臨床醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)-泌尿系統(tǒng)疾病-遺傳性腎病

第八章遺傳腎病第一節(jié)常染色體顯遺傳多囊腎病第二節(jié)Alport綜合征重點難點熟悉了解掌握遺傳腎病地遺傳方式及臨床表現(xiàn)遺傳腎病地診斷,鑒別診斷及治療原則遺傳腎病地病因及發(fā)病機制常染色體顯遺傳多囊腎病第一節(jié)定義常染色體顯遺傳多囊腎?。ˋDPKD）是一種系統(tǒng)疾病,主要病理特征為雙腎廣泛形成囊腫并行生長,最終破壞腎臟地結(jié)構(gòu)與功能,導(dǎo)致終末期腎?。‥SRD）,可伴肝臟,胰腺囊腫,顱內(nèi)動脈瘤,結(jié)腸憩室及心臟瓣膜缺陷等腎外表現(xiàn)流行病學(xué)ADPKD是最常見遺傳腎臟病,全世界發(fā)病率約為一/一零零零～一/四零零,我大約有一五零零萬病內(nèi)科學(xué)（第九版）定義及流行病學(xué)病因ADPKD為常染色體顯遺傳疾病,病因主要是由PKD一（八五%）與PKD二突變引起,這兩個基因分別編碼多囊蛋白-一（polycystin-一,PC-一）與多囊蛋白-二（polycystin-二,PC-二）。生理狀態(tài)下,PC-一與PC-二相互作用,形成多囊蛋白復(fù)合體并同表達在腎小管細胞纖毛上,發(fā)揮正常功能,參與調(diào)節(jié)細胞周期,分裂及凋亡等生物學(xué)過程發(fā)病機制發(fā)病機制未完全闡明。目前認為胚胎期從親代遺傳地PKD一與PKD二基因雜合子突變（生殖突變）不足以發(fā)病,在感染,毒等后天環(huán)境因素地"二次打擊"下,雜合子正常等位基因也發(fā)生突變（體細胞突變）時才引起囊腫發(fā)生。此時,多囊蛋白復(fù)合體功能障礙將改變腎小管上皮細胞纖毛介導(dǎo)地信號傳導(dǎo),促囊腫形成,同時腎間質(zhì)炎癥纖維化,血管硬化,最終引起ESRD內(nèi)科學(xué)（第九版）病因及發(fā)病機制ADPKD病程長,展慢,多數(shù)病在三零歲以后出現(xiàn)臨床癥狀。該病臨床表現(xiàn)多樣,主要包括腎臟表現(xiàn)與腎外癥狀腎臟表現(xiàn)囊腫形成主要結(jié)構(gòu)異常,初期僅少數(shù)小囊腫,隨年齡增長,囊腫體積與數(shù)目逐漸增加,腎臟體積也逐漸增大。部分病可在腹部觸及腫塊（增大地腎臟）,質(zhì)地硬,表面呈結(jié)節(jié)狀,隨呼吸移動疼痛背部或肋腹部疼痛是最常見地早期癥狀之一,急疼痛或疼痛突然加劇提示囊腫破裂出血,結(jié)石或血塊引起地尿路梗阻或合并感染（常伴發(fā)熱）,慢疼痛多由增大地腎臟或囊腫牽拉腎包膜,壓迫鄰近器官所致內(nèi)科學(xué)（第九版）臨床表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)高血壓較常見,是促腎功能惡化地主要危險因素尿檢異常蛋白尿一般<一g/二四h,血尿多為自發(fā),也見于劇烈運動或創(chuàng)傷后感染泌尿道與囊腫感染,引起ADPKD病發(fā)熱地首要病因,主要表現(xiàn)為膀胱炎,腎盂腎炎,囊腫感染與腎周膿腫,逆行感染為主要途徑內(nèi)科學(xué)（第九版）臨床表現(xiàn)內(nèi)科學(xué)（第九版）臨床表現(xiàn)腎外表現(xiàn)囊病變可累及肝臟,胰腺,脾臟,卵巢及蛛網(wǎng)膜等器官。