極斷裂。另外，起搏電極還可能損傷三尖瓣瓣葉，引發(fā)三尖瓣關(guān)閉不全的風(fēng)險也不容無視。因此，為理解決特殊病人的起搏器囊袋和電極導(dǎo)線帶來的并發(fā)癥問題，無導(dǎo)線起搏器應(yīng)運(yùn)而生。無導(dǎo)線起搏器發(fā)展歷程基于傳統(tǒng)經(jīng)靜脈有導(dǎo)線起搏器的局限性，無導(dǎo)線起搏器成為新的研究和臨床的熱點。早在50年前就開始探索無導(dǎo)線起搏器的可行性，Spickler等首先成功的將無導(dǎo)線起搏器植入到犬右心室中，但是由于技術(shù)的限制無法應(yīng)用到臨床中。Goto等設(shè)計了能自動將機(jī)械能轉(zhuǎn)化為電能的起搏裝置，產(chǎn)生的電能能夠驅(qū)動起搏器140次/分起搏心室。隨著電池技術(shù)的進(jìn)展，高能量密度的鋰離子電池應(yīng)用到了無導(dǎo)線起搏器中。Koruth等10成功的將無導(dǎo)線起搏器植入10只羊的右心室中，起搏時間達(dá)90天，驗證了無導(dǎo)線起搏器在羊模型中的有效性。目邁進(jìn)入臨床應(yīng)用的有兩種無導(dǎo)線起搏器，分別為雅培－圣猶達(dá)公司生產(chǎn)的Nanostim無導(dǎo)線起搏器（LeadlessCardiacPacemakers,LCP)和美敦力公司生產(chǎn)的Micra經(jīng)導(dǎo)管起搏系統(tǒng)（TranscatheterPacingSystem,TPS)。兩種無導(dǎo)線起搏器全部的組件（涉及脈沖發(fā)生器、電子元器件、電池、感受器）均被壓縮放入一種“膠囊”中，可直接植入右室，避免了起搏器導(dǎo)線及起搏器囊袋有關(guān)的并發(fā)癥。無導(dǎo)線起搏器特性TPS（25.9*6.7mm）相較于LCP（42*5.99mm）更粗但相對較短，TPS體積為0.8cm3，LCP體積為1cm3。LCP可經(jīng)由18F的鞘管植入，而TPS只能通過23F的鞘管植入。兩者都明顯不大于傳統(tǒng)起搏器，體積只有傳統(tǒng)起搏器1/10左右，重量只有2g。LCP和TPS均通過可調(diào)彎鞘管經(jīng)股靜脈植入右心室內(nèi)。LCP頂部有類似螺旋電極的固定裝置（最大1.3mm）,可擰入心肌固定于右心室，而TPS頂端有四個鎳鈦固定翼，釋放展開后尖端朝向心腔內(nèi)起到固定作用。無導(dǎo)線起搏器最佳固定位置為右室間隔部，另首先為右室心尖部，但是盡量避免固定于右室游離壁，以減少心肌穿孔的風(fēng)險。盡管無導(dǎo)線起搏器體積很小，LCP卻擁有與傳統(tǒng)單腔起搏器相似的電池壽命。LCP的耗用電流只有1uA,遠(yuǎn)低于同廠家單腔起搏器的6.26uA，LCP無起搏導(dǎo)線的損耗，選用了能量密度更高的鋰碳單氟化物電池，以及更為省電的遙測技術(shù),使得無導(dǎo)線起搏器可提供更長時間的起搏壽命。TPS的電池壽命相對較短，只有LCP的二分之一左右。TPS起搏器在1.5V,0.24ms,60次/分，阻抗500歐姆，100％起搏比率下預(yù)測電池壽命為9.6年，而LCP起搏器在同等設(shè)立下電池壽命可達(dá)14.7年。TPS電池壽命短的因素可能與其電池容量小(248mAhvs.120mAh)，以及節(jié)能設(shè)計不如LCP先進(jìn)有關(guān)。TPS可運(yùn)用內(nèi)置三軸加速感應(yīng)器，LCP通過內(nèi)置的溫度傳感器，可通過感知運(yùn)動，提高起搏心率，有良好的頻率適應(yīng)性功效。LCP和TPS應(yīng)用無鐵材質(zhì)制作，可行1.5T核磁共振檢查，TPS甚至可行3T核磁共振檢查，盡管這需要進(jìn)一步臨床實驗去驗證。無導(dǎo)線起搏器有關(guān)臨床研究LEADLESSⅠ研究入選了33例植入LCP患者。入選原則為適合植入單腔起搏器(VVI/R)的病人，涉及永久房顫合并房室傳導(dǎo)阻滯的病人，竇性心律合并2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯并且活動量少或預(yù)期壽命不長的病人，以及竇性心動過緩合并間歇停搏或電生理檢查無異常的暈厥病人。其中32例成功植入LCP，手術(shù)時間平均為28±17分鐘，手術(shù)成功率為97％，1名病人植入過程中發(fā)生了心包填塞，進(jìn)行了緊急開胸手術(shù)，5天后死于卒中。