制藥企業(yè)驗證總計劃

變更統(tǒng)計修訂號修訂執(zhí)行日期修訂內(nèi)容及因素修訂人目的:制訂本公司驗證總計劃，確保在正式投產(chǎn)之前對有關(guān)需要驗證的工作均已完畢，從而確保生產(chǎn)出來的產(chǎn)品質(zhì)量均能達成預定的質(zhì)量原則，符合GMP規(guī)定。合用范疇:全部驗證項目。責任者:驗證領(lǐng)導小組及有關(guān)部門。內(nèi)容:1.介紹可根據(jù)本公司技改新建項目作一概括性介紹，內(nèi)容涉及總投資，建筑面積，不同干凈區(qū)面積、生產(chǎn)劑型、生產(chǎn)能力、重要產(chǎn)品和驗證項目等。2.驗證范疇2.1廠房設(shè)施 廠房建筑部分、干凈廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)。2.2公用工程系統(tǒng)工藝用水：純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)；壓縮空氣系統(tǒng)；氮氣系統(tǒng)；氫氣系統(tǒng)；純蒸氣系統(tǒng)。2.3檢查辦法除藥典法定辦法以外的檢查辦法均應(yīng)驗證。2.4設(shè)備、儀器影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要設(shè)備均應(yīng)進行安裝確認、運行確認、性能確認。檢查儀器設(shè)備均應(yīng)進行確認，確保檢測數(shù)據(jù)精確可靠。2.5生產(chǎn)工藝每種產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝均需進行驗證。2.6設(shè)備清洗與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備均應(yīng)作清洗驗證2.7設(shè)備滅菌產(chǎn)品滅菌鍋和設(shè)備滅菌釜均需進行驗證2.8重要原輔料變更當重要原輔料供應(yīng)商變化時通過小樣實驗再作驗證2.9藥液濾過及灌封系統(tǒng)無菌藥品的過濾及灌封系統(tǒng)必須驗證2.10計算機系統(tǒng)＊根據(jù)本公司生產(chǎn)劑型、品種、設(shè)備等具體狀況擬定驗證范疇。3.驗證機構(gòu)3.1驗證工作是一項全廠性的經(jīng)常性的工作應(yīng)由負責生產(chǎn)的副總經(jīng)理或總工程師分管，日常驗證工作可由常設(shè)職能部門驗證室承當。一種新建制藥公司或一項技改項目，有大量的驗證工作要在較短時間內(nèi)完畢，就需建立臨時性機構(gòu)驗證委員會或驗證領(lǐng)導小組。主任委員或領(lǐng)導小組組長由副總經(jīng)理或總工程師擔任，驗證室主管就成為驗證辦公室主任，有關(guān)職能部門的經(jīng)理或主管為驗證委員會委員或驗證小組組員3.2驗證中各部門的職責3.2.1驗證室(驗證辦公室)為驗證委員會的辦事機構(gòu)。3.2.2質(zhì)量確保部：制訂驗證計劃，起草驗證方案，檢查辦法驗證，驗證過程中的取樣、檢查、環(huán)境監(jiān)測、成果評價、起草驗證報告、驗證文獻管理。3.2.3研究開發(fā)部：對于研究開發(fā)的新品，擬定驗證的工藝條件，提供規(guī)格原則，程度范疇及檢測辦法，起草新品、新工藝的驗證方案，并指導生產(chǎn)部門完畢產(chǎn)品驗證。3.2.4生產(chǎn)部門：參加驗證方案制訂，實施驗證并同時培訓考核人員，起草生產(chǎn)有關(guān)的規(guī)程，收集驗證資料、數(shù)據(jù)、會簽驗證報告。3.2.5工程部門：設(shè)備預確認，擬定設(shè)備原則、程度、能力和維護保養(yǎng)規(guī)定、設(shè)備操作、維護保養(yǎng)方面的培訓，設(shè)備安裝和驗證中提供技術(shù)服務(wù)。3.2.6物料管理部：及時采購供應(yīng)原輔料和包裝材料。4.驗證類型和必要條件驗證分成四種類型：前期驗證、同時驗證、回想性驗證和再驗證。4．1前期驗證系指一項工藝、一種過程、一種系統(tǒng)、一臺設(shè)備或一種材料在正式投入使用邁進行的，按照設(shè)定的驗證方案進行的驗證。前驗證是產(chǎn)品正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，是在該工藝正式投入使用前必須完畢并達成設(shè)定規(guī)定的驗證。這一方式的驗證普通合用于產(chǎn)品規(guī)定高，又沒有歷史資料或缺少歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不能確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前期驗證方式，不管新品屬于哪一類劑型，前期驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)研究部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件，它是新品開發(fā)研究計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點?！