868例鼻咽癌根治性調(diào)強(qiáng)放療的臨床分析

868例鼻咽癌根治性調(diào)強(qiáng)放療的臨床分析

適形療法（imrt）用于咽喉后，其療效顯著改善。局部控制率為90%，總生存率為80%。遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的原因是治療失敗。RTOG0225的多中心Ⅱ期臨床研究的初步結(jié)果證實(shí)了IMRT的有效性及可行性。基于大宗的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)鼻咽癌IM-RT的療效及毒副作用具有重要意義。本研究對(duì)868例鼻咽癌患者IMRT的生存情況和副反應(yīng)進(jìn)行分析。1對(duì)象和方法1.1病例選擇及回顧性分析2001-05-05-2008-10-13中山大學(xué)腫瘤防治中心接受治療的鼻咽癌患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn):1)首診時(shí)接受根治性IMRT;2)病理確診鼻咽癌;3)確診時(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;4)療前已行鼻咽及頸部MR和/或CT檢查;5)既往無(wú)惡性腫瘤病史;6)KPS評(píng)分≥70;7)無(wú)嚴(yán)重的內(nèi)科疾病;8)妊娠及哺乳期婦女除外。根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)選擇868例患者進(jìn)行回顧性分析。男677例,女191例,男女性別比為3.5∶1。年齡16~78歲,中位年齡43歲。角化性鱗狀細(xì)胞癌6例,分化型非角化性癌72例和未分化型非角化性癌790例。治療前全部患者均進(jìn)行病史詢問(wèn)、體格檢查和口腔處理,并常規(guī)做胸部X射線正側(cè)位片或CT掃描、腹部超聲波檢查或CT掃描、骨掃描、血常規(guī)和血生化等檢查。鼻咽+頸部采用CT檢查74例,MR檢查794例。按照鼻咽癌UICC2002分期標(biāo)準(zhǔn),Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、ⅣA和ⅣB期患者分別為51、215、412、160和30例,T和N分期分布情況見(jiàn)表1。1.2治療方法1.2.1下下頜鎖骨上區(qū)靶體積確定所有患者均接受孔雀系統(tǒng)(corvus3.0,美國(guó)NoMos公司)斷層步進(jìn)根治性IMRT。鼻咽和上頸部靶體積采用全程IMRT技術(shù)照射,下頸部和鎖骨上區(qū)靶體積采用頸前半野常規(guī)技術(shù)照。體位固定、掃描及靶區(qū)和敏感器官勾畫、處方劑量給予及IMRT計(jì)劃評(píng)價(jià)及確認(rèn)方法按照我院標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。鼻咽大體腫瘤靶區(qū)(GTVnx)68Gy/30次,頸部淋巴結(jié)大體腫瘤靶區(qū)(GTVnd)60~66Gy/30次,臨床靶體積1(CTV1)60Gy/30次,臨床靶體積2(CTV2)54Gy/30次。1.2.2ddp的周期868例患者中301例單純放療,567例進(jìn)行放化療。266例早期鼻咽癌(T1~2N0~1期)患者中201例單純IMRT,39例接受同期化療,22例接受誘導(dǎo)加同期化療,4例接受DDP同期化療加PF輔助化療。接受同期化療的患者中11例采用PF方案[順鉑(DDP)80mg/m2+氟尿嘧啶(5-FU)500~750mg/m2,21d為1個(gè)周期];24例采用DDP80mg/m2,21d為1個(gè)周期;3例采用紫杉醇(TAX)50mg/m2,每周1次;1例采用吉西他濱(1g/m2)+DDP(80mg/m2),21d為1個(gè)周期;接受誘導(dǎo)+同期化療的患者中3例采用PF方案誘導(dǎo)+PF方案,14例采用PF方案誘導(dǎo)+DDP同期,5例采用TP方案(TAX135mg/m2+DDP80mg/m2,21d為1個(gè)周期)誘導(dǎo)+DDP同期;4例接受DDP同期化療+PF方案輔助化療。602例局部、區(qū)域晚期患者(T3~4N0~1、T1~2N2~3、T3~4N2~3期)中100例接受單純IMRT,217例接受同期化療(PF方案52例,DDP131例,TAX34例),203例接受誘導(dǎo)加同期化療[PF方案誘導(dǎo)+PF方案同期33例,PF方案誘導(dǎo)+DDP同期90例,TAX135mg/m2+卡鉑AUC=5-6或DDP80mg/m2誘導(dǎo)+DDP同期70例,其他方案10例],44例接受同期化療加輔助化療(PF方案同期+PF方案輔助22例,DDP同期+PF方案輔助18例,DDP同期+TP輔助4例),28例接受輔助化療(PF方案25例,TP方案3例),10例接受輔助化療(PF方案7例,TP方案3例)。同期放化療階段在化療開(kāi)始1周內(nèi)進(jìn)行IMRT。1.3生存時(shí)間和隨訪情況隨訪時(shí)間自治療結(jié)束時(shí)開(kāi)始計(jì)算,末次隨訪時(shí)間2011-02-28;采用門診和電話隨訪。所有患者中位隨訪時(shí)間為50個(gè)月(5~115個(gè)月),生存患者中位隨訪時(shí)間為56個(gè)月(6~115個(gè)月)。總生存時(shí)間(OS)為自放療結(jié)束之日起到死亡的時(shí)間,局部無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(LRFR)為自放療結(jié)束之日起到首次鼻咽復(fù)發(fā)的時(shí)間,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間(DMFS)為自放療結(jié)束之日起到首次出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)自放療結(jié)束之日起到首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間。疾病特異生存時(shí)間(DSS)為腫瘤所致死亡時(shí)間。