功能性胃腸病的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

功能性胃腸病的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

功能胃腸?。╢gisd）指腹痛、腹脹、腹瀉和便秘等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但缺乏器官病變或其他證據(jù)的疾病通常表現(xiàn)為焦慮和抑郁，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。FGIDs臨床上較常見,包括功能性消化不良、腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)及功能性便秘等。1腦-腸軸整合胃腸道由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(entericnervoussystem,ENS)和自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomicnervoussystem,ANS)共同支配。大腦接收傳入信息整合后經(jīng)自主神經(jīng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將調(diào)控信息傳遞到胃腸道內(nèi)的神經(jīng)叢,或直接作用于胃腸道平滑肌細(xì)胞,這種將大腦CNS、ENS及ANS連接的神經(jīng)雙向通路稱為腦-腸軸。機(jī)體通過腦-腸軸之間神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的雙向環(huán)路進(jìn)行胃腸道功能的調(diào)節(jié)稱為腦腸互動。2ans與cns大腦接收來自胃腸道的信息,并將信息集合反饋到胃腸道內(nèi)靶細(xì)胞。一般認(rèn)為將胃腸神經(jīng)支配劃分為三個層次:ENS的局部調(diào)控為第一層次;椎前神經(jīng)節(jié)為第二層次,接受來自ENS和CNS兩方面的信息;CNS屬第三層次。神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸運(yùn)動的調(diào)節(jié)通過這三個層次之間相互協(xié)調(diào)來實(shí)現(xiàn)。ENS是由胃腸道初級感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元到支配胃腸效應(yīng)的運(yùn)動神經(jīng)元組成的神經(jīng)系統(tǒng),它能合成和釋放多種腦腸肽,并傳遞、整合信息至高級神經(jīng)系統(tǒng)。ANS是ENS與CNS的橋梁,由副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)組成。功能性消化不良患者的大腦感知來自胃腸道的感受信息并存入記憶,胃腸道不斷地向大腦傳輸疼痛或者不適信號,導(dǎo)致腹痛或不適等癥狀。有學(xué)者研究表明CNS參與內(nèi)臟高敏感性的形成,如心理壓力下IBS患者結(jié)腸動力反應(yīng)更強(qiáng),且心理紊亂的嚴(yán)重程度與反應(yīng)強(qiáng)度相關(guān)。心理障礙與CNS對內(nèi)臟傷害性刺激處理異常有關(guān)。精神心理因素與腸道動力失調(diào)和內(nèi)臟敏感機(jī)制密切相關(guān),它與FGIDs可能存在聯(lián)系。腦和腸通過ANS和下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPAA)來進(jìn)行雙向調(diào)節(jié),調(diào)節(jié)腸道功能的主要部位是大腦邊緣系統(tǒng),它主要是針對恐怖回避、社交、學(xué)習(xí)能力等方面進(jìn)行調(diào)節(jié),在情緒調(diào)節(jié)方面也起關(guān)鍵作用,情緒及其相連的心理活動均由邊緣系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外,邊緣系統(tǒng)還參與內(nèi)臟疼痛等方面的調(diào)節(jié)。腦-腸軸通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌對中樞及腸道進(jìn)行調(diào)節(jié),胃腸道神經(jīng)控制障礙可能影響胃腸蠕動、分泌及免疫功能,也會影響人體的感知和情緒變化。