硝酸甘油的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

硝酸甘油的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

慢性肺損傷是重癥監(jiān)護(hù)和呼吸疾病的常見病。慢性低氧性肺動(dòng)脈高壓(CHPH)是慢性肺心病發(fā)生、發(fā)展過程中重要的病理生理環(huán)節(jié)。逆轉(zhuǎn)肺血管結(jié)構(gòu)重塑和降低慢性低氧性肺動(dòng)脈高壓一直是呼吸領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。硝酸甘油作為一種血管擴(kuò)張劑,廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療中。1996年成霧狀的硝酸甘油開始應(yīng)用于臨床。近年來,成霧狀的硝酸甘油(Neb-NTG)的藥理作用日益受到呼吸界關(guān)注,它具有擴(kuò)張肺血管、降低肺動(dòng)脈高壓的作用。本文介紹Neb-NTG的藥理作用及優(yōu)點(diǎn),并對(duì)其特點(diǎn)進(jìn)行闡述。1長期慢性低氧引起肺動(dòng)脈高壓慢性低氧性肺動(dòng)脈高壓的病理機(jī)制較為復(fù)雜,可能存在著三種相關(guān)反應(yīng)即血管收縮/血管舒張、細(xì)胞有絲分裂/細(xì)胞生長抑制、血栓形成/纖維蛋白溶解之間的失平衡,引起肺血管張力增加、收縮反應(yīng)增強(qiáng)和肺血管重塑。目前所知,多種因素參與了低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展過程。長期慢性低氧引起肺動(dòng)脈高壓主要為缺氧性肺血管收縮(HPV)、肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)和肺血管重塑?，F(xiàn)在的研究熱點(diǎn)主要集中在內(nèi)皮素、一氧化氮、離子通道等因素上,5-羥色胺(5-HT)和C型利尿肽(CNP)也參與了低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展過程,分述如下。1.1etb受體激活ET-1是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,具有很強(qiáng)的收縮血管作用。內(nèi)皮素受體分兩型:內(nèi)皮素A(ETA)和內(nèi)皮素B(ETB)。其收縮血管的作用是通過刺激ETA和ETB受體實(shí)現(xiàn)的。ETA受體激活能阻滯KV引起血管收縮,ETB受體激活則有雙重作用。ETB受體缺失的轉(zhuǎn)基因鼠的基礎(chǔ)肺動(dòng)脈壓升高明顯,對(duì)缺氧和ET-1灌注的血管反應(yīng)性增強(qiáng),其血漿ET-1、NO水平升高。說明ETB受體在HPV也起一定的作用。ET還具有刺激肺動(dòng)脈平滑肌增生的作用。1.2no抑制動(dòng)脈的藥物合成NO能通過NO-sGC-cGMP細(xì)胞信號(hào)通路而達(dá)到擴(kuò)張肺血管。NO還具有舒張肺動(dòng)脈及抑制平滑肌細(xì)胞增生和肺動(dòng)脈壁膠原合成的作用。NO可抑制內(nèi)皮素等內(nèi)皮衍化收縮因子和內(nèi)皮生長因子的生成,降低平滑肌的過度增生和血管重構(gòu);NO還可能通過調(diào)控血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá)和活性等,產(chǎn)生間接的舒血管效應(yīng)。1.3kv的表達(dá)和電流目前以為與HPV相關(guān)的離子通道主要是鉀離子通道,它三種類型:ATP依賴型、鈣離子激活型和電壓門控型(KV)。肺血管平滑肌細(xì)胞(PASMC)膜上的KV控制膜電位,調(diào)節(jié)胞內(nèi)游離鈣離子濃度。實(shí)驗(yàn)表明急性缺氧時(shí)阻滯,引起胞膜去極化和胞內(nèi)[Ca2+]升高,引起血管收縮;慢性缺氧時(shí)KV的表達(dá)和電流均減少,胞內(nèi)[Ca2+]升高,導(dǎo)致PASMC增殖。低氧血癥也阻滯ATP依賴型鉀通道,導(dǎo)致肺血管平滑肌去極化而引起HPV。1.45肺循環(huán)中5-ht1d/b受體的血管收縮作用5-HT是一重要的促有絲分裂原及血管收縮因子。5-HT在體循環(huán)中發(fā)揮血管收縮效應(yīng)主要由5-HT2A受體傳導(dǎo);在肺循環(huán)中5-HT1D/B受體參與肺血管的收縮。在慢性缺氧狀態(tài)下,5-HT的血管收縮作用顯著增強(qiáng),此效應(yīng)可能由5-HT1D/B和5-HT2A受體共同介導(dǎo);5-HT是肺動(dòng)脈SMC的促有絲分裂原,肺動(dòng)脈SMC的增殖是肺動(dòng)脈重塑的重要組成部分,它會(huì)引起正常肌化血管肌層的增厚,并能將肌層延伸至靠近外周的部分肌化或完全無肌層的細(xì)小動(dòng)脈。1.5cnp抑制體外蛋白表達(dá)Sudon等于1990年從豬腦中提取的第三個(gè)利尿肽家族成員-C型利尿肽(CNP)。1991年Furnya等在體外培養(yǎng)鼠血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)表明:CNP能刺激VSMC顆粒環(huán)化酶釋放,抑制血清誘導(dǎo)的VSMC的DNA合成,首次證實(shí)了CNP抑制平滑肌細(xì)胞增殖。