專家幻燈偏頭痛病理生理于生元課件

專家幻燈偏頭痛病理生理于生元什么是偏頭痛？

慢性發(fā)作性疾病多種發(fā)病機(jī)制和復(fù)雜的病理生理發(fā)作期頭痛伴隨癥狀功能致殘發(fā)作間期再發(fā)的恒定誘因焦慮腦功能改變,如感覺遲鈍或超敏傷（害）感閾下降TGS=trigeminalsystem;TNC=trigeminalnucleuscandalis.BigalMEetal.Neurology.2008;71:848–855;BrandesJL.Headache.

2008;48:430–441;CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270;HautSRetal.LancetNeurol.2006;5:148–157;LovatiCetal.Headache.

2008;48:272–277;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.皮質(zhì)事件腦干神經(jīng)肽類三叉神經(jīng)節(jié)腦膜和其他外周結(jié)構(gòu)三叉神經(jīng)脊束尾核2021/1/52偏頭痛:

連續(xù)癥候譜CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.頭痛頭痛后期時(shí)間頭痛前期中度輕度重度前驅(qū)期情緒改變疲勞認(rèn)知改變肌肉疼痛食物渴求完全可逆神經(jīng)功能改變:視覺、軀體感覺先兆期頭部鈍痛鼻塞肌肉疼痛頭痛早期單側(cè)搏動(dòng)樣惡心，嘔吐畏光，畏聲，懼嗅失能頭痛晚期疲乏認(rèn)知改變肌肉疼痛頭痛后期2021/1/53偏頭痛:

頭痛并非總是逐漸加重CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.

LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.頭痛期頭痛后期時(shí)間頭痛前期嚴(yán)重單側(cè)搏動(dòng)樣惡心嘔吐畏光畏聲嚴(yán)重頭痛2021/1/54誘因

提示偏頭痛具神經(jīng)起源偏頭痛易感者正常生活事件誘發(fā)或伴隨易感者的發(fā)作CNS=centralnervoussystem.CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;KelmanL.Cephalalgia.2007;27:394–402;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398.脫水飲食

環(huán)境刺激女性雌激素水平改變壓力饑餓

睡眠障礙2021/1/55多數(shù)癥狀

具有神經(jīng)起源CadyRetal.Headache.2002;42:204–216;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.疲勞認(rèn)知障礙感覺過敏

飲食沖動(dòng)頭痛后期疲勞厭食飲食沖動(dòng)認(rèn)知障礙情緒改變感覺過敏前驅(qū)期頭痛惡心和嘔吐畏光畏聲懼嗅頭痛期暗點(diǎn)閃光暗點(diǎn)感覺異常無(wú)力眩暈先兆2021/1/56偏頭痛內(nèi)容:

概述偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的爭(zhēng)論血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號(hào)的調(diào)節(jié)2021/1/57MZ=單卵雙生;DZ=雙卵雙生AdaptedwithpermissionfromStewartWFetal.Neurology.2006;66:344–348;RussellMBetal.Neurology.1993:43:1369–73.流行病學(xué)提示

部分偏頭痛患者具有遺傳基礎(chǔ)與雙卵雙生相比，偏頭痛更多見于單卵雙生偏頭痛先證者一級(jí)親屬的發(fā)病率增高家族聚集(%)2021/1/58已確定部分偏頭痛亞型基因

FHM:偏頭痛罕見的遺傳類型常染色體遺傳異質(zhì)性FHM=遺傳性偏癱型偏頭痛;ATPase=三磷酸腺苷酶.PietrobonD.Neurotherapeutics.2007;4:274–284.

Sanchez-del-RioMetal.CurrOpinNeurol.2006;19:294–298.基因蛋白結(jié)果FHM-1CACNA1AP/QCa2+

通道↑突觸前Ca2+FHM-2ATP1A2Na+/K+-ATPase↓K+and谷氨酸鹽清除率FHM-3SCN1ANa+

通道持續(xù)Na+內(nèi)流2021/1/59DeFuscoMetal.

NatGenet.2003;33:192.AdaptedwithpermissionfromHaanJetal.CurrPainHeadacheRep.2005;9:213–220.OphoffRetal.

