強心苷心律失常(王國賢)

第十章

強心苷和抗心律失常藥徐州醫(yī)學院王丹心功能不全和心律失常在麻醉期間很常見，是安全的致命性威脅。強心藥是指選擇性增強心肌收縮力，主要用于治療心力衰竭的藥物。強心藥包括：強心苷類、兒茶酚胺類、磷酸二酯酶抑制藥、鈣增敏藥及其他類抗心律失常藥是一類治療快速型心律失常的藥物，可直接或間接影響離子通道，糾正心肌電生理紊亂。充血性心力衰竭（congestiveheartfailureCHF）又叫慢性心功能不全，在充分的靜脈回流前提下，心臟排出量絕對或相對減少，不能滿足全身組織器官代謝需要的一種病理狀態(tài)。

表現(xiàn)為：組織血液灌流不足、缺血、缺氧，

體循環(huán)、肺循環(huán)淤血。

CHF是多種心血管疾病伴有的一種綜合征，目前主要靠藥物治療，第一節(jié)強心苷類Cardiacglycosides第一節(jié)強心苷類優(yōu)點：作用確實，無耐受性，適于長期治療。缺點：治療指數(shù)小，治療量與中毒量接近，安全性差；許多情況促發(fā)毒性，可引起致命性心律失常。代表藥物地高辛

digoxin

臨床最常用毒毛花苷KstrophantinK洋地黃毒苷

digitoxin

毛花苷丙cedilanide，西地蘭去乙酰毛花苷丙

cedilanide-D麻醉期間最常用體內(nèi)過程長效類洋地黃毒苷

t1/25-7d

脂溶性高，肝中代謝經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)膽汁排出，有肝腸循環(huán)中效類地高辛

t1/233-36h

個體差異大大部分原形經(jīng)腎排泄，腎功不良應(yīng)適當減量，短效類毛花苷丙、去乙酰毛花苷丙及毒毛花苷k

靜脈給藥絕大部分經(jīng)腎排泄藥理作用1.對心臟的作用

——“一正二負”一正：正性肌力；二負：負性頻率、負性傳導一正是二負的原因1）正性肌力作用（positiveinotropicaction）

強心苷對心臟有高度的選擇性，能顯著加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心衰的癥狀。對正常人也有正性肌力作用，但是收縮正常人血管，提高外周阻力，因此限制心輸出量的增加。

特點：◆加快心肌纖維縮短速率，使心肌收縮敏捷，舒張期相對延長；

◆不增加衰竭心臟的心肌耗氧量，甚至降低；

◆增加衰竭心臟的心輸出量。

負性頻率negativechronotropicaction作用機制心輸出量增加，反射性興奮迷走神經(jīng)，從而抑制竇房結(jié)增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性特點：對正常心率影響小，對心率加快及伴有房顫的心功能不全者作用明顯2)減慢心率作用

3)影響傳導組織和心肌電生理特征傳導性小劑量：心收縮力↑→反射性興奮迷走神經(jīng)→Ca內(nèi)流↓→房室節(jié)傳導↓中毒量：抑制Na+-K+-ATP酶→心肌細胞失鉀→最大舒張電位↓→房室節(jié)傳導↓。不被阿托品拮抗。不應(yīng)期促K+外流→復極↑→ERP↓自律性治療量：興奮迷走神經(jīng)→K+外流↑→最大舒張電位↑→4相坡度變平→竇房節(jié)自律性↓中毒量：直接抑制普氏纖維Na+-K+-ATP酶→細胞內(nèi)失K+→最大舒張電位↓→自律性↑。易早搏心電圖T波變小、雙相或倒置；ST段呈魚鉤狀；P-R間期↑（房室傳導緩）；Q-T間期↓（心室不應(yīng)期、動作電位時程短）；P-P間期↑（心率慢）3)影響傳導組織和心肌電生理特征

竇房結(jié)心房房室結(jié)浦氏纖維自律性傳導性

ERP

興奮迷走神經(jīng)

抑制NKA

細胞失鉀對不同的部位作用和作用機制都不同促鉀抑鈣2.對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用三種神經(jīng)效應(yīng)

