關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中靶向藥物的合理選擇的探討

關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中

靶向藥物的合理選擇的探討軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院

徐建明轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌藥物治療的進(jìn)展

CRC的化療和生存期中位OSBSC5-FU1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2023

3.Rothenberg,etal.JCO2023;4.Hurwitz,etal.NEJM2023

5.Karapetis,etal.NEJM2023伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5貝伐珠單抗41980s 1990s2023s2023生存期月151052025300目前國外已經(jīng)應(yīng)用于臨床的mCRC靶向藥物GoodwinRAandAsmisTR.Clinicsincolonandrectalsurgery2023;22(4):251-256.貝伐珠單抗作用機(jī)制：結(jié)合于VEGF配體的單克隆抗體適應(yīng)癥：聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI，用于轉(zhuǎn)移性疾病的治療毒性：高血壓、動脈血栓事件、傷口愈合不良、胃腸穿孔西妥昔單抗作用機(jī)制：EGFR單克隆抗體(嵌合)，阻斷配體結(jié)合位點(diǎn)適應(yīng)癥：與開普拓聯(lián)合使用或單藥治療轉(zhuǎn)移性疾病毒性：痤瘡樣樣皮疹、過敏反應(yīng)、低鎂血癥、疲乏帕尼單抗作用機(jī)制：完全人源化的EGFR單克隆抗體，阻斷配體結(jié)合位點(diǎn)適應(yīng)癥：單藥用于轉(zhuǎn)移性疾病的治療毒性：痤瘡樣皮疹、低鎂血癥、疲乏如何合理選擇靶向藥物，從而最大限度地延長患者的生存期呢？mCRC中靶向藥物選擇的考量從是否可以聯(lián)合多種化療伙伴的角度來考慮從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)志物狀態(tài)影響〔BRAF，PI3K，PTEN〕的角度來考慮從有效藥物合理布局策略的角度來考慮mCRC中靶向藥物選擇的考量從是否可以聯(lián)合多種化療伙伴的角度來考慮從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)志物狀態(tài)影響〔BRAF，PI3K，PTEN〕的角度來考慮從有效藥物合理布局策略的角度來考慮Crystal爭論

EGFR抑制劑聯(lián)合FOLFIRI方案治療mCRC的生存獲益KRAS野生型患者的生存獲益VanCutsem,etal.ASCOGI2023FOLFIRIFOLFIRI西妥昔單抗+FOLFIRI西妥昔單抗+FOLFIRIHR=0.70

p=0.0012HR=0.80

p=0.0094PFSOS(n=350)(n=316)(n=350)(n=316)無進(jìn)展生存/總生存（月）8.49.90510152025303520.023.5中國一線mCRC治療藥物的選擇狀況調(diào)查顯示，在國內(nèi)，一線mCRC治療以奧沙利鉑為根底的化療為主來源:ChinaOncologyMonitor–2023II期-Synovate0%20%40%60%80%基于奧沙利鉑的方案基于伊立替康的方案其他化療方案靶向+化療67%10%18%5%爭論報道，EGFR抑制劑聯(lián)合基于奧沙利鉑的方案

治療KRAS野生型的mCRC患者不能獲得生存獲益mCRC一線治療III期爭論

COIN爭論:西妥昔單抗±XELOX/FOLFOX持續(xù)性*XELOX

orFOLFOXArmAR既往未曾治療的mCRC

(n=2445)ArmB持續(xù)性XELOX

orFOLFOX+

cetuximabArmC連續(xù)性**

XELOXorFOLFOX65%XELOX;35%FOLFOX

Maughan,etal.ECCO-ESMO2023(abstractNo.6LBA)主要終點(diǎn):

KRAS野生型患者OS次要終點(diǎn):

KRAS突變型患者OS，PFS，緩解率COIN爭論：KRAS野生型患者療效OutcomeXELOX/FOLFOX+cetuximab

(n=362)XELOX/

FOLFOX

(n=367)HR

(95%CI)PFS,months8.68.60.959(0.84–1.09)

p=0.60OS,months17.017.91.038(0.90–1.20)

p=0.68ORRat12weeks,%59501.44*

p=0.015*OddsratioMaughan,etal.ECCO-ESMO2023(abstractNo.6LBA)西妥昔單抗帕尼單抗CRYSTAL1COIN2NORDICVII3PRIME4化療FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月

