慢性乙肝肝炎診治進(jìn)展中醫(yī)藥大研究生

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院感染病科吳超病毒性肝炎1.Whounderstandsviralhepatitis,whounderstandsthewholemedicine2.概述病毒性肝炎（viralhepatitis）由多種肝炎病毒引起的一組傳染病以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹髦饕ㄟ^口或體液而傳播主要表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常部分病例：黃疸，無癥狀感染常見甲型肝炎和戊型肝炎主要表現(xiàn)為急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝細(xì)胞癌3.ViralHepatitis-HistoricalPerspective

A“Infectious”“Serum”ViralhepatitisEntericallytransmittedParenterallytransmittedF,G,?otherENANBBDC4.病原學(xué)：HBV一般情況

嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科動(dòng)物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鴨乙型肝炎病毒（DHBV）易感動(dòng)物：黑猩猩對(duì)外界抵抗力很強(qiáng)5.病原學(xué)：HBV結(jié)構(gòu)

HBV顆粒形式

小球形顆粒，直徑約22nm，由HBsAg組成

柱狀顆粒，直徑約22nm，長(zhǎng)度約100~ 1000nm，由小球形顆粒組成

大球形顆粒（Dane顆粒），完整的病毒體，直徑42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚7nm核心：直徑28nm，含環(huán)狀雙股DNA、HBcAg、HBeAg、HBVDNA和HBVDNAP

6.圖HBV不同顆粒結(jié)構(gòu)模式7.圖HBV不同顆粒結(jié)構(gòu)模式8.圖血液中HBV顆粒電鏡圖9.圖血液中HBV顆粒電鏡圖10.圖HBsAg的發(fā)現(xiàn)者Blumberg教授11.圖血液中HBV顆粒電鏡圖12.中表面抗原核殼體DNA多聚酶被膜基因組DNA小表面抗原RNA引物大表面抗原HBV模式圖13.圖HBV結(jié)構(gòu)模式圖14.圖HBV電鏡模式圖15.圖HBV基因組結(jié)構(gòu)圖16.圖HBV基因組結(jié)構(gòu)圖17.圖HBVHBsAg結(jié)構(gòu)圖18.圖HBV

基因與HBsAg結(jié)構(gòu)圖19.病原學(xué)：HBVDNA及其編碼抗原約3.2kb，環(huán)狀部分雙股DNA4個(gè)開放讀碼區(qū)（S、C、P、X區(qū)）S區(qū)：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAgC區(qū)：編碼HBcAg前C區(qū)：編碼HBeAgP區(qū)：編碼DNAPX區(qū)：編碼HBxAg→反式激活病毒和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄傳染性標(biāo)志：HBeAg、HBVDNA、DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2項(xiàng)已趨于否定）

20.HBV標(biāo)志物的俗稱“大三陽”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三陽”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三陽”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“小二陽”：HBsAg、抗-HBc（+）21.HBeAg半定量與HBsAg定量

半定量：

-樣本吸光度與臨界值比值（S/CO）

-臨界值指數(shù)（COI）定量：

-HBsAg/抗-HBs：分別用IU和mIU-HBeAg半定量：保羅埃利赫研究所（PaulEhrlichInstitute，PEI）提供的HBeAg參考物質(zhì)制定標(biāo)準(zhǔn)曲線，稱PEIUHBsAg亞型

-ad(1000PEIU/ml=2360IU/ml])-ay(1000PEIU/ml=3210IU/ml])22.HBV基因型（A-H）：地理分布A型 北歐、西歐、美國(guó)B型 東南亞C型 遠(yuǎn)東D型 地中海區(qū)、中東、印度E型 南美、中美、印度G型美國(guó)、法國(guó)H型墨西哥、南美我國(guó)北方以C型為主，南方以B型為主23.HBV基因型（A~H）：臨床重要性ConjeevaramHS,etal.JHepatology2003,38:S90ZhouXia，WangYM，onpublication重要性遠(yuǎn)超過HBsAg血清型自發(fā)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：B型多于C型肝病活動(dòng)及肝硬化：C型多于B型，常見混合型（B+C型）對(duì)IFN應(yīng)答：B型優(yōu)于C型對(duì)NAs應(yīng)答：新近發(fā)現(xiàn)對(duì)LAMB型優(yōu)于C型24.病原學(xué)：HBVDNA復(fù)制過程正股（短鏈）在DDDP作用下先延伸成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA）以此為模板在宿主肝細(xì)胞酶的作用下轉(zhuǎn)錄成復(fù)制中間體（前基因組RNA）以此為模板在病毒RDDP作用下逆轉(zhuǎn)錄成第一股子代DNA前基因組RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA為模板合成第二股子代DNA雙股DNA部分環(huán)化25.圖HBV在肝細(xì)胞中的復(fù)制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S126.病原學(xué)：HBV基因組的變異

mRNA中間體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄缺乏校對(duì)酶HBVDNA序列易發(fā)生變異S區(qū)變異：HBsAg亞型轉(zhuǎn)變及血清HBsAg陰性CHBP區(qū)變異：HBV復(fù)制停止，YMDD變異X區(qū)變異：HBxAg合成障礙前C區(qū)變異：HBeAg陰性／抗-HBe陽性CHB27.流行病學(xué)：傳染源

