慢性乙型肝炎防治指南解讀

<慢性乙型肝炎防治指南>解讀〔下〕1整理課件慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除

HBV

，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、

HCC

及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，抗病毒是關(guān)鍵九、治療的總體目標(biāo)2整理課件抗病毒治療的一般適應(yīng)證：①HBVDNA≥105拷貝/ml；HBeAg(-)者HBVDNA≥104拷貝/ml②ALT≥2×ULN；如IFN治療，ALT≤10×ULN，TBIL＜2×ULN③ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死具有①并有②或③患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性且ALT異常也應(yīng)考慮抗病毒治療十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證3整理課件單項應(yīng)答-病毒學(xué)應(yīng)答：指血清HBVDNA檢測不到(PCR法)或

低于檢測下限，或較基線下降≥2log10-血清學(xué)應(yīng)答：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)

換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換-生化學(xué)應(yīng)答：指血清ALT和AST水平恢復(fù)正常-組織學(xué)應(yīng)答：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程

度改善到達(dá)某一規(guī)定值十一、抗病毒治療應(yīng)答4整理課件時間順序應(yīng)答

-

初始或早期應(yīng)答：治療12周時的應(yīng)答

-

治療結(jié)束時應(yīng)答：治療結(jié)束時的應(yīng)答

-

持久應(yīng)答：治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上，

療效維持不變，無復(fù)發(fā)

-

維持應(yīng)答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBVDNA檢

測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常十一、抗病毒治療應(yīng)答5整理課件時間順序應(yīng)答-反彈：到達(dá)初始應(yīng)答，但在未更改治療情況下，

HBVDNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽

性，可有或無ALT升高。有時也指ALT和AST復(fù)常

后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除

由其他因素引起的ALT和AST升高-復(fù)發(fā)：到達(dá)治療結(jié)束時應(yīng)答，但停藥后HBVDNA

重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時亦指ALT和AST在停藥后再

度升高，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT和AST升高十一、抗病毒治療應(yīng)答6整理課件聯(lián)合應(yīng)答-完全應(yīng)答(CR)：

HBeAg陽性慢性乙肝患者--治療后ALT恢復(fù)正常，

HBVDNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

HBeAg陰性慢性乙肝患者--治療后ALT恢復(fù)正常，

HBVDNA檢測不出(PCR法)-局部應(yīng)答(PR)：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間-無應(yīng)答(NR)：未到達(dá)以上應(yīng)答者十一、抗病毒治療應(yīng)答7整理課件干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素-有以下因素可取得較好療效：①治療前高ALT水

平；②HBVDNA＜2×108拷貝/ml；③女性；④病

程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝纖維化程度輕；⑦對

治療依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合并感染者。

其中，治療前HBVDNA、ALT水平及患者的性別是

預(yù)測療效的主要因素-治療12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要十二、干擾素治療8整理課件重組干擾素：IFN1b、IFN2a、IFN2b復(fù)合干擾素：C-IFN(非人體自然產(chǎn)生的生物合成IFN)長效干擾素：PegIFN

-2a、(PegIFN

-2b)-

聚乙二醇化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：保護(hù)以減少抗體、阻止

蛋白降解、降低給藥頻率、延長藥物半衰期

-

派羅欣?(40KD)：有限分布，固定單一劑量給藥

佩樂能?(12KD)：廣泛分布，需按體重調(diào)節(jié)劑量介紹：用于慢性乙型肝炎治療的干擾素9整理課件干擾素治療的監(jiān)測和隨訪

-

治療前應(yīng)檢查：①生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、

膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、甲狀腺功

能、血糖及尿常規(guī)；③病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、

HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或者水平；

④對中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓；

⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人絨毛膜促性腺激

素(HCG)檢測以排除妊娠十二、干擾素治療10整理課件干擾素治療的監(jiān)測和隨訪

-

治療過程中應(yīng)檢查：①開始治療后的第一個月應(yīng)

每1-2周檢查

1

次血常規(guī)，以后每月檢查

1

次直至

治療結(jié)束；②生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治

療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可

每

3

個月

1

次；③病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每

3

個

月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；④

其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常

規(guī)等指標(biāo)；⑤應(yīng)定期評估精神狀態(tài)十二、干擾素治療11整理課件干擾素的不良反響及其處理-流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等-一過性骨髓抑制：外周血中白細(xì)胞和血小板減少

如NEU絕對計數(shù)≤0.75×109/L，PLT＜30×109/L，應(yīng)停藥-精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等病癥-干擾素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病-其他少見不良反響：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等十二、干擾素治療12整理課件干擾素治療的禁忌證-絕對禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、