:擬迷走神經(jīng)、致敏壓力感受器、交感神經(jīng)興奮（大劑量）過度抑制NKA（中毒量）興奮延髓CTZ，引起嘔吐；興奮交感神經(jīng)中樞，引起快速心律失常；興奮腦干副交感神經(jīng)中樞，減慢心率，抑制房室傳導；抑制過度激活的RAAS，降低血漿腎素活性，減少AngⅡ和Ald（醛固酮）含量

糾正心衰后腎血流量和腎小球濾過功能增加

抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少腎小管對Na＋的重吸收，促進水鈉排出。

4.對血管的作用

直接作用收縮血管

正常人

間接作用交感神經(jīng)活性降低>收縮血管

故CHF時血管舒張效應(yīng)大于收縮效應(yīng)。

3.利尿作用作用機制強心苷與細胞膜上的Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制酶活性→細胞內(nèi)Na+↑→通過Na+-Ca2+交換→Ca2+外流↓或內(nèi)流↑→細胞內(nèi)Ca2+↑→心肌收縮力↑作用機制NKA3Na+2K+強心苷NKA＝Na＋-K＋-ATP酶AP＝動作電位NCE＝鈉鈣雙向交換－NCENa＋

Ca2＋?

Ca2＋?

Na＋外流?，

Ca2＋內(nèi)流?Na＋內(nèi)流?，

Ca2＋外流?Na＋?,Ca2＋?AP以鈣釋鈣

臨床應(yīng)用——治療慢性心功能不全——治療某些心律失常

心房纖顫心房撲動陣發(fā)性室上性心動過速強心苷禁用于：房室傳導阻滯、肥厚性阻塞性心肌病預激綜合征臨床應(yīng)用可減輕心衰癥狀，但增加卒死率，與強心苷所致心律失常有關(guān)。目前麻醉期間不再將強心苷作為治療心衰的首選藥物。但在應(yīng)用其他藥物治療后癥狀仍持續(xù)存在時，強心苷可降低病死率，此時宜選擇短效強心苷臨床應(yīng)用術(shù)前對高心排血量的心衰病人（甲亢、VB1缺乏）應(yīng)用強心苷無益術(shù)前應(yīng)用強心苷，術(shù)中出現(xiàn)心律失常，需判斷是否由強心苷中毒引起急性左心衰和急性肺水腫，短效強心苷作為綜合治療的組成部分。臨床應(yīng)用目前不主張術(shù)前常規(guī)預防性用強心苷用藥指征：（有下列情況之一）①有心衰史，即使手術(shù)當時處于代償狀態(tài)②有房顫，尤其室率未控制者③有重要的房性心律失常（房顫、房撲）④心臟顯著增大，即使無心衰或房顫者去乙酰毛花苷丙是麻醉期間最常用的強心苷不良反應(yīng)安全范圍小、個體差異大、誘因較多：

低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧、酸堿平衡紊亂、心肌病變、高齡、合并用藥

預防預防中毒的關(guān)鍵——劑量個體化；同一病人臨床情況不同也應(yīng)及時調(diào)整。警惕中毒先兆；預防誘發(fā)或加重中毒的因素監(jiān)測血藥濃度不良反應(yīng)1.心臟反應(yīng)最嚴重、最危險

50％病例發(fā)生各種類型心律失常：①異位節(jié)律點自律性↑：室性早搏、房性或室性心動過速、嚴重時室顫。室早最常見、最早見停藥指征出現(xiàn)陣發(fā)性心動過速應(yīng)立即搶救②抑制房室傳導→傳導阻滯；③抑制竇房節(jié)→竇性心動過緩，偶見竇性停搏。停藥指征

不良反應(yīng)2.胃腸道反應(yīng)：最常見的早期中毒癥狀

3.CNS反應(yīng)及視覺異常眩暈、頭痛譫妄黃視、綠視癥，通常是強心苷中毒的先兆，可作為停藥的指征

。

不良反應(yīng)

