GMP自檢方式與方法

GMP自檢的方式方法國家藥監(jiān)總局高研院培訓(xùn)內(nèi)容匯報匯報人：**在2018年04月22日—04月25日，國家食品、藥品監(jiān)督管理總局高級研修學(xué)院在成都舉行了制藥企業(yè)GMP疑難與關(guān)鍵問題及自檢培訓(xùn)班，期間有五位老師給做了4天，共八個專題的講座。從不同角度對企業(yè)目前存在的問題做了分析和答疑。前言目錄CONTENTS自檢的目的1自檢的方法2中藥GMP自檢側(cè)重點3分析中心自檢41自檢的目的Part

自檢即企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量審計，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)按現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)要求對企業(yè)內(nèi)部藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理進(jìn)行的檢查?！蚰康摹蛳嗤c◎不同點自檢的目的1、符合性：評估藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理過程與GMP及相關(guān)法規(guī)、規(guī)范的要求是否一致。2、適宜性：評估企業(yè)是否依據(jù)GMP及相關(guān)法規(guī)制定企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理思想，管理模式等制度。3、有效性：評估企業(yè)制定的生產(chǎn)質(zhì)量管理文件系統(tǒng)是否在實施生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中得到有效的貫徹和執(zhí)行。自檢的目的都是審計，都是依照國家法規(guī)進(jìn)行外部、內(nèi)部不同自檢的目的一二三目的2自檢的方法Part自檢的方法按系統(tǒng)系統(tǒng)、深入。適用于資深者。需要檢查者有較高的GMP體系理念。按部門快速、方便。適用與日常檢查。但是難以檢查部門與部門之間、系統(tǒng)與系統(tǒng)接軌的缺陷。按條款簡單易行，適用與初學(xué)者，但是不易檢查出系統(tǒng)、有效性問題。自檢的方法按條款GMP硬件軟件行為（sop）現(xiàn)場管理記錄文檔現(xiàn)場查看面試記錄查閱GMP要求GMP條款實現(xiàn)途徑審計方法=+自檢的方法按條款第一百一十八條：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。看標(biāo)準(zhǔn)看文件看記錄看現(xiàn)場看其他自檢的方法按部門高效，也是目前大多數(shù)企業(yè)都在采用的方式。方法：1、確定檢查部門的檢查范圍。2、確定每一關(guān)鍵業(yè)務(wù)所對應(yīng)程序證據(jù)核實。3、對關(guān)聯(lián)部門流程進(jìn)行追蹤核實。自檢的方法按部門以**車間為例：環(huán)境人人員培訓(xùn)人員衛(wèi)生上崗資格設(shè)備、設(shè)施適宜的設(shè)備良好的運行合理的校驗設(shè)施的維護(hù)物料原輔料的保存不合格品狀態(tài)的管理成品中間產(chǎn)品記錄中控sop設(shè)備sop操作sop質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)足夠的空間適宜的環(huán)境自檢的方法按系統(tǒng)依照各個檢查單元進(jìn)行程序有效性評審例：設(shè)備清潔工藝用設(shè)備校驗管理設(shè)備驗證設(shè)備操作與清潔程序人員培訓(xùn)人員衛(wèi)生環(huán)境衛(wèi)生文件管理3Part◎人◎機◎料◎法◎環(huán)中藥GMP自檢側(cè)重點最關(guān)鍵的因素——人人員關(guān)鍵人員人員培訓(xùn)人員資質(zhì)人員衛(wèi)生授權(quán)管理最關(guān)鍵的因素——人化驗室人員取樣人員管理人員微生物人員中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷。三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實際工作經(jīng)驗，或具有從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實際經(jīng)驗。資質(zhì)、能力專業(yè)性、經(jīng)培訓(xùn)、經(jīng)授權(quán)?；炇胰藛T的個人小本本。液相權(quán)限。足夠資質(zhì)的人員兩份工資表：第一份45人，第二份6人。最基本的支持——機設(shè)備足夠適宜的設(shè)備使用和清潔URS+3Q確認(rèn)維護(hù)和維修校準(zhǔn)最基本的支持——機使用清潔校準(zhǔn)維護(hù)維修URS3Q運行的保證設(shè)備定期維護(hù)。日常維護(hù)。相關(guān)記錄大修后的再確認(rèn)運行準(zhǔn)確的依靠符合國標(biāo)符合工藝要求有效期是設(shè)備的基礎(chǔ)URS不明確的內(nèi)容，往往在使用中被改的面目前非。所以URS盡可能的細(xì)致，考慮到所有情況。3Q不走形式，目的性明確。保證設(shè)備使用的根本。查找問題時切實的依據(jù)。防治交叉污染的手段明確的操作規(guī)程確定的參數(shù)運行清潔方法及有效性驗證清潔后的保存于標(biāo)識機適宜的設(shè)備最根本的條件——料物料原輔料成品不合格品中間產(chǎn)品包裝材料貴細(xì)毒麻最根本的條件——料儲存單獨設(shè)置庫房，并定期養(yǎng)護(hù)，監(jiān)控。毒性易串味單放。批次每次接受的應(yīng)按產(chǎn)地等進(jìn)行分類，編制批號。貯存期貯存期的概念，有效期和復(fù)驗期的概念識別取樣飲片管理和取樣人員的相關(guān)的資質(zhì)貴細(xì)毒麻五雙管理：雙人