另1例患者錯經(jīng)由未閉的卵圓孔將LCP植入了左室，好在成功取出，重新植入新的起搏器。3個月隨訪無并發(fā)癥率為94％。1年隨訪顯示起搏閾值、阻抗、感知等起搏參數(shù)均正常；沒有新的并發(fā)癥出現(xiàn)，沒有電池衰減、過感知或感知功效不良出現(xiàn)。LEADLESSⅡ研究入選了植入LCP的527例患者，植入成功率為95.8％。重要不良事件發(fā)生率為6.5％，涉及8例心包填塞，6例LCP急性脫位，4例因起搏閾值明顯升高而將LCP取出。6例發(fā)生LCP脫位的患者中4例移位進(jìn)入肺動脈，2例脫位至股靜脈，全部發(fā)生脫位的起搏器均成功經(jīng)皮取出。血管入路的并發(fā)癥為1.2％。需要注意的是，手術(shù)醫(yī)師經(jīng)系統(tǒng)訓(xùn)練后可明顯減少手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)者完畢10例手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可減少二分之一。MicraTPS植入研究是一項多中心、前瞻性、非隨機(jī)研究，一共入選了725例植入TPS的患者，其中719例（99.2％）成功植入了TPS，重要安全終點為96％，并發(fā)癥的發(fā)生率為4％，并發(fā)癥中1人因腎衰竭代謝性酸中毒死亡，11例出現(xiàn)心包滲出，5例合并腹股溝穿刺部位損傷，但沒有起搏器移位及確診的全身感染并發(fā)癥。研究與6項既往的美敦力有導(dǎo)線起搏器隊列研究（n=2667）進(jìn)行了對比，植入6月時隨訪研究發(fā)現(xiàn)，TPS重要并發(fā)癥的風(fēng)險更低(4.0％vs.7.4％,P=0.001)。1年的隨訪研究成果顯示，TPS的重要并發(fā)癥發(fā)生率為4.0％，較有導(dǎo)線起搏器（7.6％）更低，其中長久住院治療風(fēng)險減少47％，整個手術(shù)操作和手術(shù)植入術(shù)后的無并發(fā)癥率穩(wěn)定在96％，新出現(xiàn)了4例并發(fā)癥（3例新發(fā)心力衰竭，1例起搏器綜合征），未出現(xiàn)起搏器位移、遙測異常和起搏器感染。無導(dǎo)線起搏器的優(yōu)點與有導(dǎo)線起搏器相比，無導(dǎo)線起搏器最大的優(yōu)點在于無起搏導(dǎo)線，從而消除了植入電極導(dǎo)線造成的長久或短期風(fēng)險。丹麥全國心臟起搏器植入數(shù)據(jù)分析，單腔起搏器植入并發(fā)癥的風(fēng)險為7.5％，雙腔起搏器植入并發(fā)癥的風(fēng)險為12.5％。另一項研究也報道了類似的數(shù)據(jù)，新植入單腔或雙腔起搏器的并發(fā)癥的風(fēng)險為12.5％。而無導(dǎo)線起搏器的并發(fā)癥風(fēng)險為4－6.5％，與有導(dǎo)線起搏器相比，無導(dǎo)線起搏器植入并發(fā)癥減少了50％。上腔靜脈受損的病人特別適合植入無導(dǎo)線起搏器，涉及既往植入經(jīng)靜脈起搏器或留置體內(nèi)的導(dǎo)線感染、胸部手術(shù)、胸部腫瘤放療或者其它因素造成的上腔靜脈受損。上腔靜脈同時為血液透析通路的血液透析的病人，也建議植入無導(dǎo)線起搏器，透析時一過性菌血癥可能會增加血源性起搏器導(dǎo)線感染的風(fēng)險。現(xiàn)在尚無植入無導(dǎo)線起搏器感染的病例報道，這可能與右心室內(nèi)血流速度快、無導(dǎo)線起搏器體積小及完全放置于心腔內(nèi)有關(guān)。對于心臟克制型神經(jīng)源性暈厥患者與否適合植入起搏器尚有爭議，對于這類患者起搏器植入要謹(jǐn)慎，無導(dǎo)線起搏器可能給為適合這類患者。對于年輕的患者，植入有導(dǎo)線起搏器后數(shù)十年長久體內(nèi)留存起搏器，患者起搏器及導(dǎo)線感染、穿孔、移位的風(fēng)險很高。起搏器電極導(dǎo)線故障后拔除困難，危險性也非常大，另外無導(dǎo)線起搏器沒有傷口，體表外觀上看不出植入起搏器，對于年輕女性來說更為適合。無導(dǎo)線起搏器局限性首先，現(xiàn)在應(yīng)用的無導(dǎo)線起搏器不能感知心房,只能感知和起搏右室，對于需要房室同時起搏的患者并不適合。病態(tài)竇房結(jié)綜合征的病人更適合雙腔起搏器，房室次序起搏能明顯減少起搏器綜合征的風(fēng)險，增加每搏輸出量，提高房室傳導(dǎo)阻滯病人生活質(zhì)量。