（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）

傳染性貫穿于整個(gè)攜帶期間傳染性的大小與病毒復(fù)制指標(biāo)有關(guān)丁型肝炎以西南地區(qū)感染率較高慢性HBV/HBsAg攜帶者（HBsAg陽性≥6個(gè)月，前者DNA陽性）

-HBsAg無癥狀攜帶者

-HBsAg健康攜帶者：經(jīng)肝活檢證實(shí)無病變28.WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75：18-19.HCV感染：世界流行情況<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

Nodataavailable29.

流行病學(xué)：傳播途徑

（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）

體液傳播（輸血傳播）生活上的密切接觸母嬰傳播（垂直傳播和水平傳播）性接觸（唾液、精液和陰道分泌物）：為輸血傳播的特殊形式吸血昆蟲：缺乏充足的證據(jù)

30.發(fā)病機(jī)制：乙型肝炎

以免疫反應(yīng)為主，病毒直接損傷為次免疫反應(yīng)中以細(xì)胞免疫反應(yīng)為主遲發(fā)型超敏反應(yīng)（次要）：效應(yīng)細(xì)胞是CD4＋Th細(xì)胞T細(xì)胞毒反應(yīng)（主要）：效應(yīng)細(xì)胞是CD8＋T細(xì)胞主要靶抗原：肝細(xì)胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg慢性化機(jī)制：免疫耐受是關(guān)鍵因素之一

HBeAg的大量產(chǎn)生可能導(dǎo)致免疫耐受

31.圖HBV感染的免疫應(yīng)答過程32.急性感染及恢復(fù)慢性感染B細(xì)胞一過性TH細(xì)胞B細(xì)胞CTL抗HBs細(xì)胞內(nèi)病毒被清除細(xì)胞因子細(xì)胞外病毒被清除極低頻率TH細(xì)胞CTL無抗HBs細(xì)胞內(nèi)病毒持續(xù)存在細(xì)胞外病毒持續(xù)存在Th0/Th2細(xì)胞因子圖急、慢性HBV感染的免疫應(yīng)答過程LebrayP,etal.JHepatol,2003,39:S15133.圖HBV感染免疫發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)圖34.急、慢性乙型肝炎患者的CTL特點(diǎn)急性乙型肝炎

-CTL應(yīng)答是強(qiáng)烈多克隆性，針對(duì)多個(gè)抗原位點(diǎn)

-HLA-Ⅰ類分子的識(shí)別位點(diǎn)眾多慢性乙型肝炎

-病毒抗原特異性的CTL應(yīng)答很弱，呈單特異性或寡特異性

-受染的肝細(xì)胞HLA-Ⅰ分子的表達(dá)低下急性HBV感染后疾病轉(zhuǎn)歸的決定因素：與HBV抗原肽結(jié)合的親和力

-MHC結(jié)合位點(diǎn)的多態(tài)性

-T細(xì)胞受體庫的差異35.圖病毒性肝炎的可能轉(zhuǎn)歸：取決于Treg細(xì)胞在肝內(nèi)的移行Treg可保護(hù)宿主，免于自身免疫病，并啟動(dòng)細(xì)胞免疫應(yīng)答A：在T效應(yīng)細(xì)胞（CTL）已經(jīng)啟動(dòng)，并造成ALT增高，炎癥反應(yīng)之后，Treg開始準(zhǔn)備作出調(diào)整B：如果Treg滲入肝過早，可抑制T效應(yīng)細(xì)胞導(dǎo)致病毒復(fù)制和感染持續(xù)C：如果Treg滲入肝過遲，T效應(yīng)細(xì)胞已產(chǎn)生自我損傷結(jié)論：低病毒復(fù)制可能代表宿主病毒及Treg之間的妥協(xié)NatureImmunol.200836.GanemD,PrinceAM.NEnglJMed2004,350:1118圖急、慢性HBV感染的血清學(xué)變化過程37.慢性感染（%）有癥狀的感染（%）感染時(shí)的年齡出生1～6月7～12月1～