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雙臺賬

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雙收發(fā)

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雙保管

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雙鎖不合格品標(biāo)識，封存處理方式重新加工的范圍最根本的條件——料貯存期取樣飲片管理和取樣人員的相關(guān)的資質(zhì)有效期：是指藥品在規(guī)定的貯藏條件下質(zhì)量能夠符合規(guī)定要求的期限。復(fù)驗期：原輔料、包裝材料貯存一定時間后，為確保其仍適用于預(yù)定用途，由企業(yè)確定的需重新檢驗的日期。第一百一十四條：原輔料應(yīng)當(dāng)依照有效期或復(fù)驗期貯存。貯存期內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)對質(zhì)量有不良影響的特設(shè)情況，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行復(fù)驗。貯存期：在規(guī)定的條件下，預(yù)計性能會變化的材料可保持其基本性能，如操作性能、規(guī)定強度、可使用性等的存放時間。FDA標(biāo)準(zhǔn)：只有有效期和復(fù)驗期。且可以一直復(fù)驗下去。首先給出這兩個名詞的定義（特指原料藥）：有效期：標(biāo)識于原料藥的包裝或標(biāo)簽上，表明在規(guī)定的儲存條件下，在該日期內(nèi)，原料藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合規(guī)定的要求，并且超過這個日期就不能再使用。（expirydate:thedateplacedonthecontainer/labelofanAPIdedignatingthetimeduringwhichtheAPIisexpectedtoremainwthinestablishedshelf-lifespecificationifstoredunderdefinedconditionsandafterwhichitshouldnotbeused.）復(fù)驗期：在該日期后必須要復(fù)測才能繼續(xù)使用。（retestdate:thedatewhenamaterialshouldbereexaminedtoensurethatitisstillsuitableforuse.）（以上定義出自FDAguidance:drugsubstancechenmistry,Manufacturingandcontrolinformation）最根本的條件——料1.有效期和復(fù)驗期是通過什么確定的？有效期和復(fù)驗期都是基于穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)而制定的。（Q7a上已有非常明確的規(guī)定：“11.61AnAPIexpiryorretestdateshouldbebasedonanevaluationofdataderivedfromstabilitystudies.”）2.如果制定了有效期還需要制定復(fù)驗期嗎？或者相反，制定了復(fù)驗期還需要制定有效期嗎？通常有效期和復(fù)驗期只需要指定一個即可，并且對于原料藥來說，更傾向于使用復(fù)驗期而非有效期。在Q7a上可以找到證據(jù)?！?1.61...Commonpracticeistousearetestdate,notanexpirationdate.”那么，既然Q7a上推薦使用復(fù)驗期，何時使用有效期呢？其實這個問題我們可以在FDA的一篇指南上找到答案：“Formostbiotechnological/biologicalsubstancesknowntobelabile,itismoreappropriatetoestablishashelflifethanaretestperiod.Thesamemaybetrueforcertainantibiotics(VICHGL3).”（出自FDAguidance:drugsubstancechenmistry,Manufacturingandcontrolinformation）。由此可見，到底使用有效期還是復(fù)驗期，關(guān)鍵在于原料藥是否穩(wěn)定，對于大多數(shù)原料藥推薦使用復(fù)驗期，但是對于生化制品或部分抗生素類產(chǎn)品，由于其性狀通常不穩(wěn)定，應(yīng)使用有效期。最根本的條件——料3.在規(guī)定有效期或者復(fù)驗期內(nèi)的產(chǎn)品使用前是否需要檢驗？從Q7a和FDA的指導(dǎo)思想來看，在復(fù)驗期和有效期內(nèi)的原料藥都不需要檢驗就可以使用（當(dāng)然如果比較臨近有效期或復(fù)驗期，取樣檢驗也是可以接受的），但是從國內(nèi)的實際情況來看，情況并非如此。4.超出有效期的原輔料，如果檢驗合格，是否能繼續(xù)使用？從定義就可以明顯看出，超過有效期的是無法繼續(xù)使用的，即使檢驗符合要求。那么超過復(fù)驗期呢？再超過下個復(fù)驗期呢？是否只要檢驗合格一直可以使用下去？對于這問題，F(xiàn)DA的指南上也給出了解答：對于規(guī)定了復(fù)驗期的原輔料，只要復(fù)驗合格，就一直可以使用下去?！癆batchofdrugsubstancecanberetestedmultipletimesandadifferentportionofthebatchusedaftereachretest,aslongasitcontinuestocomplywiththespecification.”（出自FDAguidance:drugsubstancechenmistry,Manufacturingandcontrolinformation）（retestdate:thedatewhenamaterialshouldbereexaminedtoensurethatitisstillsuitableforuse.）

