口服碳青酶烯類抗生素法羅培南片治療細(xì)菌感染的臨床療效

口服碳青酶烯類抗生素法羅培南片治療細(xì)菌感染的臨床療效

法羅pem是日本公司開發(fā)的一種碳綠色抗生素。于1986年在日本獲得專利。1990年和1992年,日本山之內(nèi)公司和美國Wyeth-Ayerst公司分別獲得該品的臨床許可證,共同進(jìn)行其臨床研究,并于1997年首先獲準(zhǔn)在日本上市。法羅培南是目前研究最為充分的碳青霉烯類抗生素。國外文獻(xiàn)報(bào)道,法羅培南抗菌譜廣,對(duì)需氧和厭氧的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌顯示出很強(qiáng)的抗菌活性,對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的各種β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,較少產(chǎn)生耐藥。本試驗(yàn)?zāi)康氖且灶^孢泊肟酯片(cefpodoximeProxetiltablets)為對(duì)照,進(jìn)行隨機(jī)單盲多中心臨床研究,評(píng)價(jià)國產(chǎn)法羅培南鈉片治療臨床常見致病菌引起的呼吸、泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染性疾病的療效和安全性。1材料、對(duì)象和方法1.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用多中心隨機(jī)單盲陽性藥平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。1.2抗菌藥物治療入選標(biāo)準(zhǔn):征得受試者知情同意的住院患者及依從性較好的門診患者;疾病診斷以全國高等醫(yī)學(xué)院校統(tǒng)編教材《內(nèi)科學(xué)》第七版為標(biāo)準(zhǔn)。年齡18～65歲,性別不限;根據(jù)臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查,確診為急性細(xì)菌性感染;試驗(yàn)前72h內(nèi)未接受有效抗生素治療或72h內(nèi)抗生素治療無效、細(xì)菌培養(yǎng)仍陽性且單獨(dú)接受該藥治療者;80%以上病例有細(xì)菌學(xué)診斷證實(shí);受試病例以輕中度感染為主。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)青霉素或頭孢菌素過敏或?qū)儆谶^敏體質(zhì)者;妊娠、哺乳期女性;嚴(yán)重心、肝(ALT>正常值1.5倍)、腎(Cr>133μmol/L)功能受損者或有其他嚴(yán)重或進(jìn)行性基礎(chǔ)疾病的患者;依從性差或生命垂危,不能完成療程者;需要全身聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物治療者;泌尿系統(tǒng)結(jié)核患者及肺結(jié)核患者;入選前3個(gè)月以內(nèi),曾參加過其他藥物試驗(yàn)者;非細(xì)菌性感染者;吸毒者;對(duì)頭孢泊肟酯和法羅培南鈉耐藥的細(xì)菌感染者。剔除標(biāo)準(zhǔn):試驗(yàn)期間,加用或換用其他抗生素者;用藥不足72h或因故中斷治療,無法評(píng)價(jià)療效者;因嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥者不納入療效分析,但應(yīng)納入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì);為達(dá)到細(xì)菌培養(yǎng)陽性率80%以上,入選治療開始72h細(xì)菌培養(yǎng)陰性者。1.3泌尿道感染呼吸道感染包括:急性化膿性扁桃體炎、急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張并感染、肺炎等。泌尿道感染包括急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎急性發(fā)作、急性膀胱炎、復(fù)雜性尿路感染等。菌種:對(duì)本品敏感的革蘭陰性菌,如大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬、假單胞菌屬、嗜血桿菌屬等和革蘭陽性菌,如肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等。1.4藥物、藥品、藥品試驗(yàn)藥:法羅培南鈉片(商品名:君迪),規(guī)格:每片200mg,批號(hào):040323;對(duì)照藥:頭孢泊肟酯片(商品名:維潔信),規(guī)格:每片100mg,批號(hào):010801;上述藥品均由魯南貝特制藥有限公司及上海三維制藥有限公司提供。1.5pla聯(lián)合n-fmo按隨機(jī)表對(duì)入選患者進(jìn)行分組。試驗(yàn)組每次服用法羅培南鈉片1片,3次/d。對(duì)照組頭孢泊肟酯片1片,2次/d。2藥須按藥物標(biāo)簽次序服用。療程均為7～14d。1.6觀察指標(biāo)1.6.1臨床觀察試驗(yàn)期間,密切觀察并詳細(xì)記錄患者癥狀、體征變化,并按觀察表要求準(zhǔn)確記錄。1.6.2細(xì)菌感染試驗(yàn)血常規(guī):在用藥前24h內(nèi)(若入組前白細(xì)胞>10×109/L或中性粒細(xì)胞百分比>75%,第4天需復(fù)查)、停藥后第1天各查1次。