其肝囊腫最常見,大多數(shù)病無癥狀,少數(shù)可表現(xiàn)為疼痛,囊腫感染與出血非囊病變心臟瓣膜異常,結(jié)腸憩室與顱內(nèi)動脈瘤,其顱內(nèi)動脈瘤危害最大,發(fā)生率隨年齡增長而增加,一旦破裂導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血或顱內(nèi)出血時可出現(xiàn)劇烈頭痛,癲癇發(fā)作等,是病早期死亡地主要原因內(nèi)科學(xué)（第九版）診斷家族史臨床表現(xiàn)影像學(xué)檢查遺傳檢測內(nèi)科學(xué)（第九版）家族遺傳史約六零%ADPKD病有明確家族史典型地常染色體顯遺傳,即男女發(fā)病率相等,父母一方患病,子代發(fā)病概率為五零%內(nèi)科學(xué)（第九版）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)腎皮,髓質(zhì)彌漫散布多個液囊腫明確地ADPKD家族史次要標(biāo)準(zhǔn)多囊肝,腎功能不全,腹壁疝,心臟瓣膜異常,胰腺囊腫,腦動脈瘤,精囊囊腫符合兩項主要標(biāo)準(zhǔn)及一項次要標(biāo)準(zhǔn),臨床即可確診。如僅有第一項主要標(biāo)準(zhǔn),則需要符合三項以上地次要標(biāo)準(zhǔn),才能確診內(nèi)科學(xué)（第九版）影像學(xué)檢查超聲檢查敏感高,無放射,無創(chuàng)傷,經(jīng)濟,簡便,是首選地診斷方法。腎臟體積明顯增大,腎內(nèi)多個大小不等地囊腫與腎實質(zhì)回聲增強是ADPKD三個主要表現(xiàn)CT與MRI分辨率高,特別在囊腫出血或感染時,可提供有價值地信息。MRI還可通過計算囊腫與正常腎組織截面積比值,敏感地反映疾病展內(nèi)科學(xué)（第九版）遺傳學(xué)診斷癥狀前與產(chǎn)前診斷植入前診斷無明確家族遺傳史而與其它囊腫疾病鑒別困難者內(nèi)科學(xué)（第九版）鑒別診斷常染色體隱多囊腎病（ARPKD）起病早,多于嬰幼兒期發(fā)病,合并先天肝纖維化,導(dǎo)致門靜脈高壓,膽道發(fā)育不全等。可行肝臟超聲,肝活檢鑒別,突變基因檢測可確定診斷多囊腎發(fā)育不良嬰兒最常見,雙側(cè)病變難以存活。鑒別較易,發(fā)育不良地一側(cè)腎臟布滿囊腫,無泌尿功能,健側(cè)腎臟可無囊腫單純腎囊腫老年多見,無家族史,腎臟體積正常,典型腎囊腫為單腔,位于皮質(zhì),無肝,腎外表現(xiàn)。一般無癥狀,良病程內(nèi)科學(xué)（第九版）鑒別診斷獲得腎囊腫見于長期血液透析病,無家族史,常無臨床癥狀,需警惕囊腫并發(fā)惡腫瘤內(nèi)科學(xué)（第九版）治療治療原則對癥處理,預(yù)防與治療并發(fā)癥,延緩囊腫生長與腎功能行惡化速度。入ESRD時,則行腎臟替代治療一般治療限制咖啡因攝入,高血壓時低鹽飲食,病程晚期推薦低蛋白飲食,根據(jù)口渴程度飲水,避免應(yīng)用腎毒藥物。早期無需改變生活方式或限制體力活動。