Cell.1996;87:543.FHM-2ATP1A2

Na+/K+ATPasechr1q23FHM-1CACNA1A

P/Qvoltage-gatedCa2+

channelchr19遺傳性偏癱型偏頭痛(FHM):1.R192Q2.R195K 3.S218L 4.R583Q 5.T666M6.V714A 7.D715E8.K1335E

9.R1347Q10.Y1384C11.V1457L12.R1667W13.L1682P14.W1683R15.V1695I16.I1710T17.I1811L發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)2型

(EA2):1.E147K 2.H253Y3.C256R4.C287Y5.Splicefaultint66.Splicefaultint117.DelTTCAfs&658X8.T666M9.DelAGfs&781X10.InsGfs&1067X11.InsGfs&1070X12.InsGfs&1144X13.R1279X

14.DelCfs&1294X15.Splicefaultint2416.F1404C17.Splicefaultint2618.DelCfs&1430X19.Y1444X20.W1448X21.Splicefaultint2722.G1483R23.Del4739-4424.F1492S25.V1494I26.DelF1503

27.R1547X28.DelY1595/A1594D29.DelGfs&1624X30.R1662H31.E1757K32.R1781X33.R1820X34.Splicesiteint3635.Q2038X36.DelCfs&2127X37.R2136C38.(CAG)2311.R763H12.L764P13.P796R14.M829R15.R834Q16.W887R17.E902K18.del2897-2898CT19.P979L20.X1021R遺傳性偏癱型偏頭痛:1.T263M 2.G301R3.T345A4.T376M5.T378N(AHC?)6.R383H7.del1804-1820&insTT8.R689Q9.RD718N10.M731T脊髓小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)6型:EA2/進(jìn)展性共濟(jì)失調(diào): G293RCAG胞內(nèi)胞外域COOHNH2NC部分偏頭痛亞型的基因圖

2021/1/510偏頭痛內(nèi)容:

概述偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的爭(zhēng)論血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號(hào)的調(diào)節(jié)2021/1/511血管性頭痛

血管性頭痛是門診頭痛病人中最多見的一種類型，因?yàn)橐疬@類頭痛的原因都來(lái)自于血管，故統(tǒng)稱為血管源性頭痛血管源性頭痛分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類因頭部血管舒縮功能障礙引起的頭痛，稱為原發(fā)性血管性頭痛有明確的腦血管疾病(如腦卒中、顱內(nèi)血腫、腦血管炎等)所致的頭痛，稱為繼發(fā)性頭痛以往曾將偏頭痛診斷為“血管性頭痛”、“神經(jīng)性頭痛”或“血管神經(jīng)性頭痛”。1988年后，國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)(IHS)就不再推薦使用而現(xiàn)在的“血管性頭痛”則屬于繼發(fā)性頭痛2021/1/512血管源學(xué)說(shuō)—血管性頭痛

RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.偏頭痛是由于原發(fā)性腦血管功能障礙引起？偏頭痛多呈現(xiàn)為與脈搏一致的搏動(dòng)樣頭痛血管性頭痛？2021/1/513血管性頭痛

2021/1/514血管性頭痛

2021/1/515血管性頭痛

2021/1/516神經(jīng)炎癥

血管源學(xué)說(shuō):

偏頭痛是一種血管性頭痛誘因腦血管收縮血管反應(yīng)性擴(kuò)張先兆頭痛畏光畏聲惡心/嘔吐前驅(qū)期癥狀(?)局部腦血流下降(?)(?)(?)激活血管周圍感覺神經(jīng)RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.2021/1/517

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：

原發(fā)因素存在于腦部腦功能失調(diào)

背側(cè)橋腦活化CSD=皮層擴(kuò)散抑制.PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.

RightimagereproducedwithpermissionfromAfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.腦過度興奮?

CSD起源于視覺皮層2021/1/518HadjikhaniNetal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687;Pietrobon.DNeuroscientist.2005;11:373–386.皮層擴(kuò)散抑制:

腦過度興奮?皮層神經(jīng)元強(qiáng)烈的活動(dòng)波隨后被神經(jīng)元抑制速度:2-3mm/min可能是視覺先兆的基礎(chǔ)發(fā)生于臨床上的皮質(zhì)靜區(qū)?無(wú)先兆偏頭痛2021/1/519

CSD:

皮層擴(kuò)散性抑制皮層神經(jīng)元強(qiáng)烈的活動(dòng)波↑rCBF隨后被神經(jīng)元抑制↓rCBF常與頭痛發(fā)作同時(shí)發(fā)生速度:2-3mm/min可能是視覺先兆的基礎(chǔ)發(fā)生于臨床上的皮質(zhì)靜區(qū)?無(wú)先兆偏頭痛rCBF=局部腦血流量.AdaptedwithpermissionfromHadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.MechanismsofmigraineaurarevealedbyfunctionalMRIinhumanvisualcortex.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687-4692.Copyright2001NationalAcademyofSciences,U.S.A.GoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257–386;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–270.時(shí)間(s)血氧

1min枕葉皮質(zhì)2021/1/520CSD激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)：

