經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入治療的適應(yīng)癥

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入治療的適應(yīng)癥（完整版）主動(dòng)脈瓣狹窄（AorticStenosis，AS）是老年人群中常見(jiàn)的心臟瓣膜病，據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)的報(bào)道，65歲以上人群中發(fā)病率約為2－7％[1]。當(dāng)其逐步進(jìn)展并產(chǎn)生對(duì)應(yīng)癥狀（胸痛/呼吸困難/暈厥）后，若不經(jīng)治療，約有50％的患者在兩年內(nèi)死亡[2,3]。長(zhǎng)久以來(lái)，外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SurgicalAorticValveReplacement，SAVR）為AS的原則治療方式。然而，最少1/3的患者因其高齡、合并癥、存在手術(shù)禁忌等因素?zé)o法進(jìn)行SAVR[4]。而對(duì)于這一類患者來(lái)說(shuō)，內(nèi)科保守治療方式僅能臨時(shí)改善其癥狀而不能緩和疾病進(jìn)展并改善預(yù)后。，法國(guó)的Cribier醫(yī)生及其同事成功在人體初次實(shí)施經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)（TranscatheterAorticValveImplantation，TAVI），為這類患者帶來(lái)了一種新的治療選擇。在過(guò)去的10余年中，隨著經(jīng)驗(yàn)的積累和技術(shù)的改善，越來(lái)越多的患者能夠從該治療手段中獲益。隨著新的臨床證據(jù)不停涌現(xiàn)，TAVI合用人群還在不停擴(kuò)展。本文將結(jié)合現(xiàn)存指南以及最新的臨床研究證據(jù)對(duì)TAVI技術(shù)的適應(yīng)癥進(jìn)行探討。一、TAVI在不同外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)人群中的應(yīng)用（一）外科手術(shù)極高危（手術(shù)禁忌）和高?；颊吆欣锍瘫饬x的PARTNERI研究證明在外科極高危AS患者中TAVI明顯優(yōu)于保守治療[5]，而在高危AS患者中TAVI不劣于SAVR[6]，五年隨訪成果顯示，TAVI在長(zhǎng)久效果和耐久性方面同樣不劣于SAVR[7]。隨即，美國(guó)CoreValve高風(fēng)險(xiǎn)研究進(jìn)一步顯示，在高危AS患者中，TAVI優(yōu)于SAVR，1年全因死亡率明顯較低（14.2％vs19.1％;P=0.04）[8]，并且該優(yōu)越性在2年隨訪結(jié)束時(shí)保持不變

[9]。因此，在最新的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation，ACC/AHA）瓣膜病管理指南中，對(duì)于極高危和高?；颊撸琓AVI都是I類推薦（A級(jí)證據(jù)）[10]。（二）外科手術(shù)中危患者隨著TAVI技術(shù)在手術(shù)高危的患者中顯示出良好的效果，越來(lái)越多的研究開(kāi)始探索TAVI能否應(yīng)用于外科手術(shù)中危的患者當(dāng)中。PARTNERⅡA研究納入了2032例手術(shù)中危AS患者（平均STS評(píng)分5.8％），隨機(jī)分為兩組，分別進(jìn)行SAVR和TAVI治療，2年隨訪成果顯示兩組之間全因死亡和致殘性卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差別(TAVI：HR0.89,95％CI0.73－1.09,P=0.25)。而亞組分析更顯示經(jīng)股動(dòng)脈TAVI在上述終點(diǎn)事件方面優(yōu)于SAVR(HR0.79,95％CI0.62－1.00,P=0.05)[11]。基于上述研究成果，ACC/AHA指南認(rèn)為對(duì)于外科手術(shù)中危AS患者，TAVI是SAVR的合理替代治療方案（Ⅱa類推薦，BR級(jí)證據(jù)）。這也是TAVI作為外科中危AS患者的可選治療方式初次被寫入ACC/AHA指南中。