未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性

疾病、失代償期肝硬化、有病癥的心臟病、治療

前NEU計數(shù)＜1.0×109/L和PLT計數(shù)＜50×109/L-相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、

既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血

壓、TBIL＞51mol/L特別是以間接膽紅素為主者十二、干擾素治療13整理課件拉米夫定(lamivudine)-隨用藥時間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)-在較大劑量時有一定腎毒性，主要為血清肌酐升

高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測恩替卡韋(entecavir)博路定-研究說明對初治患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為0十三、核苷(酸)類似物治療14整理課件應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪

-

治療前：①ALT、AST、BIL、ALB等；②HBeAg、

抗-HBe和

HBVDNA基線狀態(tài)或水平；③根據(jù)病情

需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等

-

治療中：①生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月一次連續(xù)

3次，以后隨病情改善可每3個月一次；②病毒學(xué)

指標(biāo)治療開始后每3個月檢測一次HBsAg、HBeAg、

抗-HBe

和

HBVDNA；③根據(jù)病情需要，檢測血常

規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等十三、核苷(酸)類似物治療15整理課件應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪

-

無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時

仍可檢測到HBV

DNA，或HBV

DNA下降＜2log10者，

應(yīng)改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1-3月)

-

但對肝硬化或肝功能失代償患者，

不可輕易停藥

十三、核苷(酸)類似物治療16整理課件免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療重要手段之一，但目前缺乏乙肝特異性免疫治療方法胸腺肽1可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反響小，使用平安。對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月十四、免疫調(diào)節(jié)治療17整理課件我國臨床研究說明，苦參素(氧化苦參堿)具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格多中心隨機(jī)對照臨床試驗加以驗證中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國的應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)、對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗證十五、其他抗病毒藥物及中藥治療18整理課件病位認(rèn)識：在肝，傷于脾腎，兼及心肺病邪特點(diǎn)：毒、濕、熱、瘀辯證分型：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻治療原那么：祛濕解毒、疏肝理氣、健脾益腎常用方劑：小柴胡湯、茵陳蒿湯、強(qiáng)肝湯…介紹：中醫(yī)對慢性病毒性肝炎治療的認(rèn)識19整理課件不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療

HBeAg

陽性或陰性慢性乙型肝炎；序貫治療效果需研究不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變慢性乙型肝炎患者已有研究報道，拉米夫定和胸腺肽

1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效需進(jìn)一步證實十六、關(guān)于聯(lián)合治療20整理課件慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者

-

慢性

HBV

攜帶者：如肝組織學(xué)KnodellHAI≥4或

≥G2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療；如肝炎病

變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不治療

-

非活動性HBsAg攜帶者：一般不需治療

-

攜帶者應(yīng)每

3-6

個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎

蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN且同時

HBVDNA陽性，可用IFN

或核苷(酸)類似物治療十七、抗病毒治療的推薦意見21整理課件HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者-對于HBVDNA≥1×105拷貝/ml，ALT≥2×ULN者，

或ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，

或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療?？蛇x用

IFN(應(yīng)ALT＜10×ULN)或核苷(酸)類似物治療-對HBVDNA陽性但低于1×105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測

病情3個月，HBVDNA仍未轉(zhuǎn)陰且ALT異常，那么應(yīng)

抗病毒治療十七、抗病毒治療的推薦意見22整理課件HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

-

普通IFN

：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌

肉內(nèi)注射，一般療程為6個月。如有應(yīng)答，為提

高療效亦可延長療程至1年或更長，應(yīng)注意劑量

及療程的個體化；如治療6個月無應(yīng)答者，可改

用其他抗病毒藥物

-

PegIFN

-2a：180

g，每周1次，皮下注射，療程

1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定十七、抗病毒治療的推薦意見23整理課件HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

-

拉米夫定：100mg，每日1次口服。治療1年時如

HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT

復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)

用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次

至少間隔6個月)仍保持不變者可以停藥

-

阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程參照LAM-

恩替卡韋：0.5mg，每日1次口服。療程參照LAM十七、抗病毒治療的推薦意見24整理課件HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者-對于HBVDNA≥1×104拷貝/ml，ALT≥2×ULN者，

或ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，

或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。治療至

檢測不出HBVDNA(PCR法)，ALT復(fù)常。此類患者復(fù)

發(fā)率高，療程宜長，至少為1年-對達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，那么應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持

續(xù)HBVDNA陽性且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療十七、抗病毒治療的推薦意見25整理課件HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者

