重組人腦利鈉肽治療中國(guó)人群急性充血性心力衰竭的mea分析

重組人腦利鈉肽治療中國(guó)人群急性充血性心力衰竭的mea分析

充血性心力衰竭是由各種原因引起的心臟疾病的最終階段。其癥狀與組織注射不足、體液儲(chǔ)存、腎素-血管緊張以及素-特羅系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的激活密切相關(guān)。作為心血管內(nèi)分泌領(lǐng)域的重要組成部分,腦利鈉肽(brainnatriureticpeptide,BNP)參與心血管系統(tǒng)的病理生理過(guò)程,在調(diào)節(jié)血壓、體液平衡及心血管功能方面起重要作用,在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的病理生理意義。BNP不僅成為心血管系統(tǒng)病理改變的主要診斷因子和預(yù)后判斷的可靠指標(biāo),其還具有強(qiáng)大的利鈉、利尿、擴(kuò)血管、降低血壓和抑制RAAS系統(tǒng)的作用。國(guó)外多項(xiàng)前瞻性臨床研究證實(shí),BNP與傳統(tǒng)靜脈治療藥物(如多巴酚丁胺、米力農(nóng)、硝酸甘油或硝普鈉)相比,能短期內(nèi)迅速改善急性失代償心力衰竭(decompensatedheartfailure,DHF)患者的血流動(dòng)力學(xué)狀況并減輕呼吸困難等癥狀而倍受臨床重視,成為現(xiàn)代心力衰竭治療的一種新藥。但國(guó)外研究主要針對(duì)各自國(guó)家的人群,中國(guó)人群應(yīng)用重組人腦鈉肽(recombinanthumanbrainnatriureticpeptide,rhBNP)治療心力衰竭的研究從近2~3年才開(kāi)展,研究結(jié)果也不盡相同。為此,我們收集現(xiàn)有研究中國(guó)人群接受rhBNP治療的資料進(jìn)行Meta分析,以了解在中國(guó)人群應(yīng)用BNP治療急性充血性心力衰竭(CHF)的效果及其安全性。1數(shù)據(jù)和方法1.1文獻(xiàn)檢索及策略納入標(biāo)準(zhǔn):(1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏;(2)內(nèi)容涉及中國(guó)人群應(yīng)用重組人腦利鈉肽治療CHF;(3)對(duì)照組不論是常規(guī)治療或聯(lián)合使用傳統(tǒng)治療性藥物,數(shù)據(jù)均予合并;(4)包含以下任意一項(xiàng)測(cè)量指標(biāo):左室射血分?jǐn)?shù)、心功能治療改善有效率、不良反應(yīng)率。剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書(shū)館(2009年第3期)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從創(chuàng)建至2009年7月。英文檢索策略為:(NesiritideORnatriureticpeptide)AND(heartfailure)AND(treatORtreatmentORtherapy),同時(shí)進(jìn)行MeSH及自由詞檢索。中文檢索策略為:(腦利鈉肽OR奈西利肽OR奈西立肽OR新活素)AND(心力衰竭)。同時(shí),采用文獻(xiàn)追溯使資料盡可能詳盡。最后根據(jù)文題及摘要查出與本研究有關(guān)的文獻(xiàn)并獲取全文。1.3數(shù)據(jù)分析方法由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià),按預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取資料。如遇分歧討論解決或交第三者判定。缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。對(duì)納入文獻(xiàn)的全文,依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.6的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)價(jià):(1)隨機(jī)方法是否正確;(2)是否做到分配隱藏;(3)是否采用盲法;(4)有無(wú)失訪或退出,如有失訪或退出時(shí),是否采用意向性分析。基于以上標(biāo)準(zhǔn)將納入研究分為3個(gè)等級(jí):A(低度偏倚):所用的評(píng)價(jià)指標(biāo)均正確;B(中度偏倚):有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)未描述;C(高度偏倚):有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)不正確或未使用。所有統(tǒng)計(jì)分析均在RevMan4.2.8軟件上進(jìn)行。分類變量采用比值比(OR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量,連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。