隨即公布的另一項(xiàng)重磅研究——SURTAVI同樣顯示，在中危AS患者中，TAVI組與SAVR組相比，2年死亡和致殘性卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相稱，且TAVI組（使用自擴(kuò)張式CoreValve）血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)于SAVR組（平均跨瓣壓差更低，有效瓣口面積更大）[12]。但是這項(xiàng)研究公布于ACC/AHA指南公布之后，否則TAVI在中?；颊咧械耐扑]級(jí)別可能會(huì)更高。（三）外科手術(shù)低危患者TAVI現(xiàn)已成為外科極高危、高危和中危AS患者的原則治療方式。在低危AS患者中，TAVI可能同樣不劣于甚至優(yōu)于SAVR。NOTION研究是現(xiàn)在唯一一項(xiàng)已經(jīng)完畢的比較TAVI和SAVR在低危AS患者中相對(duì)效果的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。該研究納入了280例手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低的AS患者，患者平均STS評(píng)分為3.0％，其中81.8％STS評(píng)分＜4％。成果顯示TAVI組與SAVR組之間的1年死亡率無(wú)明顯差別(4.9％vs7.5％;P=0.38)[13]?，F(xiàn)在NOTION2研究正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)將納入992例年紀(jì)≤75歲的低危患者，并按1：1的比例隨機(jī)分派至TAVI組或SAVR組。由于納入了相對(duì)年輕的患者，該研究將有助于評(píng)定TAVI的長(zhǎng)久效果及瓣膜耐久性。近期公布的一項(xiàng)前瞻性多中心非隨機(jī)對(duì)照研究成果顯示，在200例接受TAVI治療的低危AS患者中，30天死亡率和住院期間腦卒中發(fā)生率均為零（同期在參加研究的中心接受SAVR治療的低危AS患者，30天死亡率和住院期間腦卒中發(fā)生率分別為1.7％和0.6％），提示在低危AS患者中，TAVI含有優(yōu)秀的臨床效果[14]?，F(xiàn)在，2項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（預(yù)計(jì)各納入約1300例外科手術(shù)低患者）正在進(jìn)行，即PARTNERⅢ和Medtronic低風(fēng)險(xiǎn)TAVI研究。這些研究的成果有望為TAVI在外科手術(shù)低危的AS患者中的應(yīng)用提供進(jìn)一步的證據(jù)支持，并促使指南將TAVI的推薦適應(yīng)證擴(kuò)大至該類患者。二、TAVI在特殊人群中的應(yīng)用（一）外科生物瓣退化近年來(lái)，SAVR中生物瓣的使用比例逐年上升。然而，由于生物瓣的耐久性有限，生物瓣衰敗人群有所增加。再次開(kāi)胸手術(shù)始終以來(lái)是這一類患者的原則治療方式，然而再次開(kāi)胸手術(shù)含有較高的風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)于高齡患者。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣瓣中瓣治療有但愿成為一種較好的替代治療方案。現(xiàn)在有關(guān)瓣中瓣最大型的臨床研究是Dvir等牽頭的全球瓣中瓣注冊(cè)研究。該研究納入了從至共459例行瓣中瓣治療的患者，成果顯示術(shù)后30天35例患者(7.6％)死亡，8例發(fā)生嚴(yán)重卒中（1.7％），余下存活患者中有313例（92.6％）心功效明顯改善。1年死亡率為16.8％，其危險(xiǎn)因素涉及較小的外科生物瓣(≤21mm;HR：2.04;95％CI,1.14－3.67;P=0.02)以及基線外科生物瓣狹窄(vs反流，HR：3.07;95％CI,1.33－7.08;P=0.008)[15]。另一項(xiàng)較大型的研究為Webb及其同事所公布的PARTNERⅡ瓣中瓣注冊(cè)研究。該研究再次顯示出TAVI用于治療外科生物瓣衰敗的有效性。該研究納入365例手術(shù)高危外科生物瓣衰敗患者，總體平均年紀(jì)為78.9歲，平均STS評(píng)分為9.1％。成果顯示30天和1年全因死亡率分別為2.7％和12.4％。術(shù)后一年隨訪成果顯示，平均跨瓣壓差為17.6mmHg，有效瓣口面積1.16cm2，輕度以上瓣周漏發(fā)生率為1.9％