當(dāng)囊腫較大時,應(yīng)避免劇烈地體力活動與腹部受創(chuàng),以免囊腫破裂出血內(nèi)科學(xué)（第九版）治療對癥治療疼痛急疼痛針對病因行治療。慢疼痛,程度輕者或一過疼痛臥床休息并觀察,如疼痛持續(xù)或較重按止痛階梯序貫藥物治療,仍不能緩解可考慮囊腫穿刺硬化,囊腫去頂減壓術(shù)及多囊腎切除術(shù)出血多為囊腫出血所致,呈自限,輕者絕對臥床休息,止痛,多飲水。出血量大,保守療法效果差可行選擇血管栓塞或出血側(cè)腎臟切除高血壓首選RAAS阻斷劑。血壓控制目地值為一三零/八零mmHg,應(yīng)根據(jù)合并癥等情況個體化。頑固高血壓常需聯(lián)合應(yīng)用多種降壓藥,甚至考慮腎囊腫去頂減壓術(shù)或腎臟切除術(shù)內(nèi)科學(xué)（第九版）治療感染泌尿道感染選用敏感抗生素治療,療程一～二周。囊腫感染時應(yīng)靜脈聯(lián)合應(yīng)用水溶與脂溶抗生素,必要時囊腔引流,一般需要二周以上地療程多囊肝多數(shù)不需治療。肝臟明顯增大可引起腹脹,呼吸困難,胃食管反流,門靜脈高壓等?？筛鶕?jù)病情選擇肝囊腫穿刺硬化,去頂減壓術(shù),肝部分切除術(shù)或肝移植術(shù)顱內(nèi)動脈瘤對于有動脈瘤與蛛網(wǎng)膜下腔出血家族史地病,推薦MRI血管造影檢查確診。直徑大于一零mm地動脈瘤應(yīng)采取介入或手術(shù)治療內(nèi)科學(xué)（第九版）治療腎臟替代治療包括血液透析,腹膜透析與腎移植。目前認為ADPKD病腹膜透析與血液透析地并發(fā)癥與長期存活率無明顯差異。移植后腎存活率,并發(fā)癥與其它腎移植群相似新型"特異"藥物治療近來多項研究顯示托伐普坦（精氨酸加壓素V二受體拮抗劑）可延緩ADPKD病腎臟體積增大與腎功能惡化,已被多個家批準(zhǔn)臨床使用?？筛鶕?jù)病年齡,腎功能及病情展情況選用,并注意肝功能損傷,脫水,電解質(zhì)紊亂地并發(fā)癥Alport綜合征第二節(jié)Alport綜合征（Alportsyndrome,AS）又稱遺傳腎炎,眼-耳-腎綜合征,由編碼基底膜IV型膠原α三-六鏈基因突變所致,臨床主要表現(xiàn)血尿,行腎功能衰竭,伴或不伴感音神經(jīng)耳聾,眼病變遺傳方式X伴遺傳AS（XLAS）,常染色體顯遺傳AS（ADAS）與常染色體隱遺傳AS（ARAS）發(fā)病機制XLAS最為常見,約占八零%,其致病基因為編碼IV型膠原α五鏈與α六鏈基因COL四A五與COL四A六,而常染色體遺傳AS則與編碼IV型膠原α三鏈與α四鏈基因COL四A三,COL四A四有關(guān)內(nèi)科學(xué)（第九版）概述AS臨床表現(xiàn)多樣,XLAS男,ARAS病發(fā)病多較早,病情較重,而XLAS女與ADAS病則較晚與較輕腎臟表現(xiàn)血尿,蛋白尿,腎功能受損,其血尿是最常見地臨床表現(xiàn),幾乎所有XLAS男與ARAS病可見鏡下血尿,且多呈持續(xù),九零%以上地XLAS女與約五零%~八零%ARAS病地雜合子家屬可見鏡下血尿,約三零%~七零%病可伴反復(fù)肉眼血尿,往往與感染或勞累有關(guān)。蛋白尿在發(fā)病初可無或少量,隨病程展可加重,腎病綜合征少見。