——診斷、治療

診斷：臨床表現(xiàn)和心電圖治療：停藥、去除誘因快速型

氯化鉀：細胞外K+阻止強心苷與鈉泵結(jié)合

苯妥英鈉：抗心律失常、競爭鈉泵

利多卡因：室速、室顫

直流電轉(zhuǎn)復：威脅生命的嚴重心律失常地高辛抗體：治療嚴重的地高辛中毒，對強心苷有高度選擇性和強親和力

緩慢型或者傳導阻滯：

阿托品，不宜補鉀

全效量后再用維持量

經(jīng)典給藥方法，顯效快，易中毒，少用

每日維持量法

每日給維持量，減少中毒。不適于急癥用法藥物相互作用1.琥珀膽堿

使用強心苷，尤其洋地黃化后再用琥珀膽堿

可因一過性高血鉀引起室性心律失常2.新斯的明洋地黃化病人在注射新斯的明時可能引起心率減慢3.吸入麻醉藥洋地黃化病人在吸入麻醉藥過程中可因迷走神經(jīng)影響出現(xiàn)心動過緩麻醉前強心苷用量雖合適，麻醉中可能不足；麻醉狀態(tài)下劑量合適，蘇醒后可能過量。

藥物相互作用4.利血平伍用強心苷常引起嚴重心動過緩，并誘發(fā)異位節(jié)律5.其他洋地黃化病人需禁用兒茶酚胺、甲狀腺激素、鈣鹽，以免誘發(fā)心律失常奎尼丁、胺碘酮、CCB、普羅帕酮

能提高地高辛血藥濃度苯妥英鈉能降低地高辛血藥濃度

擬腎上腺素藥提高心肌對強心苷類的敏感性

排鉀利尿藥加重強心苷的毒性作用第二節(jié)抗心律失常藥心律失常：心臟沖動頻率、節(jié)律、起源部位、傳導速度、興奮次序的異常。麻醉期間使用抗心律失常藥的目的：控制心律失常，維持血流動力學的穩(wěn)定。注意：抗心律失常藥有致藥源性心律失常作用。治療藥物多以單一用藥為原則，無效可更換，不宜多種聯(lián)合。一、抗心律失常藥的基本作用機制1、降低自律性：抑制快反應(yīng)細胞4相Na+內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細胞4相Ca2+內(nèi)流，通過增加最大舒張電位、降低動作電位4相自動除極速率（β拮抗）提高動作電位的發(fā)生閾值（鈉鈣通道阻斷）→增大靜息膜電位（腺苷、Ach）延長動作電位時程（鉀通道阻斷）自律性↓β受體拮抗藥鈉／鈣通道阻滯藥腺苷和乙酰膽堿鉀通道阻滯藥2、減少后除極與觸發(fā)活動減少早后除極（EAD）：縮短APD藥①促進復極②抑制早后除極上升支內(nèi)向離子流及提高閾電位水平③增加外向復極電流→最大舒張電位↑減少晚后除極（DAD）：減少細胞內(nèi)Ca2+的蓄積（鈣拮抗藥）抑制一過性Na+內(nèi)流（鈉通道阻斷）3、消除折返①改變傳導性：增強膜反應(yīng)性加快傳導→取消單向傳導阻滯降低膜反應(yīng)性減慢傳導→變單向阻滯為雙向阻滯②延長有效不應(yīng)期→折返沖動落在不應(yīng)期內(nèi)而消失鈉、鉀通道阻滯藥→快反應(yīng)細胞ERP↑鈣通道阻滯藥→慢反應(yīng)細胞ERP↑①APD↑，ERP↑↑→ERP絕對↑②APD↓↓，ERP↓→ERP相對↑③相鄰細胞不均一的ERP趨向均一化二、抗心律失常藥物的分類分四類：Ⅰ類鈉通道阻滯藥Ⅱ類β腎上腺素受體阻斷藥Ⅲ類延長動作電位時程藥Ⅳ類鈣通道阻滯藥（一）Ⅰ類鈉通道阻滯藥復活時間常數(shù)（τrecovery）從藥物歸通道產(chǎn)生阻滯作用到阻滯作用解除的時間。根據(jù)τrecovery又分為Ⅰa

、Ⅰb

、Ⅰc1.Ⅰa類τrecovery

1~10s，適度阻滯鈉通道動作電位0相上升速率↓，不同程度抑制K+、Ca2+通透性→APD↑，ERP↑↑代表藥：奎尼丁、普魯卡因胺、異丙吡胺、阿普林定2.

Ⅰb類τrecovery

1<1s，輕度阻滯鈉通道動作電位0相上升速率輕度↓，自律性↓，APD↓或不影響代表藥：利多卡因、苯妥英鈉、美西律、妥卡胺3.