偏頭痛是一種神經(jīng)血管性頭痛CSD在皮層擴(kuò)散H+,K+和其他物質(zhì),包括AAandNO,釋放在皮層向局部血管彌散及血管周圍三叉神經(jīng)末梢去極化激活的三叉神經(jīng)系統(tǒng)→激活腦干三叉神經(jīng)脊束核尾端→疼痛易感TG側(cè)枝軸突釋放促炎癥肽類到腦膜及血管局部炎癥反應(yīng)

→更加疼痛?AA=花生四烯酸;TG=三叉神經(jīng)節(jié).AdaptedwithpermissionfromIadecolaC.NatMed.2002;8:110–112;

BolayHetal.NatMed.2002;8:136–142.K+AAH+NOCSD腦膜皮層三叉神經(jīng)節(jié)三叉神經(jīng)脊束尾核疼痛神經(jīng)炎癥2021/1/521

腦干功能失調(diào):

腦功能失調(diào)?PAG=導(dǎo)水管周圍灰質(zhì);CGRP=降鈣素基因相關(guān)肽.GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)三叉神經(jīng)脊束尾核腦部突觸5-HT1D受體2021/1/522偏頭痛腦干功能失調(diào):

外周感覺傳入過濾缺損腦干功能失調(diào)可能引起早期痛覺狀態(tài)(1)這可能引起外周和中樞感覺傳入過濾缺損(2)不能抑制三叉神經(jīng)脊束核尾端三叉神經(jīng)自主反射可充當(dāng)前饋系統(tǒng)，引起外周血管擴(kuò)張(3)GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14.ImageadaptedwithpermissionfromPietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;硬腦膜血管軟腦膜血管至丘腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)VIP

NO

AChCGRP

P物質(zhì)三叉神經(jīng)節(jié)涎核中縫背核三叉神經(jīng)脊束尾核藍(lán)斑蝶腭神經(jīng)節(jié)疼痛2021/1/523人類偏頭痛發(fā)作期

導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)被激活ReproducedwithpermissionfromWeillerCetal.NatMed.1995;1:658–660.-25mm-23mm-20mm-18mm-16mm-14mm-11mm-9mm2021/1/524偏頭痛:腦干功能失調(diào)

腦干核團(tuán)功能失調(diào)可能促進(jìn)中樞三叉神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮ReproducedwithpermissionfromBahraAetal.

Lancet.2001;357:1016-1017.2021/1/525偏頭痛發(fā)作期早期疼痛狀態(tài)

偏頭痛是一種涉及感覺敏感性的發(fā)作性疾病其基礎(chǔ)可能是中樞不正常處理正常信號(hào)三叉神經(jīng)自主反射可促進(jìn)急性發(fā)作，但偏頭痛的根本問題在腦中央后回上行通路丘腦A-δ脊髓CGoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.2021/1/526無(wú)可爭(zhēng)議盡管一直爭(zhēng)論CSD是否引起疼痛……CSD的確發(fā)生了，并被認(rèn)為是偏頭痛先兆的基礎(chǔ)AdaptedwithpermissionfromHadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.MechanismsofmigraineaurarevealedbyfunctionalMRIinhumanvisualcortex.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687–4692.2021/1/527無(wú)可爭(zhēng)議盡管爭(zhēng)論腦干功能失調(diào)是否是偏頭痛的主要問題…GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;MayAetal.CurrOpinNeurol.2007;20:306–309;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.RightimagereproducedwithpermissionfromAfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.…已有記錄腦干功能失調(diào)可引起早期痛覺狀態(tài)三叉神經(jīng)脊束尾核三叉神經(jīng)節(jié)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)疼痛2021/1/528GoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257-270;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;MoultonEAetal.PLoSONE.2008;3:e3799;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;StorerRJetal.BrJPharmacol.2004;142:1171–1181.無(wú)可爭(zhēng)議腦的突觸丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層(C)

腦動(dòng)脈腦內(nèi)異常處理的信息（所有的傷害感受和感覺信息）(A)…TNC促進(jìn)三叉神經(jīng)信號(hào)（疼痛）傳遞(B)TGS激活可引起血管擴(kuò)張，可能伴有水腫和(C)腦干導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(A)(B)三叉神經(jīng)尾側(cè)核三叉神經(jīng)2021/1/529偏頭痛內(nèi)容:

概述偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的爭(zhēng)論血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號(hào)的調(diào)節(jié)2021/1/530丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)三叉神經(jīng)三叉神經(jīng)脊束尾核硬腦膜LongoniMetal.NeurolSci.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16–S20.偏頭痛的外周事件：