Meta分析時(shí),首先用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn),若P>0.05時(shí),選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之,則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用每次去除一個(gè)獨(dú)立研究后再重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。2結(jié)果2.1方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)初檢共獲得66篇文獻(xiàn),經(jīng)剔重、閱讀全文,按文獻(xiàn)的選擇標(biāo)準(zhǔn),最終納入19個(gè)RCT[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21],包括1112例患者,其中rhBNP治療561例,對(duì)照組551例。所有研究均為中文文獻(xiàn),其特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)分別見(jiàn)表1、2。表1中基礎(chǔ)治療是指試驗(yàn)組除干預(yù)措施rhBNP外、對(duì)照組除對(duì)照措施(空白、硝酸甘油、硝普鈉等)外的常規(guī)治療,包括正性肌力藥、利尿劑、血管擴(kuò)張藥、β阻滯劑和ACEI類等,各研究之間不盡相同。2.2亞組分析:硝酸甘油亞組亞組由于納入研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),盡管各研究之間的基礎(chǔ)治療不盡相同,但每個(gè)研究試驗(yàn)組和對(duì)照組的基礎(chǔ)治療是完全相同的,所不同的是對(duì)照組采用的干預(yù)措施有空白、硝酸甘油、硝普鈉等,因此我們按不同的對(duì)照措施進(jìn)行亞組分析(硝酸異山梨脂歸入硝酸甘油亞組)。2.2.1左室射血分?jǐn)?shù)2.2.2附加功能改善2.2.3副作用的發(fā)生2.3王大英研究的穩(wěn)定性采用每次去除一個(gè)獨(dú)立研究后再重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)在左室射血分?jǐn)?shù)研究中剔除王大英的研究時(shí),硝酸甘油亞組兩組差異顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其余研究剔除前后的分析結(jié)果并無(wú)顯著性差異,表明上述3項(xiàng)Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。心功能治療改善有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率兩項(xiàng)研究應(yīng)用的是固定效應(yīng)模型,可以繪制漏斗圖。從該兩項(xiàng)研究的漏斗圖形可以看出并無(wú)明顯的發(fā)表偏倚(圖4、5)。3rhbnp治療心力衰竭的臨床研究目前治療心衰的傳統(tǒng)經(jīng)典藥物主要有:正性肌力藥、利尿劑、血管擴(kuò)張藥、β阻滯劑和ACEI類藥物,這些藥物不僅均只有單一作用,且各有其內(nèi)在的局限性。rhBNP的療效符合DHF治療學(xué)的現(xiàn)代概念——即從強(qiáng)心利尿擴(kuò)血管的控制癥狀模式,向抑制神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制轉(zhuǎn)變。其不僅具有擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管、排鈉利尿等多種作用,還具有拮抗RAAS和內(nèi)皮素活性、抑制交感神經(jīng)興奮性及潛在抗心肌纖維化的作用。按方案給藥后起效迅速,具有持續(xù)而穩(wěn)定改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床狀況的效應(yīng),不良反應(yīng)少,低血壓發(fā)生率低。2001年,商品名為Nesiritide的rhBNP在美國(guó)由FDA批準(zhǔn)正式應(yīng)用于臨床后,國(guó)外進(jìn)行了大規(guī)模臨床試驗(yàn)和應(yīng)用,其中主要應(yīng)用于對(duì)心衰的治療,取得了滿意的效果。國(guó)外研究表明,Nesiritide能明顯改善心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)、呼吸困難及全身臨床癥狀等,其安全性與硝酸甘油類似,耐受性較好。而新活素是我國(guó)自主研發(fā)的以基因重組技術(shù)制成的凍干粉針劑,是國(guó)外rhBNP的同類產(chǎn)品,在國(guó)內(nèi)已得到初步認(rèn)識(shí)和應(yīng)用。由于該藥在國(guó)內(nèi)仍處于驗(yàn)證階段,臨床應(yīng)用時(shí)間短,有關(guān)治療心力衰竭的研究近2~3年才逐漸開(kāi)展,且近年多數(shù)單一研究包含病例少,其結(jié)果可靠性較低。同時(shí),國(guó)外研究都是Nesiritide針對(duì)其本國(guó)患者,可能由于已進(jìn)行大規(guī)模的臨床對(duì)照試驗(yàn),暫未見(jiàn)與本研究同類的Meta分析研究。