[16]?？傮w上，經(jīng)導(dǎo)管瓣中瓣植入治療人工生物瓣衰敗的安全性和臨床效果良好，因此美國(guó)FDA在即已同意將MedtronicCoreValve系統(tǒng)用于TAVI瓣中瓣（治療人工生物主動(dòng)脈瓣衰敗），并于年同意EdwardsSAPIEN3瓣膜用于主動(dòng)脈瓣瓣中瓣和經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣中瓣（治療人工生物主動(dòng)脈瓣和二尖瓣衰敗）。的ACC/AHA指南初次指出，對(duì)于癥狀嚴(yán)重的外科生物瓣衰敗的患者，經(jīng)心臟團(tuán)體評(píng)定后手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高以及不能手術(shù)并且治療后有望改善其癥狀的狀況下，瓣中瓣治療是合理的選擇（Ⅱa類推薦，B－NR級(jí)證據(jù)）。（二）二葉式主動(dòng)脈瓣二葉式主動(dòng)脈瓣是常見(jiàn)的先天性心臟構(gòu)造異常，并且因其特殊的瓣葉形態(tài)使其承受更大的機(jī)械應(yīng)切力因此更易發(fā)生鈣化和瓣膜狹窄。國(guó)內(nèi)TAVR候選患者中二葉式主動(dòng)脈瓣的比例明顯高于國(guó)外，達(dá)40％[17]。隨著TAVI技術(shù)逐步應(yīng)用至更年輕和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更低的患者中，術(shù)者所面臨的二葉式主動(dòng)脈瓣患者也將越來(lái)越多。始終以來(lái)，人們認(rèn)為二葉瓣是TAVI治療的禁忌癥，因此過(guò)去早期的TAVI臨床研究常將其列為排除原則。對(duì)于TAVI治療來(lái)說(shuō)，二葉瓣解剖形態(tài)的特殊之處在于其瓣環(huán)更傾向于橢圓形、瓣葉鈣化分布不對(duì)稱、各個(gè)瓣葉大小不等以及經(jīng)常合并有升主動(dòng)脈擴(kuò)張。這些因素可能會(huì)使植入的瓣膜呈橢圓形進(jìn)而損害瓣膜耐久性，并且使瓣周漏、冠脈堵塞、瓣環(huán)破裂和升主動(dòng)脈并發(fā)癥發(fā)生率升高。Yoon等報(bào)道的二葉式ASTAVI注冊(cè)研究納入了來(lái)自歐洲、北美以及亞太地區(qū)20個(gè)中心的301例患者。其中199例患者使用了早一代器械(SapienXT:n=87;CoreValve:n=112)，102例患者使用新一代器械(Sapien3:n=91;Lotus[BostonScientific]:n=11)。成果顯示使用新一代器械的患者輕度以上瓣周漏發(fā)生率更低(0.0％vs8.5％;P=0.002)，手術(shù)成功率更高(92.2％vs80.9％;P=0.01)[18]

。Yoon等將561例二葉瓣TAVI患者與4546例三葉瓣行TAVI的患者進(jìn)行傾向性匹配分析，最后形成546組患者。比較的成果顯示，二葉瓣組患者的中轉(zhuǎn)開(kāi)胸發(fā)生率高于三葉瓣組(2.0％vs.0.2％;p=0.006)，手術(shù)成功率低于三葉瓣組(85.3％vs91.4％;p=0.002)。2年全因死亡率在兩組之間無(wú)明顯差別(17.2％vs19.4％;p=0.28)。在使用早一代器械的患者當(dāng)中，經(jīng)球擴(kuò)瓣治療的患者，二葉瓣比三葉瓣更易發(fā)生主動(dòng)脈根部損傷(4.5％vs0.0％;p=0.015)，經(jīng)自擴(kuò)張瓣膜治療的患者，二葉瓣組的中重度瓣周漏發(fā)生率高于三葉瓣組(19.4％vs10.5％;p=0.02)。然而在使用新一代器械患者當(dāng)中，手術(shù)成果在二葉瓣與三葉瓣患者之中無(wú)明顯差別[19]。以上研究表明，在二葉瓣患者中行TAVI仍然含有挑戰(zhàn)性。從現(xiàn)在有限的數(shù)據(jù)來(lái)看，TAVI應(yīng)用于二葉瓣患者是安全有效的，但仍需更有針對(duì)性的臨床研究予以證明。現(xiàn)在二葉瓣與三葉瓣在生存率與手術(shù)成功率方面無(wú)明顯差別，但二葉瓣患者在主動(dòng)脈根部評(píng)定、人工瓣膜的定位和穩(wěn)定性以及瓣周漏方面都不同于三葉瓣。另外在遠(yuǎn)期預(yù)后方面，也存在不擬定性。另外，對(duì)于合并升主動(dòng)脈擴(kuò)張的二葉瓣狹窄患者，TAVI的應(yīng)用也應(yīng)十分謹(jǐn)慎。術(shù)邁進(jìn)行認(rèn)真的影像學(xué)評(píng)定，選擇適宜的患者以及更新改善人工瓣膜的設(shè)計(jì)有助于進(jìn)一步提高TAVI在二葉瓣患者中的治療效果。