HR

p值23.5

vs20.0

0.796

0.009317.0vs17.9

1.038

0.6819.7vs20.4

1.06

0.6723.9vs19.7

0.830

0.07PFS,月

HR

p值9.9vs8.4

0.696

0.00128.6vs8.6

0.959

0.608.3vs7.9

0.89

0.319.6vs8.0

0.800

0.02

ORR(%)

p值57vs40

<0.000164vs57

0.04949vs41

0.1555vs48

0.071.VanCutsem,etal.ASCOGI2023;2.Maughan,etal.ASCO20233.Tveit,etal.ESMO2023;4.Douillard,etal.JCO2023EGFR抑制劑聯(lián)合化療一線治療

KRAS野生型mCRC患者結(jié)果不全都多個III期臨床爭論顯示，

安維汀聯(lián)合多種化療方案，均有生存獲益安維汀+IFL(n=402)安維汀+FOLFIRI(n=57)安維汀+mIFL(n=139)安維汀+基于奧沙利鉑方案(n=410)安維汀+IFL(n=402)安維汀+FOLFIRI(n=57)安維汀+mIFL(n=139)中位PFS/OS(月)IFL(n=411)mIFL(n=64)FOLFIRI(n=144)IFL(n=411)mIFL(n=64)FOLFIRI(n=144)Oxa-based(n=410)PFSOS在大型觀看性爭論中，

安維汀聯(lián)合多種化療方案均能獲得PFS獲益First-BEAT

(n=1,914)1BRiTE

(n=1,953)2德國研究

(n=1,620)3捷克研究

(n=1,040)4ARIES

(n=1,041)5安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFOX安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFIRI安維汀+Ox-based安維汀+FOLFOX安維汀+FOLFOX安維汀+Iri-based安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFOX4(n=503)(n=552)(n=279)(n=1093)(n=304)(n=112)(n=1075)(n=312)(n=191)(n=739)中位PFS(月)1.VanCutsem,etal.AnnOncol2023;2.Kozloff,etal.Oncologist2023;3.Arnold,etal.ASCOGI2023;4.Prausova,etal.WCGC2023;5.Cohn,etal.ASCO2023在大型觀看性爭論中，

安維汀聯(lián)合多種化療方案均能獲得OS獲益1.VanCutsem,etal.AnnOncol2023;2.Kozloff,etal.Oncologist2023;3.Arnold,etal.ASCOGI2023;4.Prausova,etal.WCGC2023;5.Cohn,etal.ASCO2023First-BEAT

(n=1,914)1BRiTE

(n=1,953)2德國爭論

(n=1,620)3捷克爭論

(n=1,040)4ARIES

(n=1,041)5安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFOX安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFIRI安維汀+Ox-based安維汀+FOLFOX安維汀+FOLFOX安維汀+Iri-based安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFOX4(n=503)(n=552)(n=279)(n=1093)(n=301)(n=111)(n=1075)(n=312)(n=191)(n=739)中位OS(月)mCRC中靶向藥物選擇的考量從是否可以聯(lián)合多種化療伙伴的角度來考慮從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)志物狀態(tài)影響〔BRAF，PI3K，PTEN〕的角度來考慮從有效藥物合理布局策略的角度來考慮RAS蛋白與EGFRRAS蛋白是EGFR通路的關(guān)鍵信號蛋白，可影響細(xì)胞增殖阻斷EGFR可阻斷該通路KRAS基因突變可導(dǎo)致RAS蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無效在45%的患者中消失KRAS突變，稱為KRAS突變型；不存在KRAS突變的KRAS野生型，約占55%AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2023Ras突變:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳頭狀甲狀腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR過度表達(dá):CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasTGF-αGrb2SosEGFR細(xì)胞增生臨床爭論證明：對于KRAS突變的mCRC患者，

EGFR抑制劑不能獲得更好的生存獲益KRAS

野生型KRAS

突變型Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=666)Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=397)OS,月