Ⅰc類τrecovery

>10s，明顯阻滯鈉通道動作電位0相上升速率輕度↓↓→傳導↓↓代表藥：普羅帕酮、氟卡尼（二）Ⅱ類β腎上腺素受體阻斷藥抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-鈣電流增加減慢4相舒張除極速率→自律性↓降低0相上升速率→傳導↓代表藥：普萘洛爾、美托洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、醋丁洛爾、艾司洛爾(三）Ⅲ類延長動作電位時程藥選擇性延長APD、ERP，與抑制鉀電流有關(guān)對動作電位幅度和去極化速率影響小。代表藥：胺碘酮、溴芐胺（四）Ⅳ類鈣通道阻滯藥抑制L-型鈣電流→竇房結(jié)自律性↓；房室傳導↓代表藥：維拉帕米、硫氮卓酮、雙苯吡乙啶（五）其他類腺苷、強心苷三、麻醉期間常用的抗心律失常藥利多卡因?qū)佗馼

類

[體內(nèi)過程]口服吸收良好，但首關(guān)消除明顯，且口服易惡心、嘔吐，常靜脈給藥，作用時間較短，常用靜脈滴注維持療效。[藥理作用]1.傳導速度①治療量對希-普系統(tǒng)沒影響②細胞外K+濃度↑→傳導↓↑（+）

③血液酸性④心肌缺血部位：細胞外K+濃度↑，血液偏于酸性→傳導↓，防止心梗后室顫⑤血K+↓或部分除極：利多卡因促K+外流→普氏纖維超極化→傳導↑⑥高濃度利多卡因明顯抑制0相上升速率→傳導↓2.相對延長不應(yīng)期抑制參與復極2相的少量Na+內(nèi)流→普氏纖維和心室肌的APD↓↓、ERP↓→ERP相對↑，僅對希-普系統(tǒng)發(fā)生影響阻斷激活態(tài)和失活態(tài)的Na＋通道，通道恢復到靜息態(tài)時阻斷作用迅速消除，故對除極化組織作用強；對缺血或強心苷中毒所致的除極化型心律失常有較強抑制。對正常心肌組織電生理影響??；對房性心律失常療效差3.降低自律性①抑制4相Na+內(nèi)流→4相除極斜率↓，興奮閾↑，普氏纖維的自律性↓②復極不均一性↓→致顫閾↑對竇房結(jié)無影響。4.較明顯的膜穩(wěn)定作用[臨床應(yīng)用]窄譜，心臟毒性低，主要用于室性心律失常，特別適用于危急病例，是麻醉期間最常用的抗心律失常藥。如心臟手術(shù)、心導管術(shù)、急性心肌梗死或強心苷中毒所致的室性早搏、室性心動過速或心室纖顫。室上性心律失常幾乎無效，但洋地黃中毒引起者（促K+外流）；豫激綜合征的室上性心律失常有效（抑制房室旁路傳導、延長旁路ERP）可用于低血壓或腦血管意外所致伴有巨大U波的延遲復極性心律失常（促進復極而不延長Q-T間期）[不良反應(yīng)]主要是CNS癥狀：嗜睡、眩暈，大劑量語言障礙、驚厥、甚至呼吸抑制。偶見竇性心動過緩、房室傳導阻滯。病竇、Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯者禁用。心衰、肝功能不全長期滴注可蓄積。兒童、老年人應(yīng)適當減量。[藥物相互作用]1.強心苷合用未見不良反應(yīng)2.β受體阻斷藥→心排血量、肝血流量↓→利多卡因代謝↓，T1/2↑，血藥濃度↑，甚至出現(xiàn)毒性。合用應(yīng)適當減少利多卡因劑量。3.異丙腎上腺素→擴張血管、肝血流量↑→利多卡因代謝↑，血藥濃度↓4.去甲腎上腺素→肝血流量↓→利多卡因代謝↓，T1/2↑，血藥濃度↑，甚至出現(xiàn)毒性。5.西咪替丁使利多卡因清除率↓，

T1/2↑，血藥濃度↑，毒性↑。合用應(yīng)適當減少利多卡因劑量。6.胺碘酮合用治療室上性及室性心律失常有協(xié)同，但可加重傳導阻