尿常規(guī):用藥前、用藥第4天(呼吸系統(tǒng)若基線正常,不需復(fù)查)和停藥后第1天,各查1次。血生化檢查:肝功能與腎功能指標(biāo)(ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、BUN、Cr)治療前與治療結(jié)束后第1天,各檢查1次。X線檢查(下呼吸道感染):治療前與治療結(jié)束后第1天各檢查1次。細(xì)菌學(xué)檢查:細(xì)菌培養(yǎng),用藥前及停藥后第1天各做1次,用藥前致病菌陽性率應(yīng)達(dá)80%以上。各參研單位在分離出致病菌后,測(cè)定細(xì)菌對(duì)法羅培南鈉、頭孢泊肟酯、亞安培南、頭孢克肟、阿米卡星、環(huán)丙沙星6種紙片的敏感度。全部臨床分離致病菌株需保留至試驗(yàn)結(jié)束時(shí),送組長(zhǎng)單位進(jìn)行復(fù)核鑒定,測(cè)定以上6種抗生素的MIC值。治療后,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常者需追蹤復(fù)查至正常為止。1.7臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)臨床療效:依據(jù)臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)菌學(xué)檢查,進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)以確定臨床療效。根據(jù)1993年衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》,按痊愈、顯效、進(jìn)步、無效4級(jí)評(píng)定。痊愈和顯效合計(jì)為有效,據(jù)此計(jì)算有效率。細(xì)菌學(xué)療效:按病原菌清除、部分清除、未清除、替換和再感染5級(jí)評(píng)定。1.8藥物不良反應(yīng)計(jì)算觀察并記錄不良事件發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、處理過程以及轉(zhuǎn)歸。評(píng)價(jià)不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系,按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)5級(jí)評(píng)定,前3者計(jì)為藥物不良反應(yīng),統(tǒng)計(jì)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。若有發(fā)生致命、致殘、危及生命的嚴(yán)重不良事件,研究人員在積極搶救的同時(shí),必須在24h內(nèi)立即將此告知臨床研究負(fù)責(zé)單位倫理委員會(huì)、申辦單位和通知國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司。1.9p值的求解定量資料用t檢驗(yàn)求出P值,定性資料用卡方檢驗(yàn)計(jì)算χ2值;根據(jù)需要(當(dāng)理論頻數(shù)<5的單元數(shù)超過20%)用精確概率法(Fisherexacttest)求出P值,等級(jí)資料用Ridit分析;統(tǒng)計(jì)分析用SPSS10.0版軟件進(jìn)行。2結(jié)果2.1病例選擇及安全性評(píng)價(jià)本試驗(yàn)共入選病例231例,均使用過藥物,其中可評(píng)價(jià)療效病例226例,試驗(yàn)組114例,對(duì)照組112例;安全性評(píng)價(jià)病例231例,試驗(yàn)組117例,對(duì)照組114例。共淘汰5例,試驗(yàn)組3例,對(duì)照組2例,其中合并應(yīng)用其他抗生素4例,不符合試驗(yàn)方案1例。226例可評(píng)價(jià)療效病例中,呼吸系統(tǒng)120例,泌尿系統(tǒng)106例;231例安全性評(píng)價(jià)病例中,呼吸系統(tǒng)122例,泌尿系統(tǒng)109例。2組隨機(jī)入選的病例數(shù)、年齡、性別、體質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度、用藥天數(shù)等基本情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1,2組具有良好可比性。2.2組患者的不同感染情況比較治療結(jié)束后,試驗(yàn)組(法羅培南鈉)痊愈95例、顯效14例、進(jìn)步5例,沒有無效病例,痊愈率為83.33%,有效率為95.61%;對(duì)照組(頭孢泊肟酯)痊愈90例、顯效17例、進(jìn)步5例,沒有無效病例,痊愈率為80.36%,有效率為95.54%,2組總的痊愈率和有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。其中,呼吸系統(tǒng)感染:試驗(yàn)組和對(duì)照組痊愈率分別為77.05%和71.19%,有效率分別為96.72%和96.61%,2組比較無顯著性差異(P>0.05);泌尿系統(tǒng)感染:試驗(yàn)組和對(duì)照組痊愈率分別為90.57%和90.57%,有效率分別為94.34%和94.34%,2組比較無顯著性差異(P>0.05),見表2。2.3組細(xì)菌培養(yǎng)情況可評(píng)價(jià)療效的226例患者中,188例患者細(xì)菌培養(yǎng)陽性,分離出細(xì)菌188株。