壓力和情緒被認(rèn)為是引起腦-腸軸神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌反應(yīng)的扳機(jī)點(diǎn),神經(jīng)遞質(zhì)也將影響胃腸道內(nèi)分泌及免疫功能,心理因素對消化道的生理反應(yīng)機(jī)制、患者消化道癥狀的主觀感受及療效的影響很大。腸道由局部ENS感覺和運(yùn)動神經(jīng)元之間的相互作用來控制,腦-腸軸功能障礙可導(dǎo)致不同的功能性胃腸綜合征。3fgids腦-腸軸發(fā)病機(jī)制及其臨床研究腦-腸軸是由神經(jīng)-內(nèi)分泌和免疫因子介導(dǎo)的、調(diào)整大腦皮質(zhì)和消化系統(tǒng)之間復(fù)雜的反射通路。腦-腸軸功能障礙導(dǎo)致FGIDs的發(fā)生已被廣泛接受。腦-腸軸研究新技術(shù)包括經(jīng)顱磁刺激技術(shù)、功能性磁共振成像、藥理成像技術(shù)等。目前研究表明腦腸互動影響各種腦功能,包括感覺功能、認(rèn)知功能等。這些研究強(qiáng)調(diào)CNS傳遞內(nèi)臟信號中的作用,大腦參與知覺功能和情感反應(yīng)的過程,大腦性質(zhì)變化可能是FGIDs發(fā)病機(jī)制中的因素之一。腦腸互動在FGIDs的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,腦-腸軸任何環(huán)節(jié)的改變均可導(dǎo)致消化不良癥狀。近年來研究表明精神心理因素可能改變?nèi)砑皟?nèi)臟免疫力,引起FGIDs患者內(nèi)臟感覺異常。心理狀況的改善可緩解胃腸道癥狀。最近研究發(fā)現(xiàn),IBS患者病情嚴(yán)重程度與健康相關(guān)生活質(zhì)量密切相關(guān)。應(yīng)用心理及行為治療能有效地緩解FGIDs患者胃腸道癥狀。與藥物治療相比,它在應(yīng)對競爭壓力、改善患者生活質(zhì)量方面更有優(yōu)勢。IBS的發(fā)生與內(nèi)臟敏感性過高和壓力過重有關(guān)。壓力和應(yīng)激通過調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性增加胃腸道反應(yīng)從而出現(xiàn)相應(yīng)胃腸道癥狀,提示壓力應(yīng)激和遺傳易患性是IBS的誘發(fā)因素之一。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropinreleasingfactor,CRF)改變可能影響HPAA調(diào)節(jié),導(dǎo)致行為改變與壓力應(yīng)激紊亂,從而改變IBS患者內(nèi)臟疼痛的調(diào)節(jié)機(jī)制。Videlock等研究發(fā)現(xiàn),存在早期負(fù)面生活事件的IBS患者中,HPAA對內(nèi)臟應(yīng)激更具有高反應(yīng)性。杏仁核是調(diào)節(jié)焦慮的重要器官之一,它可激活HPAA和ANS對壓力的應(yīng)激反應(yīng),其中鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)焦慮和疼痛行為對IBS患者可能起重要作用。5-羥色胺是腦-腸軸的重要因子,主要參與調(diào)節(jié)胃腸蠕動及HPAA介導(dǎo)的神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)等。有證據(jù)表明,血清素增加可能影響腹瀉型IBS(D-IBS)患者神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。血清素可調(diào)節(jié)IBS患者內(nèi)臟感覺功能和認(rèn)知功能等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),阻斷5-羥色胺(2B)受體可緩解IBS患者疼痛,這為IBS的治療提供了新靶點(diǎn)。色氨酸羥化酶抑制劑LX1031可減少胃腸道黏膜5-羥色胺合成,改善非便秘型IBS患者的癥狀,其癥狀緩解與尿中5-羥吲哚乙酸密切相關(guān)。