1.4生存率及l(fā)og-rang檢驗(yàn)采用SPSS13.0分析數(shù)據(jù),用Kaplan-Meier計(jì)算生存率,Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較,Cox回歸模型行多因素預(yù)后分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。2結(jié)果2.1不同區(qū)域復(fù)發(fā)生存率隨訪率為92%,全組隨訪<1年者20例,隨訪滿1、3、5年者分別為848、702和314例;生存患者隨訪<1年者7例,隨訪滿1、3和5年者分別為732、651和304例。截止末次隨訪時(shí),全組129例(14.9%)患者死亡。1、3和5年總生存率分別為97.9%、90.3%和83.5%,局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為99.2%、95.4%和91.8%,區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為99.5%、97.7%和96.4%,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為93.5%、87.3%和84.6%,無(wú)進(jìn)展生存率分別為92.2%、82.8%和77.0%,疾病特異生存率分別為99.2%、90.8%和84.7%。186例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和(或)局部區(qū)域復(fù)發(fā),失敗率為21.3%。治療失敗主要出現(xiàn)在治療后1~3年,局部區(qū)域復(fù)發(fā)出現(xiàn)在治療后第1年、2年、3年、4年和5年內(nèi)分別為14.7%、49.4%、66.7%、85.4%和94.7%,5年后復(fù)發(fā)僅占5.3%;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在治療后第1年、2年、3年、4年和5年內(nèi)分別為47.6%、74.6%、86.5%、92.9%和96.8%,5年后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移僅占3.2%。治療后失敗模式主要是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移111例(59.7%),其次是鼻咽局部復(fù)發(fā)42例(22.6%)、頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)較少10例(5.4%);其他失敗模式的發(fā)生率均<5%,鼻咽+頸部復(fù)發(fā)8(4.3%)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移+頸復(fù)發(fā)8例(4.3%)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移+鼻咽復(fù)發(fā)6例(3.2%)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移+鼻咽+頸復(fù)發(fā)1例(0.5%)。2.2年生存率與dmfr的關(guān)系T1、T2、T3和T4患者的5年LRFR分別為100.0%、96.0%、90.4%和83.3%,χ2=26.32,P=0.000;組間比較發(fā)現(xiàn)T1與T2的LRFR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、其他各組之間LRFR的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1A)。N0、N1、N2和N3患者5年DMFR分別為96.1%、85.6%、73.7%和62.1%,χ2=65.54,P=0.000;與N2比較,N3的DMFR有降低趨勢(shì)、但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其他各組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1B)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、ⅣA~ⅣB期患者隨著臨床分期的增加,生存率下降,Ⅰ期與Ⅱ期的DMFR和DSS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05;其他各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.05(表2)。2.3影響dss的因素單因素分析顯示,T分期、GTV體積和GTV最低劑量是LRFR的影響因素;T分期、N分期、臨床分期、GTV最低劑量、是否合并同期化療和GTV體積等是DMFR和DSS的影響因素,年齡也是DSS的影響因素(見(jiàn)表2)。多因素分析結(jié)果顯示,僅GTV的最低劑量是LRFR的唯一預(yù)后影響因素;T分期和N分期是DMFR的影響因素;年齡、T分期、N分期及GTV最低劑量是DSS的影響因素(表3)。2.4中毒的本質(zhì)2.4.1u3000中單次給藥后4級(jí)黏膜炎情況毒副作用評(píng)價(jià)根據(jù)RTOG放射治療毒副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。810例患者可評(píng)價(jià)急性放射治療毒副作用。未合并同期化療者急性的黏膜炎1、2和3級(jí)發(fā)生率分別為28.5%(85/298)、49.7%(148/298)和21.5%(64/298);唾液腺損傷1、2和3級(jí)發(fā)生率分別為56.7%(169/298)、34.9%(104/298)和0;中耳炎1、2和3級(jí)發(fā)生率分別為17.1%(51/298)、1.0%(3/298)和0;未發(fā)現(xiàn)4級(jí)副反應(yīng)。合并同期化療者急性的黏膜炎1、2、3級(jí)發(fā)生率分別為14.1%(72/512)、40.8%(209/512)和43.9%(225/512);唾液腺損傷1、2和3級(jí)發(fā)生率分別率48.6%(249/512)、43.0%(220/512)和0;中耳炎1、2和3級(jí)發(fā)生率分別為23.6%(121/512)、1.2%(6/512)和0;1.0%患者出現(xiàn)4級(jí)黏膜反應(yīng),無(wú)>3級(jí)唾液腺損傷和中耳炎。