沈陽藥科大學(xué)藥劑學(xué)課件-微球

第四節(jié)微球、納米粒的制備技術(shù)微球是藥物溶解〔或分散于〕高分子材料骨架中所制成的球形〔或類球形〕實體，其粒徑大小因使用的目的而異，通常的范圍是1~250m。目前已有：黃體酮微球〔植入劑〕、丙氨瑞林微球〔長效肌肉注射劑〕、阿昔洛韋微球〔口服〕等。一、微球(Microspheres)(一)制備微球的常用材料常用的天然高分子材料有：明膠、白蛋白、淀粉、葡聚糖、殼聚糖、海藻酸及其鹽類等。例如白蛋白：采用加熱交聯(lián)固化法制備白蛋白微球時，隨著溫度升高和時間延長，降解時間延長。如最長的降解時間可達6個月〔180℃加熱18h以上〕。常用的合成/半合成材料有：聚酯類(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羥基丁酸酯等)、聚丙烯酸樹脂類、聚酰胺、乙基纖維素、纖維醋法酯(CAP)等。這些聚合物都表現(xiàn)出一定的降解、溶蝕的特性，降解是指聚合物斷鍵、分子量減小直至成為單體，溶蝕是指分解的小分子脫離聚合物。聚酯類屬于生物可降解材料，其降解特性與釋藥性能有十分密切的關(guān)系。某些聚酯類材料的生物降解時間如下：聚乳酸〔12~16個月〕、聚乙交酯〔2~4個月〕、乙交酯與丙交酯共聚物的重量比為50:50〔2個月〕、85:15〔5個月〕。(二)藥物在微球中的分散狀態(tài)通常藥物有三種分散狀態(tài)：溶解在微球內(nèi)部鑲嵌在微球內(nèi)部〔以結(jié)晶狀態(tài)〕吸附或鑲嵌在微球外表(三)成球技術(shù)〔微球的制備工藝〕乳化交聯(lián)法本法是先將含有藥物和天然高分子材料〔如明膠、白蛋白等〕的水相與含有乳化劑的油相乳化成W/O型〔或O/W〕型乳狀液，然后參加甲醛等化學(xué)交聯(lián)劑，使高分子材料發(fā)生胺-醛縮合〔或醇-醛縮合〕反響，即可得到粉末狀的微球〔亦可加熱使白蛋白變性而交聯(lián)固化之〕。乳化交聯(lián)法的制備工藝流程〔胺-醛縮合反響〕含有胺基胺-醛縮合反響乳化交聯(lián)法的制備工藝流程〔醇-醛縮合反響〕醇-醛縮合反響2.液中枯燥法本法是將藥物與聚酯材料(或其它高分子〕組成的有機相與含乳化劑的水相進行乳化，制成O/W型乳狀液，然后加水萃取(亦可同時加熱揮發(fā))除去有機相，即得微球。液中枯燥法的制備工藝流程

〔聚酯微球〕3.噴霧枯燥法在以壓縮空氣為動力，將藥物和高分子材料的溶液〔或混懸液〕噴霧到枯燥室內(nèi)，快速上升的熱空氣流使霧滴中的水分快速蒸發(fā)，即得微球。噴霧枯燥法的制備工藝流程〔磷酸地塞米松微球〕

(四)影響微球質(zhì)量的因素

1.成球方法的影響2.溶劑的影響3.藥物性質(zhì)的影響4.材料的影響5.藥物與材料配比的影響6.外表活性劑的影響7.攪拌速率的影響8.其它因素的影響(五)微球的質(zhì)量要求

1.外觀形態(tài)、粒徑及其分布2.有機溶劑的限度檢查3.載藥量的檢查4.突釋效應(yīng)的檢查

二、納米粒

納米粒〔Nanoparticles〕是由高分子物質(zhì)組成的球形骨架實體，藥物可以溶解、包裹于或吸附在實體上。納米?？煞譃楣羌軐嶓w型的納米球〔Nanospheres〕和膜殼藥庫型的納米囊〔Nanocapsules〕。在藥劑學(xué)中，納米粒一般指粒徑在1~1000nm的微小粒子。納米粒的特點藥物與納米粒載體結(jié)合后，可隱藏藥物本身的理化特性，其體內(nèi)分布過程轉(zhuǎn)而依賴于載體的特殊理化特性，因此，納米粒對肝、脾或骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的部位具有被動性的靶向性；經(jīng)過一些特殊的包衣技術(shù)處理〔或結(jié)合直徑為10~20nm順磁性四氧化三鐵顆粒后〕也會產(chǎn)生主動靶向作用。納米粒的應(yīng)用