4年年齡較大的兒童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的結(jié)局：

感染時(shí)年齡的影響慢性感染有癥狀的感染38.NaturalHistoryofChronicHBVInfectionAcute

InfectionChronicCarrierResolution30～50YearsChronic

HepatitisStabilisationProgressionCirrhosisCompensated

CirrhosisLiverCancerDeathAdaptedfromFeitelson,LabInvest1994Decompensated

Cirrhosis（Death）39.HBeAg 細(xì)胞核 細(xì)胞漿（++~） （-） （+++） 細(xì)胞膜（++~）HBsAg/前S 細(xì)胞膜 細(xì)胞漿（++~） 細(xì)胞漿（+++） （+++） 細(xì)胞膜（++~）HLA-1 （-） （++） （++）病期免疫耐受免疫清除晚期/殘余再活動(dòng)前-C區(qū)變異HBV-DNAHBeAg（+）抗-HBe（+）HBsAg清除ALT/分級(jí)HCC肝硬化204060年齡慢乙型肝炎的自然病程40.圖

慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史41.HBeAg+veCHBHBeAg-veCHBHBVinfectionClearentinfectionPersistentinfection（Resolvedinfection）（Chronicinfection）

InactivativeinfectionActivativeinfection

（withouthepatitis）（withhepatitis）InactivatedHBVcarrierInactivatedHBsAgcarrier（immunetolarence）（immunesilence）（HBeAg+ve,HBVDNA+ve）（HBeAg-ve,HBVDNA-ve）Fig.VariousmanifestationsofHBVinfection

42.發(fā)病機(jī)制：急性自限性肝炎發(fā)生于抗病毒免疫功能健全的個(gè)體功能健全的Tc細(xì)胞攻擊受HBV感染的肝細(xì)胞血中HBV被抗-HBs、抗-前S等結(jié)合IFN生成較多非細(xì)胞致病性抗病毒機(jī)制：HBV清除在前，T細(xì)胞免疫病理在后病毒清除，感染終止43.發(fā)病機(jī)制：重型肝炎

急性重型肝炎

強(qiáng)烈的T細(xì)胞毒反應(yīng)

特異性抗體遠(yuǎn)多于特異抗原：Arthus反應(yīng)亞重型肝炎和慢重型肝炎：內(nèi)毒素–細(xì)胞因子軸-肝損傷以肝壞死為主：急性重型肝炎、亞重型肝炎和部分慢重型肝炎以肝功能失代償為主：部分慢重型肝炎44.肝性腦病發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識(shí)基本認(rèn)識(shí)：腸源性氮質(zhì)所致腦功能障礙氨中毒：仍處HE發(fā)病機(jī)制中心地位神經(jīng)毒性脂肪酸、硫醇、酚、錳等研究不多GABA起協(xié)同作用內(nèi)源性鴉片物質(zhì)及星形膠質(zhì)細(xì)胞作用受到重視興奮性遞質(zhì)：谷氨酸-門冬氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素抑制性遞質(zhì)：GABA、內(nèi)源性BZ、地西泮結(jié)合抑制劑（DBI）、5-HT、某些阿片類45.發(fā)病機(jī)制：丙型肝炎

HCV引起宿主的免疫反應(yīng)是肝臟損傷的主要原因HCV可能直接引起細(xì)胞病變，也是丙型肝炎肝臟損傷機(jī)制之一巳證實(shí)CD81是丙型肝炎肝細(xì)胞受體HCV的易變異特點(diǎn)使之可逃避宿主免疫導(dǎo)致感染慢性化

46.圖HCV與宿主免疫應(yīng)答的相互作用47.發(fā)病機(jī)制：丁型肝炎通過類似HBV相同機(jī)制感染肝細(xì)胞HDV對(duì)肝細(xì)胞有直接致病性免疫反應(yīng)亦有參與48.病理解剖：急性肝炎

肝細(xì)胞變性及氣球樣變肝細(xì)胞嗜酸性變和嗜酸性小體肝細(xì)胞灶性壞死與再生匯管區(qū)可見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)49.病理解剖：慢性肝炎

過去分型 慢性遷延性肝炎（CPH） 慢性活動(dòng)性肝炎（CAH）：碎屑樣壞死現(xiàn)在分型

輕度慢肝：包括CPH、慢性小葉性肝炎及輕型CAH，碎屑樣壞死

中度慢肝：相當(dāng)于中型CAH,小葉結(jié)構(gòu)保留

重度慢肝：相當(dāng)于重型CAH,小葉結(jié)構(gòu)紊亂，或形成早期肝硬化

50.病理解剖：重型肝炎

急性重型肝炎：大塊壞死（急性肝壞死）亞重型肝炎：亞大塊壞死（亞急性肝壞死）慢重型肝炎：在慢性肝炎的基礎(chǔ)下出現(xiàn)亞急性重型肝炎的病理改變

51.表肝衰竭的分型命名定義急性肝衰竭（ALF）

急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)亞急性肝衰竭（SALF）

起病較急，15日～26周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)慢加急性肝衰竭（ACLF）

在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝功能失代償慢性肝衰竭（CLF）

在終末期肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)慢性肝功能失代償肝衰竭診治指南,2006,8PTA＜