（三）單純主動(dòng)脈瓣反流與AS相比，單純主動(dòng)脈瓣反流的發(fā)生率較低（不到前者的1/3）。但是與AS同樣，已有明顯臨床癥狀的主動(dòng)脈瓣反流患者如未經(jīng)治療預(yù)后較差，年死亡率約為10％－20％[20]。SAVR是主動(dòng)脈瓣反流的原則治療方案。然而仍有部分臨床癥狀明顯的重度主動(dòng)脈瓣反流的患者因因多個(gè)因素?zé)o法行手術(shù)治療，這些患者可能從TAVI技術(shù)中獲益。在單純主動(dòng)脈瓣反流的患者中行TAVI治療是極具挑戰(zhàn)的，因此這類患者經(jīng)常作為TAVI手術(shù)的禁忌癥。與AS的患者有所不同的是，單純主動(dòng)脈瓣反流的患者瓣葉常無(wú)明顯鈣化，因此不利于人工瓣膜的錨定。并且這一類患者常合并瓣環(huán)、主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈擴(kuò)張，這不利于人工瓣膜的安全放置。最后，主動(dòng)脈瓣反流的患者普通心臟射血量較大，因此瓣膜的釋放過(guò)程不易控制。因此，最初自擴(kuò)張式瓣膜被認(rèn)為更合用于治療單純主動(dòng)脈瓣反流的患者，因其形態(tài)更易于錨定于升主動(dòng)脈增加瓣膜穩(wěn)定性。然而Roy和Testa分別報(bào)道的兩項(xiàng)隊(duì)列研究成果顯示，在這類患者中行TAVI時(shí)需植入第二枚瓣膜的發(fā)生率較高(19％)。術(shù)后中重度反流的發(fā)生率也較高（21％），特別在瓣葉無(wú)明顯鈣化的患者中[21,22]?，F(xiàn)在已有某些特殊設(shè)計(jì)的新型瓣膜用于解決以上問(wèn)題，例如能夠“附著于”主動(dòng)脈瓣上的J－Valve（現(xiàn)在只能通過(guò)經(jīng)心尖入路植入），JenaValve(JenaValveTechnologyGmbH,Munich,Germany)以及Acurate(SymetisSA,Ecublens,Switzerland)。這些瓣膜均已有報(bào)道成功應(yīng)用于部分無(wú)鈣化的主動(dòng)脈瓣反流的患者當(dāng)中。Yoon等于一項(xiàng)觀察性研究中分析了331例因嚴(yán)重疊并癥不能行SAVR最后行TAVI的有癥狀的重度主動(dòng)脈瓣反流患者。成果顯示使用新一代瓣膜治療單純主動(dòng)脈瓣返流患者效果良好，這得益于新型瓣膜的可回收、可重新定位和含有錨定裝置等特性。新型瓣膜組無(wú)論在需植入第二枚瓣膜(12.7％vs24.4％;P=0.007)還是中重度瓣周漏(4.2％vs18.8％;P<0.001)發(fā)生率方面均低于早期瓣膜組，因此其器械成功率也明顯高于早期瓣膜組(81.1％vs61.3％;P<0.001)[23]。以上研究成果表明，使用TAVI治療單純主動(dòng)脈瓣反流的術(shù)后瓣周漏發(fā)生率較高，且有較高比例患者需要置入第二個(gè)瓣膜支架來(lái)解決術(shù)后瓣周漏的問(wèn)題，但隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累和器械的改善，TAVI在單純主動(dòng)脈瓣反流患者中的治療效果有望改善。因此，對(duì)于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高危及手術(shù)禁忌的單純主動(dòng)脈瓣反流患者，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)定和認(rèn)真篩選，TAVI是一種可供選擇的治療方案。三、將來(lái)展望隨著TAVI技術(shù)的不停發(fā)展和進(jìn)步，其適應(yīng)癥還在不停擴(kuò)展?，F(xiàn)在某些正在進(jìn)行的臨床研究的納入人群也是TAVI可能的適應(yīng)人群。UNLOAD研究旨在評(píng)定中度AS合并心衰患者中TAVI的效果，納入患者需滿足LVEF＜50％、NYHA心功效≥2級(jí)，接受最優(yōu)化的心衰治療、中度AS?；颊弑浑S機(jī)分入TAVI加藥品治療組、單純藥品治療組。臨床終點(diǎn)涉及癥狀、超聲心動(dòng)圖檢查數(shù)據(jù)和生活質(zhì)量。EARLY－TAVI是一項(xiàng)指向無(wú)癥狀嚴(yán)重AS患者行早期TAVI治療的臨床實(shí)驗(yàn)?；颊呋€為二維超聲心動(dòng)圖顯示最大流速≥4m/s、主動(dòng)脈瓣瓣口面積≤1cm2。排除原則涉及有癥狀的AS、LVEF＜50％、合并其它外科治療指征、主動(dòng)脈根部