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，單腔起搏器只占全部起搏器植入的14％，這就很大的限制了無導(dǎo)線起搏器的應(yīng)用。現(xiàn)在已有感知心房P波起搏心室心房心室次序起搏技術(shù)的探索，TPS可運(yùn)用內(nèi)置三軸加速感應(yīng)器，通過特殊算法感知心房，次序起搏心室，可明顯提高房室同時比率。多腔無導(dǎo)線起搏器、無導(dǎo)線起搏器之間的通訊裝置以及特殊心房的固定裝置也在研發(fā)中。另外，無導(dǎo)線起搏器面臨電池耗竭后如何取出的問題，與有導(dǎo)線起搏器不同，無導(dǎo)線起搏器電池耗竭后需要把整個起搏器系統(tǒng)取出，各起搏器生產(chǎn)廠家也在開發(fā)出對應(yīng)取出工具，在無導(dǎo)線起搏器植入近期，在可調(diào)彎電生理導(dǎo)管協(xié)助下，取出相對簡樸。但是現(xiàn)在還沒有取出植入超出3年的無導(dǎo)線起搏器有關(guān)經(jīng)驗數(shù)據(jù)。另外，無導(dǎo)線起搏器體積很小，可程控為關(guān)閉模式（OOO）,永久留存于右心室，有研究報道可有多達(dá)3個無導(dǎo)線起搏器安全植入右室中，這樣推算植入3臺無導(dǎo)線起搏器的累計起搏壽命就能夠達(dá)成30－40年?，F(xiàn)在無導(dǎo)線起搏器植入患者的平均年紀(jì)為70－80歲，植入一臺無導(dǎo)線起搏器就能滿足大多數(shù)的患者的需求。無導(dǎo)線起搏器植入需要穿刺股靜脈，TPS需要穿刺植入24F的鞘管，LCP需要18F的鞘管，存在股靜脈穿刺有關(guān)并發(fā)癥。無導(dǎo)線起搏器需要通過鞘管輸送，右心室內(nèi)操作也存在心臟穿孔心包填塞的風(fēng)險。LEADLESSⅠ臨床實驗中唯一的1例嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥就是由于心臟穿孔造成的心包填塞。無導(dǎo)線起搏器心臟穿孔或心包填塞的風(fēng)險要高于有導(dǎo)線單腔起搏器，一項納入28項研究60744例患者的meta分析顯示，有導(dǎo)線起搏器電極導(dǎo)線心臟穿孔或心包填塞的平均發(fā)生率為0.82％，而無導(dǎo)線起搏器的發(fā)生率為1.6％。需要注意的是，LCP出現(xiàn)了突發(fā)電池衰減而造成起搏器故障的事件。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)1423例植入LCP的患者，34例患者在植入2.9±0.4年時出現(xiàn)了電池衰減，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)電池衰減的因素是電池制造工藝的局限性，所幸的是全部出現(xiàn)電池衰減的患者并沒有出現(xiàn)死亡或者因心率過緩造成的嚴(yán)重?fù)p害28。LCP出現(xiàn)電池問題比率可能比預(yù)想的更高，可能會影響多數(shù)植入LCP的患者。一項單中心的研究數(shù)據(jù)顯示，植入LCP的14名患者中有6名患者出現(xiàn)了電池衰減現(xiàn)象,電池故障的比率高達(dá)43％，從植入到出現(xiàn)電池衰減的平均時間為37個月，最后一次正常隨訪到發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)電池衰減的平均時間為6.1個月，所幸的是全部發(fā)生LCP電池衰減的患者沒有出現(xiàn)死亡或者嚴(yán)重心動過緩造成的嚴(yán)重身體損害。隨即6例發(fā)LCP電池衰減的患者植入了有導(dǎo)線起搏器，另外5例無電池故障的患者出于安全因素考慮也植入了有導(dǎo)線起搏器。由于采用了不同的電池系統(tǒng)，TPS植入患者不會出現(xiàn)類似的電池問題，LCP更換新的電池系統(tǒng)后這個問題可能會得到解決。另外，無導(dǎo)線起搏器長久植入右室引發(fā)的血源性感染風(fēng)險、脫位風(fēng)險、右心衰風(fēng)險也不容無視,需要更長時間的隨訪觀察，無導(dǎo)線起搏器的長效性和安全性也需要長久隨訪進(jìn)一步驗證。結(jié)論與展望無導(dǎo)線起搏器明顯減少了經(jīng)靜脈有導(dǎo)線起搏器囊袋及導(dǎo)線有關(guān)的并發(fā)癥風(fēng)險，盡管存在著某些問題尚待解決，但