40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L52.圖肝纖維化的啟動(dòng)及維持53.圖急性重型肝炎所致大塊壞死54.圖急性重型肝炎所致大塊壞死55.圖急性重型肝炎所致大塊壞死（光鏡下）56.圖肝炎肝硬化57.圖肝炎肝硬化58.病理解剖：淤膽型肝炎輕度急性肝炎變化毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成肝細(xì)胞內(nèi)膽色素滯留肝細(xì)胞內(nèi)小點(diǎn)狀色素顆粒59.肝性腦病的最新定義及分型傳統(tǒng)觀點(diǎn)：HE系嚴(yán)重型肝炎病所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征有關(guān)HE的最新共識(shí)（2001年）將“嚴(yán)重型肝炎病”修正為“嚴(yán)重的肝功能失調(diào)或障礙”將HE分為三種主要類型

A型為急性肝衰竭相關(guān)（ALFA-HE），不包括慢性肝病伴發(fā)的急性HEB型為不伴有內(nèi)在肝病的嚴(yán)重門體分流，需肝活檢提示肝組織學(xué)正常

C型指在慢性肝病/肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的HE，不論其臨床表現(xiàn)是否急性60.病理生理：出血

肝細(xì)胞壞死致由肝合成的多種凝血因子缺乏血小板減少DIC食管靜脈破裂出血61.臨床表現(xiàn)：潛伏期

甲型肝炎15～45日乙型肝炎30～180日丙型肝炎15～150日戊型肝炎10～70日丁型肝炎30～180日？62.臨床表現(xiàn)：急性甲型肝炎

黃疸前期 起病急

發(fā)熱乏力象感冒 消化癥狀更突出 納差、厭油、惡心、嘔吐、上腹痛、肝區(qū)痛、腹瀉、尿色加深 本期持續(xù)1～21日，平均5～7日

黃疸期熱退黃疸現(xiàn)，癥狀有所減，肝大有壓痛持續(xù)2～6周恢復(fù)期黃疸消退，癥狀減輕或消失，肝、脾回縮,肝功能恢復(fù)正常持續(xù)2周至4個(gè)月總病程約2～4個(gè)月63.64.滴度接觸病毒后的月份癥狀抗-HBe01234561224黃疸ALT抗-HBcHBeAgHBsAg抗-HBs有癥狀的急性乙型肝炎65.接觸HBV后的時(shí)間（月）01234561224ALT抗-HBs抗-HBc抗-HBeHBsAg亞臨床型乙型肝炎滴度66.臨床表現(xiàn)：CHB

輕度：病情較輕，癥狀不明顯，生化指標(biāo)僅1~2項(xiàng)輕度異常中度：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大，無門脈高壓，白蛋白≤32g/L、膽紅素≥85.5μmol/L、PTA40%~60%（三項(xiàng)之一）

67.接觸HBV后的時(shí)間滴度ALT抗-HBc抗-HBe癥狀560123467123458910HBsAgHBeAg月年圖CHB血清學(xué)演變經(jīng)過68.圖慢性肝病伴重度黃疸患者頸部可見眾多蜘蛛痣69.圖慢性肝病患者肝掌主要見于大小魚際肌70.THANKYOUSUCCESS2023/11/2971.臨床表現(xiàn)：重型肝炎

PTA≤40%、膽紅素≥171μmol/L急性重型肝炎（暴發(fā)性肝炎）：急黃肝起病，于發(fā)病14日內(nèi)發(fā)生明顯肝性腦?。ā軮I度） 黃疸急劇加深、肝界縮小、腦水腫及明顯出血傾向，一般無腹水亞重型肝炎：急黃肝起病，于發(fā)病15日~8周陷入肝衰竭慢重型肝炎：擬似亞急性重型肝炎，在慢肝或活動(dòng)性肝硬化基礎(chǔ)上惡化而成72.圖撲翼樣震顫的評(píng)定73.HepatologyandGastroenterology,1995圖數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)（NCT）74.實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能檢查

ALT（GPT）存在于細(xì)胞漿升高≥2倍有診斷價(jià)值酶膽分離：重型肝炎黃疸迅速加深而ALT反而下降，機(jī)制：肝細(xì)胞大量壞死，ALT生成耗竭膽膽分離：黃疸迅速加深伴膽固醇下降，膽堿脂酶下降

AST（GOT）存在于細(xì)胞器（線粒體），特異性較ALT為低

75.實(shí)驗(yàn)室檢查：白／球（A／G）比值

肝臟合成白蛋白功能下降致其濃度下降肝臟對(duì)來自門靜脈的抗原性物質(zhì)處理能力降低后者刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量Ig而導(dǎo)致球蛋白↑結(jié)果：白／球（A／G）比值下降，甚至倒置蛋白電泳可印證A／G比值，靈敏反映γ球蛋白百分比，有助于慢性肝炎和肝硬化診斷76.實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血酶原時(shí)間（PT）

凝血酶原主要由肝合成肝損害程度判斷最特異的指標(biāo)凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40％提示重型肝炎或肝衰竭77.