缕沸鹿に嚽捌隍炞C的必要條件：驗證前必須有比較充足和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)研究資料。從現(xiàn)有的資料審查中應(yīng)能確信：配方的設(shè)計、篩選及優(yōu)選確已完畢；——中試性生產(chǎn)已經(jīng)完畢，核心的工藝及工藝變化變量已經(jīng)擬定，對應(yīng)的參數(shù)控制限已經(jīng)摸清；——已有產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝方面的具體技術(shù)資料，涉及產(chǎn)品穩(wěn)定性考察資料；——最少完畢了一批試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)沒有出現(xiàn)過明顯的“數(shù)據(jù)飄移”現(xiàn)象；為了使前期驗證達成預計的成果，生產(chǎn)和管理人員在驗證之邁進行必要的培訓是至關(guān)重要的，他們應(yīng)當理解所需驗證的工藝及其規(guī)定，消除盲目性。4.2同時驗證指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文獻的根據(jù)，以證明某項工藝達成預期規(guī)定的活動。其先決條件是：——有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充足；——有通過驗證的檢查辦法，辦法的敏捷度及選擇性比較好；——對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相稱的經(jīng)驗及把握。同時驗證的實際概念即是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，在這種試生產(chǎn)能夠同時獲得合格的產(chǎn)品和驗證的成果即工藝的重現(xiàn)性和可靠性的根據(jù)。4.3回想性驗證指在某些狀況下，一種產(chǎn)品已經(jīng)上市，但未經(jīng)充足的工藝驗證，在此狀況下，通過某些測定及工藝檢查所積累的歷史數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析以證明正式生產(chǎn)工藝條件合用性的驗證。當有充足的歷史數(shù)據(jù)能夠運用時，能夠采用這種驗證方式進行驗證。同前期驗證的幾個批的數(shù)據(jù)相比，其優(yōu)點是積累的資料比較豐富，從對大量歷史數(shù)據(jù)的回想分析更能夠看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更加好?；叵胄则炞C的必要條件：——有最少6批符合規(guī)定的數(shù)據(jù)，有20批以上的數(shù)據(jù)更加好；——檢查辦法通過驗證，檢查的成果能夠用數(shù)值表達，能夠進行統(tǒng)計分析；——批生產(chǎn)統(tǒng)計符合GMP規(guī)定，統(tǒng)計中有明確的工藝條件(如最后混合，如果設(shè)定的轉(zhuǎn)速，最后混合的時間沒有統(tǒng)計，那么對應(yīng)批的檢查成果就不能用于統(tǒng)計分析；成品的含量測定出現(xiàn)了明顯的偏差，但批統(tǒng)計中沒有任何偏差的闡明，這類成果也不能用作回想性驗證)?！嘘P(guān)的工藝變量是原則化的，并始終處在控制狀態(tài)，如原輔料原則、干凈區(qū)級別、分析辦法、微生物控制等?；叵胄怨に囼炞C普通不需要預先制訂驗證方案，但需要一種比較完整的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計劃，方便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對生產(chǎn)和質(zhì)量進行回想性總結(jié)。4.4再驗證系指一項工藝、一種過程、一種系統(tǒng)、一臺設(shè)備或一種材料通過驗證并在使用一種階段后進行的，旨在證明已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行的驗證。在下列狀況下需進行再驗證：——工藝和有關(guān)規(guī)程變更；——質(zhì)量控制辦法變化；——重要原輔料變化；——重要生產(chǎn)設(shè)備大修或更換；——程控設(shè)備生產(chǎn)一定周期后；——批次量數(shù)量級的變更；——趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。但是有些核心的工藝，由于其對產(chǎn)品的安全性起著決定性作用，在設(shè)備和規(guī)程沒有變更的狀況下也規(guī)定定時進行再驗證。如產(chǎn)品的滅菌釜，正常狀況下須每年作1次再驗證，培養(yǎng)基灌裝實驗每年最少應(yīng)作2次。