神經(jīng)源性炎癥腦干5-HT1D受體5-HT1B受體(D)硬腦膜2021/1/531

腦膜血管擴(kuò)張:

三叉神經(jīng)末梢釋放血管活性神經(jīng)肽BrainSDetal.Nature.1985;313:54-56;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;McCullochJetal.ProcNatlAcadSciUSA.1986;83:5731–5735;MoskowitzMA.NeurolClin.1990;8:801–815.CGRPP物質(zhì)NO傷害性感受器5-HT1D受體5-HT1B受體激活的神經(jīng)末梢釋放CGRP，P物質(zhì)，NO引起血管擴(kuò)張血漿蛋白外滲2021/1/532炎癥應(yīng)答：

形成神經(jīng)源性炎癥EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44;LevyDetal.Headache.2006;46(suppl1):S13–S16;LevyDetal.Pain.2007;130:166–176;LongoniMetal.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16-S20;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;TheoharidesTCetal.BrainRes

Rev.2005;49:65–78.傷害性感受器降鈣素基因相關(guān)蛋白P物質(zhì)

NO肥大細(xì)胞可以開始炎癥應(yīng)答可以致敏疼痛感受器肥大細(xì)胞脫顆粒組胺5-羥色胺炎性物質(zhì)TNF-a,IL-1,IL-65-HT1D受體2021/1/533偏頭痛中潛在的周圍事件:

副交感神經(jīng)激活A(yù)daptedwithpermissionfromGoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4(5):386–398.TNC自身的激活也可通過源于SSN通路引起腦膜血管的舒張,(E)疼痛是由TNC(三叉神經(jīng)脊束尾核)向更高級(jí)投射的纖維介導(dǎo)EF三叉神經(jīng)脊束尾核腦膜SSN三叉神經(jīng)節(jié)SPG2021/1/534偏頭痛內(nèi)容:

概述偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的爭(zhēng)論血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號(hào)的調(diào)節(jié)2021/1/535敏化和偏頭痛

腦干功能障礙疼痛三叉神經(jīng)脊束尾核激活中樞致敏腦膜神經(jīng)節(jié)三叉神經(jīng)脊束尾核三叉神經(jīng)系統(tǒng)激活外周致敏DodickDetal.Headache.2006;46(suppl4):S182–S191;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.CSD2021/1/536引起高級(jí)神經(jīng)元致敏慢性偏頭痛危險(xiǎn)因素?皮膚異常疼痛發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)中樞致敏

三叉神經(jīng)脊束尾核神經(jīng)元過度興奮可能由于

CGRPCa2+

谷氨酸鹽(NMDA)致敏和偏頭痛

NMDA=N-甲基-D-天冬氨酸.BigalMEetal.Neurology.2008:70:1525–1533;BuldyrevIetal.JNeurochem.2006:99:1338–1350;DodickDetal.Headache.2006:46(suppl4):S182–S191;PietrobonD.Neuroscientist.2005:11:373–386.腦干功能障礙外周致敏CSD2021/1/537血管舒張/

神經(jīng)炎癥

偏頭痛：

一種神經(jīng)血管功能紊亂性疾病皮層過度興奮腦干功能失調(diào)TNC=三叉神經(jīng)脊束尾核;CSD=皮層擴(kuò)散抑制;TGS=三叉神經(jīng)系統(tǒng).CSDTNC激活(?)TGS激活(?)先兆遺傳易感性疼痛的持久誘因頭痛畏光畏聲惡心/嘔吐癥狀持續(xù)致敏前驅(qū)期癥狀下丘腦功能失調(diào)(?)PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398。

2021/1/538偏頭痛內(nèi)容:

概述偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的爭(zhēng)論血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號(hào)的調(diào)節(jié)2021/1/5395-HT受體

7種亞型：5-HT1A,1B,1D,1F5-HT2A,2B,2C5-HT

35-HT45-HT5A,5B5-HT65-HT7ArchNeurol2002;59:1084-10882021/1/5405-HT1B/1D受體在腦部的分布

ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層腦動(dòng)脈腦干三叉神經(jīng)尾側(cè)核5-HT1D受體5-HT1D受體5-HT1B受體2021/1/541丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層三叉神經(jīng)硬腦膜三叉神經(jīng)脊束尾核腦干外周痛覺信號(hào)的調(diào)節(jié):

5-HT1B受體和5-HT1D受體傷害性感受器5-HT1D受體5-HT1B受體ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.5-HT1D受體5-HT1B受體2021/1/542中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛信號(hào)的調(diào)節(jié)

藍(lán)斑腦干三叉神經(jīng)節(jié)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)疼痛丘腦5-HT1D受體ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.20