應(yīng)激可激活下丘腦-垂體-腎上腺-交感腎上腺髓質(zhì)軸,導(dǎo)致腎上腺和皮質(zhì)酮水平升高,應(yīng)激介導(dǎo)結(jié)腸背根神經(jīng)元,使神經(jīng)元興奮,導(dǎo)致傷害性刺激惡化,內(nèi)臟過敏及疼痛異常進(jìn)一步加劇,為感染后IBS患者治療提供新靶標(biāo)。FGIDs腦-腸軸發(fā)病機(jī)制的研究有利于開拓靶向性治療,從而影響神經(jīng)活動,恢復(fù)腦-腸神經(jīng)系統(tǒng)的平衡。如IBS治療不僅要控制癥狀,而且要進(jìn)行早期預(yù)防?？挂钟羲幹委烮BS可能有效。神經(jīng)激肽、生長抑素和CRF受體拮抗劑,能對胃腸道靶受體進(jìn)行選擇性調(diào)節(jié)。另有研究表明,胃腸道炎癥可能對IBS的發(fā)病起重要作用,腸道菌群對FGIDs有調(diào)節(jié)作用,應(yīng)用抗生素(如利福昔明及益生菌等)可以預(yù)防和(或)減輕IBS癥狀。新型選擇性抗膽堿藥、縮膽囊素受體拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑和微生態(tài)制劑等藥物對IBS治療可能有效,研發(fā)治療FGIDs的新藥成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。4對腸道功能的影響食欲調(diào)節(jié)是非常復(fù)雜的過程,大量肽類激素參與其中。這些肽類激素將胃腸道能量平衡的有關(guān)信息傳達(dá)至大腦,由大腦釋放信息來調(diào)節(jié)食欲和消耗能量。有研究者發(fā)現(xiàn),腸道可形成腸道-大腦能量軸,調(diào)節(jié)食欲及新陳代謝。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胃腸道營養(yǎng)可刺激誘導(dǎo)多巴胺釋放,通過多巴胺信號可以控制攝食行為,阻斷多巴胺信號可能損害攝食功能。有研究表明,L-谷氨酸通過腸道L-谷氨酸受體影響多種生理功能,如體溫調(diào)節(jié)、能量平衡等。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn),IBS患者的腸道黏膜肥大細(xì)胞及其調(diào)節(jié)因子數(shù)量增多,在IBS患者飲食中添加血清免疫球蛋白G抗體可加快食物消化,使胃腸道癥狀顯著減輕。表明飲食因素在IBS的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用。5對腸道黏膜5-羥色胺的影響腦腸互動通過分泌神經(jīng)遞質(zhì)在CNS、ENS及胃腸道效應(yīng)細(xì)胞間傳遞而實(shí)現(xiàn),這些神經(jīng)遞質(zhì)稱為腦腸肽,它在FGIDs中發(fā)揮重要作用,其主要興奮遞質(zhì)有5-羥色胺、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和CRF等,抑制性遞質(zhì)有去甲腎上腺素血管活性肽、縮膽囊素、一氧化氮等。研究發(fā)現(xiàn),IBS患者腸道黏膜內(nèi)5-羥色胺可能發(fā)生異常,D-IBS患者血漿及結(jié)腸黏膜中5-羥色胺均顯著升高,表明5-羥色胺與D-IBS密切相關(guān)。P物質(zhì)參與胃腸感覺的調(diào)節(jié),降低P物質(zhì)水平可提高內(nèi)臟痛閾,緩解癥狀。CRF分泌增加可致胃排空延緩。一氧化氮可介導(dǎo)胃平滑肌的舒張。胃泌素可增強(qiáng)迷走神經(jīng)對胃腸平滑肌的興奮作用?？s膽囊素增加可抑制胃排空。去甲腎上腺素血管活性肽可松弛胃腸平滑肌,對IBS產(chǎn)生影響。Ghrelin參與胃酸分泌及調(diào)節(jié),加快胃排空。瘦素與其他胃腸激素協(xié)同調(diào)節(jié)胃腸功能。有研究表明功能性消化不良患者胃排空延長與胃動素下降有關(guān),增加血漿胃動素水平可促進(jìn)胃腸運(yùn)動恢復(fù)。白細(xì)胞介素6能激活胃腸道黏膜下層神經(jīng)元,刺激胃腸運(yùn)動及分泌。神經(jīng)多肽S受體1誘導(dǎo)縮膽囊素、去甲腎上腺素血管活性肽、酪酪肽和生長抑素的表達(dá),與結(jié)腸運(yùn)動及感覺功能密切相關(guān)。6腦-腸軸在fgids發(fā)病中的作用近年來,FGIDs腦-腸軸機(jī)制引起研究者的廣泛興趣,普遍認(rèn)為FGIDs的發(fā)生與腦-腸軸異常密切相關(guān),腦-腸軸雙向通路功能障礙是導(dǎo)致FGIDs發(fā)生的