因此有必要對(duì)中國(guó)人群的rhBNP治療進(jìn)行Meta分析研究。本研究首次對(duì)納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果進(jìn)行匯總并計(jì)算其合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示,與國(guó)外研究相似,相對(duì)于空白對(duì)照,rhBNP亦能有效改善中國(guó)人群心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)及心功能等級(jí),治療量安全性好。盡管左室射血分?jǐn)?shù)亞組分析顯示rhBNP治療與硝酸甘油和硝普鈉對(duì)照相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但有利趨勢(shì)都偏向rhBNP治療,且心功能治療改善有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率rhBNP均明顯優(yōu)于硝酸甘油和硝普鈉對(duì)照,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中,通過(guò)觀察漏斗圖發(fā)現(xiàn),兩個(gè)圖形對(duì)稱性盡管有待改進(jìn),但發(fā)表偏倚不至對(duì)本Meta分析結(jié)果產(chǎn)生決定性影響。另外,由于制定了嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),去除了不合格的文獻(xiàn)如數(shù)據(jù)描述不清和未設(shè)立正常對(duì)照組等,故選擇偏倚也較小。本研究的不足之處在于:(1)文獻(xiàn)類型偏倚:雖然采用了廣泛的檢索策略,但仍有諸多灰色文獻(xiàn)無(wú)法獲取;(2)異質(zhì)性:雖然我們制定了嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),并且通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)選擇了合適的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)模型,但由于本研究中的RCT納入病例較少,各試驗(yàn)組之間藥物治療劑量不同,療程不同,以及觀察時(shí)點(diǎn)不同等諸多差異,仍出現(xiàn)了不同質(zhì)的情況,影響了Meta分析的結(jié)果。因此有必要進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),以進(jìn)一步評(píng)價(jià)rhBNP治療急性充血性心力衰竭的療效及其安全性。1.2數(shù)據(jù)來(lái)源1.4rapd結(jié)果有12個(gè)RCT[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]報(bào)道了左室射血分?jǐn)?shù),包括689例患者,其中rhBNP組348例,對(duì)照組341例?？瞻讓?duì)照亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.0001),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,rhBNP近期左室射血分?jǐn)?shù)優(yōu)于空白對(duì)照,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=7.22,95%CI(3.15,11.29),P=0.0005];但與硝酸甘油[WMD=3.69,95%CI(–0.37,7.76),P=0.07]及硝普鈉[WMD=8.43,95%CI(–7.35,24.22),P=0.29]相比,雖顯示出更優(yōu)的趨勢(shì),但差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。有12個(gè)RCT[4,5,6,7,8,12,13,15,16,18,19,20]報(bào)道了心功能改善有效率,包括714例患者,其中rhBNP組362例,對(duì)照組352例。按不同的對(duì)照措施進(jìn)行亞組分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,rhBNP心功能改善有效率優(yōu)于空白對(duì)照[OR=5.48,95%CI(1.61,18.65),P=0.007]、硝酸甘油[OR=3.60,95%CI(2.02,6.41),P<0.0001]及硝普鈉[OR=4.89,95%CI(2.59,9.24),P<0.00001],兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。有10個(gè)RCT[4,6,9,12,13,17,18,19,20,21]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率,包括523例患者,其中rhBNP組265例,對(duì)照組258例。按不同的對(duì)照措施進(jìn)行亞組分析