其中:試驗(yàn)組114例患者94例細(xì)菌培養(yǎng)陽性,分離出細(xì)菌94株,陽性率為82.46%;對(duì)照組112例患者中有94例細(xì)菌培養(yǎng)陽性,分離出細(xì)菌94株,陽性率為83.93%,2組細(xì)菌培養(yǎng)陽性率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療結(jié)束后,試驗(yàn)組94株細(xì)菌清除93株,細(xì)菌清除率為98.94%;1株陰溝腸桿菌未清除。對(duì)照組94株細(xì)菌清除93株,細(xì)菌清除率為98.94%,1株大腸埃希菌未清除,2組細(xì)菌清除率比較無顯著性差異(P>0.05),見表3。2.4細(xì)菌對(duì)法羅培南鈉的敏感率本次試驗(yàn)共分離出致病菌188株,對(duì)法羅培南鈉、頭孢泊肟酯、亞胺培南、頭孢克肟、阿米卡星、環(huán)丙沙星的敏感率分別為99.47%,65.96%,97.34%,63.10%,81.91%,55.85%。藥敏結(jié)果顯示,所檢出的細(xì)菌對(duì)法羅培南鈉的敏感率與亞胺培南相當(dāng)(P>0.05),高于頭孢泊肟酯、頭孢克肟、阿米卡星、環(huán)丙沙星。細(xì)菌對(duì)6種抗生素的敏感度差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001),見表4。2.5法羅培南鈉的抗菌活性對(duì)臨床分離188株致病菌的MIC結(jié)果見表5。由表5可見,法羅培南鈉對(duì)臨床上常見的革蘭陽性菌和陰性菌均具有較好的抗菌活性,與亞胺培南相當(dāng),優(yōu)于頭孢泊肟酯及其他3種抗生素。2.6出現(xiàn)不良反應(yīng)患者出現(xiàn)情況進(jìn)入本項(xiàng)臨床試驗(yàn)藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)的病例共計(jì)231例。其中:試驗(yàn)組117例,對(duì)照組114例,2組均無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)記錄,只有少數(shù)患者出現(xiàn)輕度藥物不良反應(yīng)。試驗(yàn)組:發(fā)生不良反應(yīng)8例,表現(xiàn)為惡心、胃部不適4例,血白細(xì)胞減少1例,血紅蛋白下降1例,轉(zhuǎn)氨酶升高1例,面部潮紅1例,藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.84%。對(duì)照組:發(fā)生不良反應(yīng)7例,表現(xiàn)為惡心、胃部不適6例,血中性粒細(xì)胞下降1例,藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.14%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3病例納入試驗(yàn)結(jié)果法羅培南是世界上第一個(gè)口服有效的青霉烯類抗生素,其特點(diǎn)是青霉烯環(huán)上2位被四氫呋喃基取代,為非酯型口服吸收藥物,通過和青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成達(dá)到殺菌作用。健康成人單次口服法羅培南1h后達(dá)血藥峰濃度,半衰期為1h,主要經(jīng)腎中脫氫肽酶代謝后從尿中排出;不良反應(yīng)和其他β內(nèi)酰胺類相似,偶見胃腸道反應(yīng)。國外多項(xiàng)研究表明,法羅培南治療社區(qū)獲得性呼吸系統(tǒng)感染及復(fù)雜性尿路感染取得良好的臨床療效。本試驗(yàn)用多中心隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)國產(chǎn)法羅培南鈉片治療呼吸、泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染性疾病的療效和安全性,共完成有效病例226例,以輕中度細(xì)菌感染性疾病為主。試驗(yàn)組和對(duì)照組完成病例分別為114例和112例。231例納入藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。本試驗(yàn)臨床療效觀察結(jié)果顯示,試驗(yàn)組法羅培南鈉片治療呼吸系統(tǒng)感染患者61例、泌尿系統(tǒng)感染患者53例,其痊愈率和有效率分別為83.33%和95.61%;對(duì)照組頭孢泊肟酯片治療呼吸系統(tǒng)感染患者59例、泌尿系統(tǒng)感染患者53例,其痊愈率和有效率分別為80.36%和95.54%,2組比較無顯著差異。表明法羅培南鈉片治療敏感菌所致呼吸和泌尿系統(tǒng)感染性疾病療效確切。細(xì)菌學(xué)試驗(yàn)表明,226例入選病例共分離出致病菌188株,試驗(yàn)組和對(duì)照組均為94株;2組治療前細(xì)菌培養(yǎng)陽性率分別為82.46%和83.93%。治療結(jié)束后,2組各清除細(xì)菌93株,細(xì)菌清除率均為98.94%,2組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。體外敏感試驗(yàn)顯示,對(duì)臨床分離出的188株致病菌,法羅培南鈉的敏感率為99.47%,與亞胺培南相當(dāng)(97.34%),明顯優(yōu)于頭孢泊肟酯(65.96%)、頭孢克肟(63.10%)、阿米卡星(81.91%)、環(huán)丙沙星(55.85%)(P<0.0001)。臨床分離188株致病菌MIC結(jié)果表明,法羅培南鈉對(duì)臨床上常見的革蘭陽性菌和陰性菌均具