①提高治療癌癥的藥效，納米粒直徑小于100nm，能夠到達肝薄壁細胞組織，能從腫瘤有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出而滯留在腫瘤內(nèi)，腫瘤的血管壁對納米粒有生物粘附性；②提高抗生素、抗真菌、抗病毒藥治療細胞內(nèi)細菌感染的效果；

③作為口服制劑，納米粒載體可以防止多肽、疫苗類和一些藥物在消化道的失活，提高生物利用度。④作為粘膜給藥的載體，如一般滴眼劑消除半衰期僅1~3min，納米粒滴眼劑會粘附在結(jié)膜和角膜上,可大大延長作用時間；納米粒還可制成鼻粘膜、經(jīng)皮吸收〔作為微貯庫在角質(zhì)層貯藏〕等各種給藥途徑的制劑，到達延長或提高藥效的目的。(一)一般納米粒的制備方法

1.乳化聚合法乳化聚合法仍然是目前制備納米粒的最主要方法之一(因為不使用有機溶劑)。將生物可降解的氰基丙烯酸烷烴酯的單體〔如BCA〕分散于含有乳化劑的酸性水相中，緩緩調(diào)節(jié)pH，BCA單體遇到OH–時會發(fā)生自動的聚合反響〔或在聚合引發(fā)劑、高能輻射的作用下發(fā)生聚合反響〕，從而制得納米粒。乳化聚合法制備納米粒的工藝流程

凝聚法的工藝流程2.凝聚法天然高分子材料可由化學(xué)交聯(lián)法、加熱變性法、鹽析脫水法而凝聚成納米粒，故可總稱為凝聚法。

3.液中枯燥法

與前述的微球制備方法根本相同。液中枯燥法的工藝流程〔二〕固體脂質(zhì)納米粒的制備方法固體脂質(zhì)納米?！睸olidLipidNanoparticles，SLN〕系指以生物相容的高熔點脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒。SLN是近幾年剛剛開展起來的較有前途的新型給藥載體系統(tǒng)。由于骨架材料在室溫是固體，所以SLN既具有聚合物納米粒的物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少、緩釋性好的特點，又兼有脂質(zhì)體毒性低、易于大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點。1.熔融-勻化法(melt-homogenization)它是制備SLN的經(jīng)典方法，即將熔融的高熔點脂質(zhì)、磷脂和外表活性劑在70℃以上進行高壓勻化，冷卻后即可得到粒徑小(約300nm)、分布窄的納米粒〔亦可用高速攪拌器得650nm左右的納米?！?。2.冷卻-勻化法(cold-homogenization)

是將藥物與高熔點脂質(zhì)混合熔融并冷卻后，與液氮或干冰一起研磨，然后與外表活性劑溶液在低于脂質(zhì)熔點5~10℃的溫度下進行屢次高壓勻化，即可得到粒徑稍大的納米粒，但適用于對熱不穩(wěn)定的藥物。3.微乳法(microemulsion)

在熔融的高熔點脂質(zhì)中參加磷脂、助乳化劑與水制成微乳，再將其倒入冰水中冷卻即得。本法的關(guān)鍵是選用恰當(dāng)?shù)闹榛瘎褐榛瘎?yīng)為藥用短鏈醇或非離子型外表活性劑(其分子長度約為乳化劑分子長度的一半)。(三)磁性納米粒的制備方法

第一步先用共沉淀反響制備磁流體：取FeCl3和FeCl2分別溶于適量水中，過濾，濾液加水稀釋并參加適量分散劑后，超聲振蕩〔同時以1500r/min攪拌〕，在40℃下以5ml/min的速度滴加適量NaOH〔6mol/L〕，并在反響結(jié)束后40℃保溫30min。將所得混懸液置于磁鐵上，使磁性氧化鐵粒子沉降，棄去上清液后，再加適量分散劑后超聲處理20min，最后過1m篩，所得黑色膠體即為磁流體。第二步制備含藥磁性納米?！惨苑啪€菌素D為例〕：在1%葡萄糖和枸櫞酸水溶液〔100ml〕中參加0.7g磁流體微粒，超聲15min，用垂熔漏斗(孔徑9~15m)濾去聚結(jié)的磁流體，參加3H-放線菌素D〔2ml〕和14C-氰基丙烯酸異丁酯單體〔1.5ml〕，超聲3h后，以1ml/min流速通過置于磁場中的泵循環(huán)管道系統(tǒng)；移去外面磁鐵后，用含0.7%NaCl、0.2%CaCl22H2O的水溶液100ml洗凈管道內(nèi)的混合物，再經(jīng)超聲并用垂熔漏斗濾去聚結(jié)物后，即得到粒徑約220nm的放線菌素D聚氰基丙烯酸異丁酯磁性納米球。(四)影響納米粒的包封率、

收率及載藥量的因素

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