治療：概述

尚缺乏特效治療以適當(dāng)休息、合理營(yíng)養(yǎng)為主、藥物療法為輔避免飲酒及使用對(duì)肝臟有害的藥物用藥宜簡(jiǎn)不宜繁

78.圖外用中藥導(dǎo)致皮膚和肝損害79.抗炎保肝藥物特點(diǎn)甘草酸類以組織學(xué)改善和ALT/AST穩(wěn)定雙降為特點(diǎn)聯(lián)苯雙酯以ALT降低為特點(diǎn)，而對(duì)組織學(xué)改善和AST降低不明顯，且ALT反彈率高雙環(huán)醇以ALT/AST穩(wěn)定雙降為特點(diǎn)水飛薊素類的抗炎保肝作用以解毒為主，兼ALT/AST穩(wěn)定雙降80.CHB抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBVDNA≥105拷貝/ml（HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml）ALT≥2×ULN-如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN-血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULNALT<2×ULN-肝組織學(xué)：KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死81.治療:CHB抗病毒治療療效影響因素

病程短者優(yōu)于病程長(zhǎng)者肝炎活動(dòng)（ALT異常）優(yōu)于肝炎靜息者HBVDNA低水平優(yōu)于高水平者基因型：IFN療效依次為A、B、C、D女性優(yōu)于男性成年期感染優(yōu)于幼兒期感染無肝硬化者優(yōu)于已有肝硬化者82.

*注：資料分別來源于ParisJSM,etal.Lancet,2003,361:1319；PoutanenSM,etal.NEnglJMed2003Apr10[epubaheadofprint]；TsangKW,etal.NEnglJMed2003Apr11[epubaheadofprint]；LeeN,etal.NEnglJMed2003Apr14[epubaheadofprint]

病毒肝細(xì)胞DNAP錯(cuò)配率及變異cccDNA半衰期長(zhǎng)感染肝細(xì)胞半衰期長(zhǎng)病毒持續(xù)存在選擇壓力抗病毒藥物免疫應(yīng)答其他選擇性耐藥變異株圖病毒持續(xù)及藥物耐受發(fā)生機(jī)制宿主83.抗HBV藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化

干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者84.重型肝炎治療：一般支持療法早期治療是提高存活率的關(guān)鍵新鮮冰凍血漿（FFP）、白蛋白或冷沉淀（含凝血因子及纖維連接蛋白）保證營(yíng)養(yǎng)供給：1500~2000大卡/日糾正低血糖、低鈉、低鉀、缺氧及堿中毒等

85.重型肝炎治療：病因療法抗病毒藥物：LAM/ETV/LdT/ADV-用于HBV復(fù)制活躍者療效滿意免疫調(diào)節(jié)劑：胸腺肽α1（日達(dá)仙）或胸腺五肽急性重型肝炎早期可用激素86.重型肝炎治療：防治肝腎綜合征禁用腎毒性藥物嚴(yán)格限制入水量大劑量速尿小劑量多巴胺+速尿靜滴特利加壓素加白蛋白N-乙酰半胱氨酸（NAC）血液凈化療法（CBP）：CRRT87.重型肝炎治療：防治消化道大出血

氫離子受體拮抗劑雷尼替丁，或氫泵抑制劑洛賽克靜注維生素K1、凝血酶原復(fù)合物和多次輸新鮮血去甲腎上腺素8mg溶于冰鹽水持續(xù)胃管滴入生長(zhǎng)抑素靜滴療效較好食管靜脈曲張破裂出血者需三腔管氣囊壓迫止血

88.重型肝炎治療：防治腦病口服乳果糖或拉克替醇不用谷氨酸鹽：不易透過血腦屏障，且易堿化血液氫氯精氨酸解氨的能力有限，但可糾正堿中毒富含支鏈氨基酸制劑:早期應(yīng)用療效較佳防治腦水腫

-限制水的輸入量

-用20%甘露醇89.重型肝炎治療：防治消化道大出血質(zhì)子泵/氫泵抑制劑或氫離子受體拮抗劑靜注維生素K1、凝血酶原復(fù)合物，多次輸新鮮血液冰鹽水洗胃去甲腎上腺素8mg溶于10%GS中持續(xù)胃管滴入生長(zhǎng)抑素靜滴療效較好食管靜脈曲張破裂出血者需三腔管氣囊壓迫止血

90.重型肝炎治療：腹水和腹膜炎的治療腹水排鉀利尿藥和保鉀利尿藥合用（螺內(nèi)酯加速尿）血漿或白蛋白加特利加壓素配合可提高利尿效果自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎大多為需氧菌感染選用碳青霉烯類、第四代頭孢菌素或第三代頭孢菌素加酶抑制劑冷沉淀（含纖維連接素）可促進(jìn)吞噬細(xì)胞功能，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力91.治療:重型肝炎（生物人工肝）92.治療:無癥狀慢性HBsAg/HBV攜帶者