合并同期化療者急性黏膜反應(yīng)重,χ2=53.39,P=0.00,有加重急性唾液腺損傷和急性放射性中耳炎的趨勢(shì),χ2值分別為5.45和4.899,P值分別為0.06和0.08。2.4.2晚期損傷情況IMRT結(jié)束2年,可以評(píng)價(jià)口干、張口困難和聽(tīng)力下降分別為140、126和137例。同期化療增加晚期聽(tīng)力下降程度及發(fā)生率(χ2=8.24,P=0.04),口干及張口困難在未合并同期化療組與合并同期化療組的發(fā)生率及程度相似,χ2值分別為2.95和3.01,P值分別為0.23和0.39;晚期損傷發(fā)生情況見(jiàn)表4。IMRT后48例(5.5%)患者根據(jù)頭顱MR檢查發(fā)現(xiàn)不同程度放射性腦損傷,顳葉損傷45例、其中顳葉雙側(cè)同時(shí)受累10例;腦干損傷2例;腦干+單側(cè)顳葉損傷1例。48例患者療前T分期均為T3~T4伴顱底廣泛破壞或顱內(nèi)受侵犯患者。3治療肺癌的相關(guān)因素本研究結(jié)果顯示,868例鼻咽癌患者ZMRT治療后5年OS、LRFR、DMFR和PFS分別為83.5%、91.8%、84.6%和77.0%。與二維放療(2D-RT)結(jié)果比較,IMRT提高了鼻咽癌療效,尤其是局部療效的提高最為顯著。本研究結(jié)果顯示,66.7%復(fù)發(fā)出現(xiàn)在IMRT后3年,86.5%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在3年內(nèi),IMRT結(jié)束5年后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移分別僅為5.3%和3.2%。李先明等和陳春燕等報(bào)道的鼻咽癌2D-RT長(zhǎng)期臨床結(jié)果表明,治療失敗患者的局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率相似。IMRT應(yīng)用使鼻咽癌的失敗模式從2D-RT局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主轉(zhuǎn)變?yōu)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失敗為主。本研究結(jié)果顯示,T1、T2、T3和T4患者的5年LRFR分別為100.0%、96.0%、90.4%和83.3%,LRFR隨T分期升高而逐漸下降,各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wong等研究結(jié)果表明,T1、T2a、T2b、T3和T4患者的3年鼻咽局部控制率分別為93.4%、100.0%、93.4%、94.4%和87.8%,各T分期之間局部復(fù)發(fā)率相似。本研究多因素分析的結(jié)果表明,僅GTV的最低劑量是影響局部控制的因素。Ng等報(bào)道193例鼻咽癌IMRT的臨床結(jié)果,也發(fā)現(xiàn)鼻咽原發(fā)腫瘤的最低劑量與局部復(fù)發(fā)有關(guān),頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最低劑量與頸部區(qū)域復(fù)發(fā)有關(guān);腫瘤的最低劑量<66.5Gy,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,設(shè)計(jì)鼻咽癌IMRT計(jì)劃時(shí),控制低劑量區(qū)的出現(xiàn)對(duì)提高鼻咽癌的臨床療效有重要作用。本研究結(jié)果顯示,N0、N1、N2和N3患者5年DM-FR分別為96.1%、85.6%、73.7%和62.1%,χ2=65.54,P=0.00;隨N分期的增加,DMFR逐漸下降;而且,各N分期之間的差異均勻,N分期增加一個(gè)級(jí)別,其DMFS降低約10%,N分期能較好的預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。與2D-RT的結(jié)果一致,N分期能較好的預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。本研究多因素結(jié)果顯示,除N晚期以外,T晚期也是鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的不利因素。研究發(fā)現(xiàn),相同T分期,隨著N分期的增加,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率逐漸下降;相同N分期,隨著T分期的增加,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率亦表現(xiàn)為逐漸下降的趨勢(shì),也表明T和N分期均與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。Lee等回顧性分析2687例鼻咽癌的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果,5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為81.0%,T分期和N分期是影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的不利預(yù)后因素。本研究顯示,患者治療期間主要是1和2級(jí)的急性毒性反應(yīng)。同期放化療有增加急性唾液腺損傷及耳毒性的趨勢(shì)。Lin等和Lee等報(bào)道結(jié)果也表明,放化綜合治療比單純放療的急性反應(yīng)發(fā)生率高、程度更重。在可評(píng)價(jià)晚期損傷的患者,口干、張口困難和聽(tīng)力下降的不良反應(yīng)輕。NPC-9901研究也發(fā)現(xiàn),同期化療患者晚期耳毒性較單純放療患者重。本研究晚期腦損傷的發(fā)生率5.5%,Bakst等報(bào)道25例鼻咽癌IMRT的臨床結(jié)果中高達(dá)12%患者發(fā)生腦損傷。與2D-RT比較,IMRT未能