-

普通IFN

：5

MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌

肉內(nèi)注射，療程至少1年

-

PegIFN

-2a：180

g，每周1次，皮下注射，療程

至少1年

-

阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程至少1年

-

拉米夫定：100mg，每日1次口服。療程至少1年

-

恩替卡韋：0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)，

每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯十七、抗病毒治療的推薦意見26整理課件代償期乙型肝炎肝硬化患者

-

HBeAg陽性者治療指征為HBVDNA≥105

拷貝/ml，

HBeAg陰性者為HBVDNA≥104

拷貝/ml，ALT

正常

或升高。目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC-

拉米夫定：100mg，每日1次口服。無固定療程

-

阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。無固定療程

-

干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可

能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要宜從小劑量開始十七、抗病毒治療的推薦意見27整理課件失代償期乙型肝炎肝硬化患者-治療指征為HBVDNA陽性，ALT正常或升高。治療

目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩

或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病

進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局-干擾素治療肝硬化可導(dǎo)致肝衰竭，因此屬禁忌證-對于病毒復(fù)制活潑和炎癥活動的失代償期肝硬化

患者，在其知情同意根底上可給予拉米夫定治療十七、抗病毒治療的推薦意見28整理課件應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

-

對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑

(

特別

是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使

HBVDNA陰性和ALT正常也應(yīng)在治療前

1

周開始服

用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療

停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間

-

對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療

耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停

用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意！十七、抗病毒治療的推薦意見29整理課件肝移植患者

-

應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個月開始服用拉米夫定，每

日100mg口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期

使用拉米夫定和小劑量HBIG(第

1

周每日800IU，

以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑

量和用藥間隔，但理想的療程有待進(jìn)一步確定

-

對于發(fā)生拉米夫定耐藥者,

可選用其他已批準(zhǔn)的

能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物十七、抗病毒治療的推薦意見30整理課件其他特殊情況的處理-普通IFN治療無應(yīng)答患者：經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的普通IFN

治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通IFN治療的療效

很低?？稍囉肞egIFN-2a或核苷(酸)類似物治療-強(qiáng)化治療：指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFN

連續(xù)2-3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對

此療法意見不一，因此不予推薦十七、抗病毒治療的推薦意見31整理課件其他特殊情況的處理

-

應(yīng)用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療：拉

米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變出現(xiàn)反彈，建議

加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類

似物并重疊1-3個月，或根據(jù)HBVDNA檢測陰性后

撤換拉米夫定；也可使用IFN

(建議重疊1-3個月)-

停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)者的治療：如停藥前

無拉米夫定耐藥可再用拉米夫定治療，或其他核

苷(酸)類似物治療。如無禁忌證亦可用IFN

治療十七、抗病毒治療的推薦意見32整理課件兒童患者-12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN治療的

適應(yīng)證、療效及平安性與成人相似，劑量為3-6

MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2-在知情同意的根底上，也可按成人的

劑量和療程用拉米夫定治療

十七、抗病毒治療的推薦意見33整理課件肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進(jìn)展主要病理學(xué)根底，如有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化開展甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平十八、抗炎保肝治療34整理課件抗炎保肝治療只是綜合治療的一局部，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的根底上可適中選用抗炎和保肝藥物不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，

以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互

作用引起不良效應(yīng)十八、抗炎保肝治療35整理課件抗乙型肝炎病毒治療是抗纖維化治療的根底根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，重視肝組織學(xué)檢查，進(jìn)一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效十九、抗纖維化治療36整理課件Ⅲ型前膠原(PCⅢ)：反映肝內(nèi)Ⅲ型膠原合成，血清含量與肝纖程度一致，與血清球蛋白水平明顯相關(guān)Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)：反映基底膜膠原更新率，含量增高可較靈敏反映出肝纖過程，是肝纖早期標(biāo)志之一層粘連蛋白(LN)：為基底膜中特有的非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關(guān)透明質(zhì)酸酶(HA)：由間質(zhì)細(xì)胞合成，可較準(zhǔn)確靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細(xì)胞受損的狀況介紹：血清肝纖維化標(biāo)志物及其意義37整理課件干擾素類-優(yōu)點(diǎn)是療程相對固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，

療效相對持久，耐藥變異較少；缺點(diǎn)是需要注射

給藥，不良反響較明顯，不適于肝功能失代償者核苷(酸)類似物-優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，可用于肝功

能失代償者；缺點(diǎn)是療程相對不固定，HBeAg血清

學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐

藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程

38整理課件二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程

ALT≥2×ULNHBV

DNA≥1×105拷貝/ml

ALT<2×ULN

ALT≥2×ULNHBV

DNA≥1×104拷貝/ml