為乙型肝炎治療難題現(xiàn)有抗病毒藥物應(yīng)答不佳請(qǐng)思考并提出您的攻關(guān)方案93.預(yù)后

甲型肝炎預(yù)后良好，戊型肝炎次之急性乙型肝炎大多預(yù)后良好（5%~10%發(fā)展成CHB）慢性HBV感染者約25%~40%發(fā)展成肝硬化、原發(fā)性肝癌或肝功能衰竭重型肝炎病死率為50%~80%急性丙型肝炎患者約50%~80%進(jìn)展成慢性CHC20~30年后約20~30%發(fā)展成肝硬化，1%~5%發(fā)展至原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌丁型肝炎協(xié)同感染預(yù)后優(yōu)于重疊感染94.NaturalHistoryofChronicHBVInfectionAcute

InfectionChronicCarrierResolution30～50YearsChronic

HepatitisStabilisationProgressionCirrhosisCompensated

CirrhosisLiverCancerDeathAdaptedfromFeitelson,LabInvest1994Decompensated

Cirrhosis（Death）LiverTransplantationResectionHBVDNA95.圖HBV復(fù)制與CHB感染轉(zhuǎn)歸96.PreventionofhepatitisB

Pre-exposureprophylaxiswithnon-replicatingvaccinePost-exposureprophylaxiswithspecificimmunoglobulinandvaccineUniversaltestingofdonatedbloodproductsUseofcondomsUseofcleanneedlesandotherskin-piercingequipmentSafedisposalofhospitalsharpsUseofdisposablehaemodialysisequipment

97.預(yù)防（1）控制傳染源患者的隔離：注重實(shí)效，尊重人權(quán)獻(xiàn)血和從事飲食、托幼工作等的限制切斷傳播途徑甲型和戊型肝炎：重點(diǎn)在切斷糞-口途徑乙、丙、丁型肝炎：重點(diǎn)在切斷血液和體液途徑獻(xiàn)血員篩選：HBsAg和抗-HCV消毒：煮沸、過氧乙酸、戊二醛、環(huán)氧乙烷、肥皂和流動(dòng)水洗手98.預(yù)防（2）主動(dòng)免疫 甲型肝炎：甲型肝炎減毒活疫苗 乙型肝炎：乙型肝炎疫苗（0、1、6月）：HBsAg陽性母親所生嬰兒、HBVM（-）被動(dòng)免疫 甲型肝炎：人血清或胎盤球蛋白 乙型肝炎：高滴度抗-HBV（HBIg）阻斷母嬰傳播：妊娠B級(jí)NAs（LdT）99.100.

慢性乙型肝炎（CHB）的免疫評(píng)估101.

主要內(nèi)容一.背景二.三.CHB患者免疫狀態(tài)評(píng)估的指標(biāo)四.提高CHB患者免疫功能的策略CHB患者的免疫特點(diǎn)102.我國(guó)是乙肝高發(fā)區(qū),HBV的攜帶率在7.2%左右。90%的肝癌病人與HBV的感染有關(guān)。目前包括干擾素在內(nèi)的一些抗病毒治療方案，療效有限，或存在明顯的不足。探索新的治療方案（或聯(lián)合治療）尤為重要。背景103.HBV感染后的不同結(jié)局:some有效控制感染清除血液中的病毒臨床表現(xiàn)無癥狀肝病/急性肝炎some不能有效清除病毒慢性感染大多數(shù)無癥狀、無生命威脅的肝病

10-30%發(fā)展為肝硬化，有可能進(jìn)展為肝癌HBV慢性感染在成人感染中比例低（5%或更低）年齡和感染途徑會(huì)影響結(jié)果新生兒感染（垂直傳播）引起高比率的HBV背景104.提高宿主的特異性免疫水平----是清除病毒的關(guān)鍵

宿主對(duì)HBV各種抗原產(chǎn)生不同程度的特異性免疫無應(yīng)答,即免疫耐受;—共性APC功能不足,特異性CTL不足或缺失;—共性疾病發(fā)展及治療的不同時(shí)期,其免疫功能差異;

—個(gè)性CHB患者的共同免疫特征:背景105.EASLClinicalPracticeGuidelines:

ManagementofchronichepatitisBEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverJournalofHepatology50(2009)227–242慢性乙型肝炎(CHB)治療的現(xiàn)狀106.HBV感染病毒載量宿主免疫慢性感染肝硬化、肝癌抗病毒治療×改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)存活時(shí)間1.慢性乙型肝炎防治指南（2010）.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志.2011,3(1):66-82107.CHB——dynamicprocess免疫分期HBV-DNAALTHBsAgHBeAgHBeAb肝組織炎癥immune-tolerantphase高載量正常++-無或輕度immune-reactivephase較高載量升高++-中度或重度inactiveHBVcarrierstate陰性正常+-+無或輕度HBeAg-negativeCHB陽性升高+-+中度或重度HBsAg-negativephase陽性正常---/+無或輕度EASLclinicapracticeguidelines:managementofchronichepatitsB.JournalofHepatology50(2009)227-242108.CHB的免疫特點(diǎn)NK細(xì)胞——活化受限，r-IFN生成減少固有免疫適應(yīng)性免疫DC細(xì)胞——數(shù)量減少，抗原提呈功能障礙CD4+T細(xì)胞——Th1/Th2細(xì)胞比例失衡CD8+T細(xì)胞——增殖、活化、功能明顯下降調(diào)節(jié)性T細(xì)胞——數(shù)量增加，抑制T細(xì)胞功能B細(xì)胞——HBsAb缺失PD-1NK細(xì)胞亞群ChangJJ,etal.ImmunolCellBiol.2007,85(1):16-23AntonioBertolettietal.JournalofGeneralVirology,2006109.不同免疫狀態(tài)NK細(xì)胞亞群的變化組別（n）HBVDNA（log10copies/ml）ALT（U/L）CD56brightNK細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例（%）CD56dimNK細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例（%）健康對(duì)照組（10）——11.51土2.470.546土0.17312.507土5.344免疫耐受期組（25）8.18土0.4423.77土6.21*0.647土0.29412.943土6.287免疫清除期組（21）6.00土1.46#143.97土105.03*#0.877土0.493*#11.849土5.481吳靜，吳超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫狀態(tài)下外周血自然殺傷細(xì)胞亞群的特點(diǎn)及其臨床意義.胃腸病學(xué),2010,15(5):271-274CHB的免疫特點(diǎn)——NK細(xì)胞亞群110.免疫耐受期，CD56brightNK細(xì)胞與血清HBV-DNA載量呈負(fù)相關(guān)CHB的免疫特點(diǎn)——NK細(xì)胞亞群ChaoWu,etalJournalofHepatology.2010,52:s399.吳靜，吳超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫狀態(tài)下外周血自然殺傷細(xì)胞亞群的特點(diǎn)及其臨床意義.胃腸病學(xué),2010,15(5):271-274111.CHB的免疫特點(diǎn)——PD-1表達(dá)不同免疫狀態(tài)下PD-1表達(dá)水平不同組別HBVDNA(logcopies/ml)ALT(U/L)表達(dá)PD-1的CD4+T細(xì)胞百分比(%)表達(dá)PD-1的CD8+T細(xì)胞百分比(%)對(duì)照組—12.7±4.64.1±1.73.2±1.1免疫耐受期組8.2±0.423.2±5.63.9±3.04.3±3.5免疫活化期組7.0±1.2*192.9±174.6*6.7±4.0*7.5±3.9*HBeAg陰性CHB組5.8±1.8*#172.9±128.1*8.4±4.1*10.6±7.3*#李新慧,吳超.慢性乙型肝炎患者不同免疫狀態(tài)下外周血T細(xì)胞表面PD-1的表達(dá).江蘇醫(yī)藥2011112.不同免疫狀態(tài)下PD-1表達(dá)與HBV-DNA載量無相關(guān)性CHB的免疫特點(diǎn)——PD-1表達(dá)李新慧,吳超.慢性乙型肝炎患者不同免疫狀態(tài)下外周血T細(xì)胞表面PD-1的表達(dá).江蘇醫(yī)藥2011113.CHB的免疫特點(diǎn)JournalofHepatology2011vol.541286–1296114.9202212242814304701020304050安慰劑

拉米夫定血清轉(zhuǎn)換(%)IFN

1

ULN

2

ULN

5

ULN治療前ALT水平ULN,正常值上限PerrilloRetal.Hepatology1999;29:1581–6.

基線ALT水平與抗病毒(賀普丁)治療1年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換成正相關(guān)判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療前評(píng)估115.ALT較高的患者接受抗病毒治療5年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率更高27375456633842656977010203040506070809012345療程(年)患者

(%)ALT

1

ULN(n=41)ALT

2

ULN(n=26)Guanetal.2002判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療前評(píng)估116.基線病毒載量中等水平的患者早期病毒學(xué)應(yīng)答好32%68%0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%24周時(shí)PCR檢測(cè)不到