CNP可在轉(zhuǎn)錄水平抑制低氧、ET誘導(dǎo)的VEGF(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)合成。CNP抑制膠原和彈性蛋白的合成及擴(kuò)血管作用。2性擴(kuò)張因子硝酸甘油(NTG)是一氧化氮(NO)的供體,在體內(nèi)通過與內(nèi)皮細(xì)胞上的NTG受體結(jié)合生成亞硝酸鹽,后者與氧氣結(jié)合生成NO即血管內(nèi)皮源性舒張因子(EDRF),NO激活細(xì)胞內(nèi)特異性受體可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC),催化三磷酸鳥苷(GTP)生成細(xì)胞內(nèi)信使分子環(huán)磷酸鳥苷(cGMP),導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈去磷酸化,調(diào)節(jié)平滑肌的收縮狀態(tài),產(chǎn)生強(qiáng)烈的舒張血管平滑肌效應(yīng)而發(fā)揮血管擴(kuò)張作用。硝酸甘油通過壓力泵成為5μm左右的藥液顆粒,能分布小氣道,通過氣道局部彌散作用在肺循環(huán)吸收,局部肺循環(huán)中的高濃度NTG釋放NO擴(kuò)張肺血管,降低肺動(dòng)脈高壓。3生活質(zhì)量和呼吸NTG是一種常見的治療心臟病的有效而安全的藥物。靜滴的硝酸甘油也常用于治療肺動(dòng)脈高壓。但是靜滴的硝酸甘油降肺動(dòng)脈壓力的同時(shí)也使體循環(huán)血壓有明顯的下降,因而臨床應(yīng)用受到限制。1998年Masashi等研究了吸入和靜滴的NTG對(duì)犬的肺循環(huán)血流動(dòng)力的影響發(fā)現(xiàn)同等劑量的2.5μg/kg·minNTG靜滴時(shí)可降低體循環(huán)血壓,但不影響肺動(dòng)脈壓。吸入NTG可降低所有犬的肺動(dòng)脈壓及肺血管阻力,并增加PO2,而不影響體循環(huán)血壓,說明在治療肺動(dòng)脈高壓中,Neb-NTG優(yōu)于靜點(diǎn)的NTG。4入臨床應(yīng)用受限制霧化吸入NO降低肺動(dòng)脈高壓的報(bào)告較多,但NO半衰期短,需要長期吸入,具有一定的毒副作用,管理嚴(yán)格,吸入操作復(fù)雜,需要呼吸機(jī)參與,價(jià)格昂貴,其臨床應(yīng)用受到限制。1996年Warren等認(rèn)為硝酸甘油優(yōu)于一氧化氮直接吸入,因?yàn)橐谎趸牒笠滓鸶哞F血紅蛋白血癥。5neb-ntg特征Neb-NTG是一種安全有效、簡單易管理、選擇性好的肺血管擴(kuò)張劑,為肺動(dòng)脈高壓的治療提供了新的思路和新的途徑。其特點(diǎn)如下:5.1治療前后肺動(dòng)脈壓力2001年GongFang-qi等對(duì)有肺動(dòng)脈高壓的孩子進(jìn)行霧化吸入NTG的研究中表明,Neb-NTG可引起肺動(dòng)脈壓力明顯下降,但全身血壓無明顯影響。2001年范瑾等對(duì)先天性心臟病并肺動(dòng)脈高壓患兒給予吸入NTG,肺動(dòng)脈收縮壓和平均壓有明顯的下降,但血壓和心率無變化,上述表明Neb-NTG安全性較好。5.2空氣壓力泵霧化反應(yīng)器2001年范瑾報(bào)道給藥方式采用德國百瑞公司生產(chǎn)的空氣壓力泵作為霧化發(fā)生器,該泵可產(chǎn)生的霧粒直徑<5μm的占60%。該霧化器操作簡單,市場(chǎng)貨源足。硝酸甘油為臨床常用藥。5.3甘油對(duì)u49的致病性2004年GongF等在研究吸入成霧狀硝酸甘油對(duì)U46誘導(dǎo)的狗的肺動(dòng)脈高壓影響中發(fā)現(xiàn):Neb-NTG通過呼吸道局部的彌散作用,使其在局部肺組織的濃度高于同等劑量的靜脈用藥。5.4控制好離體動(dòng)脈環(huán)的毒性2002年張春雨等在高肺血流量及長期霧化吸入硝酸甘油對(duì)肺血管舒張反應(yīng)的影響中發(fā)現(xiàn)Neb-NTG組離體肺動(dòng)脈環(huán)對(duì)NTG的舒張反應(yīng)沒有明顯降低,說明經(jīng)過不同的NTG霧化吸入給藥,沒有產(chǎn)生明顯的NTG耐藥現(xiàn)象,提示采用比靜脈給藥小得多的劑量進(jìn)行霧化給藥方式可能會(huì)避免NTG耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。6灌氮?dú)膺^氧co及光催化作用依薛全福等方法建立慢性低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠模型:將大鼠置于常壓低氧箱內(nèi),充灌氮?dú)夂笫瓜鋬?nèi)的氧濃度下降,然后維持氧濃度為(10±1)%,箱內(nèi)水氣和CO2用無水CaCl2和鈉石灰吸收。每天缺氧6h,連續(xù)4周。薛全福等方法建立慢性低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠模型準(zhǔn)確可靠、重復(fù)性好。7大鼠ntg稀釋液的前準(zhǔn)備依2002年張春雨的NTG霧化吸入方法:使用德國百瑞公司生產(chǎn)的霧化壓力泵(PARIBOY),采用壓力噴射的方法將NTG稀釋液打成直徑大約5μm的小液滴,將大鼠置于自制的塑料容器內(nèi)進(jìn)行霧化吸入,所用NTG稀釋液深度為10mg/l,每只大鼠每天吸入1次,每次10min。8ntg、內(nèi)源性noNO是毒性氣體,吸入高濃度NO可產(chǎn)生肺組織損傷、高鐵血紅蛋白血癥和中毒。NTG是NO供體,產(chǎn)生的是內(nèi)源性NO,內(nèi)源性NO是維持正常肺低阻力循