23.5vs20.0

HR=0.80,95%CI:0.67,0.95

(p=0.0094)16.2vs16.7

HR=1.04,95%CI0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月s

9.9vs8.4

HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4vs7.7

HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%

57.3vs39.7

HR=2.07,95%CI:1.52,2.83

(p<0.0001)31.3vs36.1

HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)VanCutsem,etal.ASCOGI2023其他生物標(biāo)志物對西妥昔單抗療效可能的影響每個基因突變狀態(tài)檢測后，有效率增加的效果圖KRAS檢測KRAS突變率：41.2%PIKex.20

檢測KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突變率：3.1%BRAF檢測KRAS野生型中BRAF突變率：7.2%NRAS檢測KRAS/BRAF野生型中NRAS突變率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2023;11(8):753-62綠色代表有效患者的比例，紅色代表無應(yīng)答者，第一個柱狀圖為未檢測基因人群的有效率，下半局部的柱狀圖代表突變型腫瘤的有效率，上半局部柱狀圖代表野生型腫瘤的有效率KRAS突變對安維汀作用的影響：AVF2107g爭論前瞻性的腫瘤取樣在前期安維汀III期爭論AVF2107(IFL±安維汀)中已經(jīng)進(jìn)展分析了KRAS或其他生物標(biāo)志的突變是否可以猜測以安維汀為根底的臨床獲益1.Hurwitzetal.NEnglJMed.2023;350:23352.Inceetal.,JNatlCancerInst.2023;97:981-988.AVF2107g爭論

不管KRAS野生型和突變型，安維汀治療都能使患者獲益AdaptedfromInceetal.JNCI202313.619.917.6>27.7

HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)05 10 15 2025

月月05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04K-Ras

突變型

(n=78,34/44)K-Ras

野生型

(n=152,67/85)

IFL+貝伐珠單抗IFL+安慰劑AVF2107g爭論

不管KRAS野生型和突變型，安維汀治療均可延長PFSAdaptedfromInceetal.JNCI20230 5 10 15 20 255.57.4HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)

p=0.0001HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)

p=0.00080 5 10 15 20 2513.59.3K-Ras

突變型

(n=78,34/44)K-Ras

野生型

(n=152,67/85)IFL+貝伐珠單抗

IFL+placebo1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20ProportionsurvivingProportionsurviving月月AGITGMAX爭論:KRAS分析Price,etal.ESMO2023(Abstract610P)希羅達(dá)(n=156)[KRASWT=70;KRASMT=33BRAFWT=92;BRAFMT=9]安維汀+希羅達(dá)+絲裂霉素(n=158*)*未對該組進(jìn)展KRAS和BRAF分析主要爭論終點(diǎn)PFS次要爭論終點(diǎn)OS,RR,安全性，生活質(zhì)量等安維汀+希羅達(dá)(n=157)

[KRASWT=78;KRASMT=33BRAFWT=104;BRAFWT=7]既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(n=471)RAGITGMAX爭論:不同KRAS下狀態(tài)的PFSPrice,etal.ESMO2023(Abstract610P)KRASWTKRASMTPFSestimate 0 6 12 18 24Time(months)PFSestimate 0 6 12 18 24Time(months)1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20CB(n=78)C(n=70)CB(n=33)C(n=33)p=0.09p=0.025.98.86.29.4C=希羅達(dá);CB=希羅達(dá)+安維汀以下生物標(biāo)記物無論野生型或突變型

安維汀均可使患者獲益Inceetal.JNCI2023(0.45–1.10)(0.15–0.70)0.700.3226.3525.07

994717.4516.26

922819175P53overexpression

陽性 陰性(0.30–0.95)(0.32–1.42)0.540.67

27.7NR

763521.7216.36

633113966P53mutationstatus 突變 野生型(0.37–1.20)(0.34–0.82)0.670.5719.91

27.7

516813.621.72

3757

88125K-Rasandb-rafstatus

突變 野生型(0.01–1.06)(0.34–0.82)0.110.5315.9326.35

7120

7.9517.45

397

10217b-raf

突變狀態(tài)

突變 野生型(0.37–1.31)(0.34–0.99)0.690.5819.9127.7

4485

13.617.64

3467

78152K-Ras突變狀態(tài)

突變 野生型(0.39–0.85)0.5726.3514717.45120267所有受試者

HR(95%CI)HR