24周時(shí)PCR陽性全部ITT人群54%46%基線ALT≥2×ULN和HBVDNA<9log1071%29%81%19%HBeAg陰性患者基線HBVDNA<7log10全部ITT人群患者比例患者比例N=221n=103N=221n=103HBeAg陽性患者NewEnglandjournalofmedicine357;25December20,2007判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療前評(píng)估117.HBVDNA下降的速度判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療中評(píng)估118.判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療中評(píng)估119.NK細(xì)胞亞群抗病毒治療后，CD56brightNK細(xì)胞比例逐漸下降，且與血清HBV-DNA載量、ALT、AST水平呈正相關(guān)X.Li,ChaoWu,etal.ChangestotheperipheralbloodnaturekillercellsubsetsduringantiviraltreatmentinchronichepatitisBpatients.HepatolInt,2011判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療中評(píng)估120.意義：免疫清除期CD56brightNK細(xì)胞的比例增高，提示其可能與ALT相似是判斷機(jī)體進(jìn)入免疫清除狀態(tài)的指標(biāo)之一免疫耐受期時(shí)CD56brightNK細(xì)胞的比例與血清HBVDNA載量呈負(fù)相關(guān)，提示其在機(jī)體抗HBV的免疫清除中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒治療后CD56brightNK細(xì)胞的比例下降，且與血清HBVDNA載量、ALT水平呈正相關(guān)，提示其在機(jī)體抗病毒免疫中發(fā)揮了重要作用CHB——NK細(xì)胞亞群121.時(shí)間點(diǎn)HBV-DNA(log10copies/ml)ALT(U/L)PD-1+cellsonCD4+Tcells(%)PD-1+cellsonCD8+Tcells(%)T0(0w)7.31±0.68218.93±163.826.81±3.747.85±3.80T1(2-5w)4.71±1.20△*149.34±95.695.87±3.405.70±2.92T2(6-10w)4.12±1.23△*100.20±79.20△4.12±2.135.05±3.36△T3(11-18w)3.57±1.25△*53.61±37.95△*3.92±1.65△4.25±2.06△T4(22-33w)3.34±1.17△42.13±30.95△4.81±2.71△4.55±2.76△

T5(41-67w)2.82±0.42△30.18±30.38△4.52±3.544.26±2.47△

抗病毒治療后PD-1表達(dá)逐漸下調(diào)夏娟,吳超.恩替卡韋治療后慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴細(xì)胞表面程序性死亡受體1表達(dá)與HBeAg血清轉(zhuǎn)換的關(guān)系.中華肝臟病雜志,2011判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療中評(píng)估122.抗病毒治療后PD-1表達(dá)與HBV-DNA、ALT呈正相關(guān)判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療中評(píng)估ChaoWu,etalJournalofHepatology.2010;52:s286-287夏娟吳超等；中華肝臟病雜志2011；19.293-97123.抗病毒治療后PD-1表達(dá)與HBeAg血清轉(zhuǎn)換的關(guān)系判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療中評(píng)估ChaoWu,etalJournalofHepatology.2010;52:s286-287夏娟吳超等；中華肝臟病雜志2011；19.293-97124.意義：PD-1在HBV感染的免疫發(fā)病機(jī)制中有重要調(diào)節(jié)作用，并可以作為判斷慢性HBV感染者免疫狀態(tài)的指標(biāo)之一PD-1/PD-L信號(hào)通路參與CHB患者的抗病毒免疫應(yīng)答反應(yīng)，且與血清病毒載量、肝臟炎癥程度間存在相關(guān)性CHB患者抗病毒治療早期外周血T細(xì)胞表面PD-1表達(dá)的快速下降和血清HBV-DNA載量相似，可作為HBeAg血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一CHB——PD-1125.判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療中評(píng)估血清HBeAg定量檢測(cè)126.判斷CHB患者免疫狀態(tài)的指標(biāo)—治療中評(píng)估郝迎迎吳超等;血清HBeAg定量檢測(cè)對(duì)慢性乙型肝炎患者核苷（酸）類似物治療后e抗原血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)作用中華臨床醫(yī)師雜志2012血清HBeAg定量檢測(cè)127.CHB的免疫評(píng)估指標(biāo)HBV-DNAALT/ASTHBsAg/HBsAbHBeAg/HBeAb肝組織病理NK細(xì)胞亞群CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞（HBV特異性CTL）DC細(xì)胞Treg細(xì)胞PD-1細(xì)胞因子128.CHB的臨床治療抑制病毒復(fù)制增強(qiáng)宿主免疫基本終點(diǎn)理想終點(diǎn)129.CHB的免疫調(diào)節(jié)治療—策略JournalofHepatology2011vol.541286–1296130.治療性疫苗：增強(qiáng)免疫，提高血清轉(zhuǎn)換率DNA疫苗或蛋白疫苗——編碼或含重組HBsAg、HBsAg-antiHBs、HBsAg-HBcAg疫苗+抗病毒藥物——給藥時(shí)機(jī)：病毒載量下降時(shí)加用疫苗效果佳疫苗+細(xì)胞因子（IL-2、IL-7、IL-15）CHB的免疫調(diào)節(jié)治療—策略Marie-LouiseMichel,etal.Therapeuticvaccinesandimmune-basedtherapiesforthetreatmentofchronichepatitisB:Perspectivesandchallenges.JournalofHepatology2011vol.54j1286–1296131.過繼免疫治療