再驗證的內(nèi)容、重點及計劃應(yīng)根據(jù)實際狀況作出決定。詳見SOP6－001驗證總則5．驗證合格原則5.1干凈廠房按98年GMP規(guī)定達成不同干凈室（區(qū)）塵埃粒子數(shù)、微生物程度、壓差、溫濕度、照度、換氣次數(shù)、自凈時間等原則,詳見SOP6－005“廠房設(shè)施驗證規(guī)程”5.2公用工程5.2.1純化水：除符合藥典中純化水項下規(guī)定外，電導率≤2μs/cｍ、；微生物程度≤100CFU/ml,詳見純化水系統(tǒng)驗證方案5.2.2注射用水：除符合藥典中注射用水規(guī)定外，電導率≤2μs/cｍ、微生物程度≤10CFU/100ml,詳見注射用水系統(tǒng)驗證方案；5.2.3壓縮空氣系統(tǒng)：水分露點－20℃塵埃粒子100級、10000級、100000級微生物程度≤1CFU/m3總油量≤0.1mg/m3詳見壓縮空氣系統(tǒng)系統(tǒng)驗證方案5.3檢查辦法 精確度：實驗的回收率普通規(guī)定在98%以上；精密度：實驗的相對原則偏差普通＜2%；線性范疇：實驗中有關(guān)系數(shù)Υ＞0.99。詳見SOP6－008檢查辦法驗證規(guī)程5.4設(shè)備設(shè)備性能指標達成設(shè)計原則和工藝規(guī)定并符合GMP有關(guān)規(guī)定。設(shè)備驗證涉及安裝確認、運行確認和性能確認。5.4.1安裝確認：核對供應(yīng)廠商所提供的技術(shù)資料與否齊全；檢查到貨與清單與否相符、與訂貨與否一致；根據(jù)工藝流程、安裝圖紙檢查設(shè)備的安裝狀況，制訂設(shè)備操作規(guī)程草案和有關(guān)原則操作規(guī)程。5.4.2運行確認：根據(jù)有關(guān)原則操作規(guī)程對設(shè)備進行單機或系統(tǒng)試車，證明設(shè)備或系統(tǒng)各項技術(shù)參數(shù)達成設(shè)定規(guī)定5.4.3性能確認：通過系統(tǒng)的聯(lián)動試車，考察工藝設(shè)備的運行的可靠性，重要運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行成果的重現(xiàn)性。詳見SOP6－003設(shè)備驗證規(guī)程5.5生產(chǎn)工藝5.5.1前驗證：新產(chǎn)品在設(shè)備安裝確認、運行確認后，按生產(chǎn)工藝規(guī)程中規(guī)定的工藝條件、技術(shù)參數(shù)持續(xù)生產(chǎn)3批，其質(zhì)量達成預定規(guī)定；5.5.2同時驗證：老產(chǎn)品按原來的工藝條件和技術(shù)參數(shù)持續(xù)進行生產(chǎn)3批得到的產(chǎn)品，其質(zhì)量符合原來規(guī)定；5.5.3回想性驗證：取10－20批符合規(guī)定的批生產(chǎn)統(tǒng)計和批檢查統(tǒng)計進行數(shù)理統(tǒng)計，證明原先工藝條件的合用性；5.5.4再驗證：在某項工藝條件或原輔料變化時，需進行再驗證，驗證的成果能證明已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。詳見SOP6－007工藝驗證規(guī)程5.6清洗驗證 5.6.1制劑設(shè)備：殘留組分≤10ppm微生物程度＜50CFU/25cm25.6.2原料藥設(shè)備：殘留組分≤0.1%微生物程度＜50CFU/25cm26.制訂有關(guān)文獻涉及驗證文獻涉及驗證管理文獻、驗證方案、設(shè)備操作規(guī)程等。具體文獻有：驗證總則純化水系統(tǒng)驗證方案檢查辦法驗證規(guī)程注射用水系統(tǒng)驗證方案設(shè)備驗證規(guī)程壓縮空氣系統(tǒng)驗證方案工藝驗證規(guī)程固體制劑重要生產(chǎn)設(shè)備驗證方案清潔驗證規(guī)程無菌制劑重要生產(chǎn)設(shè)備驗證方案生產(chǎn)工藝規(guī)程原料藥重要生產(chǎn)設(shè)備驗證方案批生產(chǎn)統(tǒng)計設(shè)備操作規(guī)程干凈廠房驗證方案設(shè)備清潔規(guī)程空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)備清洗驗證方案……7.驗證進度7.1儀器設(shè)備確實認根據(jù)技改善度在土建竣工后首先裝修化驗室，并在＿年＿月＿日完畢化驗室儀器設(shè)備確實認，由于每個驗證項目均需化驗室出具數(shù)據(jù)。7.2純化水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)在＿年＿月＿日開始純化水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證，可同時進行，應(yīng)在2個月內(nèi)完畢。7.3設(shè)備安裝確認和運行確認 大型設(shè)備在干凈區(qū)封門前到位。設(shè)備在＿年＿月＿日開始單機安裝確認和運行確認。在＿年＿