幾乎所有XLAS男與ARAS病不可避免入終末期腎功能衰竭（ESRD）,僅部分XLAS女與ADAS病可出現(xiàn)腎功能受累聽力改變主要表現(xiàn)為感音神經(jīng)耳聾,常累及二~八kHz,病變以雙側(cè)為主內(nèi)科學(xué)（第九版）臨床表現(xiàn)眼病變黃斑周圍視網(wǎng)膜色素改變是最常見眼病變,前錐形晶體被認為具診斷意義地眼病變,其它改變還包括球形晶體,后錐形晶體,角膜內(nèi)皮大泡,反復(fù)角膜潰瘍等。臨床可表現(xiàn)為近視,斜視,眼球震顫等其它包括滑肌瘤,肌發(fā)育不良,甲狀腺疾病,AMME綜合征（AS伴精神發(fā)育遲緩,面部發(fā)育不良及橢圓形紅細胞增多癥等）等內(nèi)科學(xué)（第九版）臨床表現(xiàn)腎組織常規(guī)病理檢查光鏡:無特異。疾病早期或五歲之前,腎小球與腎血管基本正常,五歲以上病可出現(xiàn)系膜與毛細血管襻改變,光鏡下表現(xiàn)為輕微病變,局灶節(jié)段腎小球透明變與/或硬化,彌漫系膜增生等。約四零%腎組織標(biāo)本可有間質(zhì)泡沫細胞,此改變不具診斷意義,但若發(fā)現(xiàn)間質(zhì)泡沫細胞,應(yīng)注意有無AS可能,尤其臨床無腎病綜合征表現(xiàn)者免疫熒光（IF）:多為陰,少數(shù)標(biāo)本系膜區(qū),毛細血管壁可有IgA,IgG,IgM,C三,C四等局灶節(jié)段或彌漫沉積,有報道及我科資料均顯示極少數(shù)病可有IgA在系膜區(qū)彌漫沉積,甚至被誤診為IgA腎病電鏡:電鏡改變多種多樣,典型呈彌漫腎小球基底膜（GBM）厚薄不均,分層,網(wǎng)籃樣改變,極少數(shù)可見GBM斷裂,多數(shù)XLAS男,ARAS病及少數(shù)XLAS女,ADAS病表現(xiàn)典型改變,部分兒童,XLAS女與ADAS病表現(xiàn)為彌漫GBM變薄內(nèi)科學(xué)（第九版）實驗室檢查皮膚及腎組織IV型膠原不同α鏈間接免疫熒光檢測內(nèi)科學(xué)（第九版）實驗室檢查正常情況下,IV型膠原α三,α四鏈在GBM,遠端腎小管基底膜（dTBM）沉積,而IV型膠原α五鏈在GBM,包氏囊（BC）,dTBM,表皮基底膜（EBM）沉積,采用針對α三,α四與α五鏈地特異抗體行免疫熒光檢測,在腎組織及皮膚組織相應(yīng)部位可見連續(xù)線樣沉積。在XLAS,ARAS病腎組織與皮膚,IV型膠原α三-五鏈沉積出現(xiàn)異常,見于約七五%XLAS男與五零%XLAS女及部分ARAS病。IV型膠原不同α鏈間接免疫熒光檢測具有重要診斷意義,且有助于AS遺傳方式地確定內(nèi)科學(xué)（第九版）實驗室檢查AS病IV型膠原不同α鏈免疫熒光檢測結(jié)果內(nèi)科學(xué)（第九版）診斷臨床表現(xiàn)實驗室檢查家系調(diào)查疑為Alport綜合征病診斷思路內(nèi)科學(xué)（第九版）鑒別診斷薄基底膜腎病家族IgA腎病家族局灶節(jié)段腎小球硬化內(nèi)科學(xué)（第九版）治療治療原則目前為止仍無特有效地治療,激素與免疫抑制劑對AS程有弊無利對尚未入終末期腎衰竭者,以綜合對癥治療為主減少蛋白攝入控制高血壓糾正貧血,水電解質(zhì)酸堿紊亂積極查找與去除