最根本的條件——料最切實的保障——法文件文件管理工藝規(guī)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)批記錄操作規(guī)程最切實的保障——法文件的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關(guān)要求一致文件管理變更歷史編號原則對上一版的描述可追溯性應(yīng)記錄每批中藥材和中藥飲片的批號和數(shù)量混合投料時備份、保存權(quán)限、游客賬號電子記錄最切實的保障——法第十四條：應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。評估的目的：真正發(fā)現(xiàn)風(fēng)險。評估的方式：有報告、有描述、口頭評估。評估的結(jié)論：如何做文件法規(guī)的有效性，是我們必須關(guān)注的問題。最明顯的外觀——環(huán)環(huán)境原則生產(chǎn)區(qū)倉儲區(qū)質(zhì)量控制區(qū)輔助區(qū)最明顯的外觀——環(huán)生產(chǎn)區(qū)倉儲區(qū)質(zhì)量控制區(qū)原則及輔助區(qū)與所生產(chǎn)的藥品的特性、工藝流程和相應(yīng)潔凈度級別向適應(yīng)盡最大可能的避免污染和交叉污染、混淆和差錯。便于清潔、操作和維護(hù)儲存、接收、發(fā)放和發(fā)運應(yīng)保證物料不受不良影響。與生產(chǎn)區(qū)分開，彼此分開。避免混淆和交叉污染，設(shè)置必要的儀器室。防錯設(shè)計第四十四條：生產(chǎn)貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道其他：生產(chǎn)管理01防止污染和交叉污染的措施有效性02清場的有效性03安全管理其他：質(zhì)量控制和質(zhì)量保證變更評估的有效實施的確認(rèn)相應(yīng)的備案偏差偏差的記錄和上報偏差的處理偏差的預(yù)防偏差的質(zhì)量驗證方案的制定驗證項目的合理數(shù)據(jù)的真實最差條件的選擇4分析中心自檢Part◎數(shù)據(jù)完整性◎儀器使用◎試劑管理◎方法學(xué)◎OOS/OOT◎留樣◎穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)完整性紙質(zhì)記錄原則審計追蹤簽名數(shù)據(jù)檢驗記錄打印圖表（天平）記錄、臺賬小本本的問題可以使用紙質(zhì)記錄替代審計追蹤代簽名電子簽名權(quán)限對照1、可追溯2、清晰持久3、同步4、初始5、準(zhǔn)確如果一切都真實，就不需要考慮數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險儀器儀器使用1.數(shù)量、使用與檢測情況相對應(yīng)。2.校驗3.功能匹配4.驗證與確認(rèn)5.清洗驗證（瓶子）儀器使用和試劑管理試劑有效期：不超過5年。標(biāo)簽/標(biāo)識標(biāo)準(zhǔn)品菌種的管理特殊物品臺賬及管理方法學(xué)檢驗方法分析方法驗證分析方法確認(rèn)驗證的項目：雜志定量或限度檢查，含量測定。制劑中其他成分（講解產(chǎn)物。防腐劑）的測定。溶出度、釋放度等功能檢查中溶出量的測試方法。分析方法確認(rèn)對法定方法的確認(rèn)。不需要進(jìn)行方法確認(rèn)的：物理量的檢測，如顏色、PH、相對密度已使用多年的檢驗