藥物分析藥分課件上第十八章

第十八章

藥物制劑分析概論第一節(jié)藥物制劑類型及其分析特點(diǎn)1、藥物制劑類型片劑：以口服普通片（也包括糖衣片、薄膜衣片）為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片（包括腸溶衣片和結(jié)腸定位腸溶衣片）等1、藥物制劑類型注射劑：可分注射液（其中供靜脈滴注用的大體積注射液也稱靜脈輸液）、注射用無菌粉末與注射用濃溶液膠囊劑：分為硬膠囊（通稱為膠囊）、軟膠囊（膠丸）、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊1、藥物制劑類型另外還有：軟膏劑、乳膏劑、糊劑（半固體制劑）、眼用制劑、丸劑、植入劑、糖漿劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、膜劑、顆粒劑、散劑、酊劑、栓劑等2、藥物制劑分析特點(diǎn)與原料藥相比，藥物制劑分析通常比原料藥分析困難。不同類型的藥物制劑，其質(zhì)量控制項(xiàng)目、質(zhì)量指標(biāo)、分析方法及樣品預(yù)處理方法也常常不同。不管何種制劑都需進(jìn)行四個(gè)方面的分析：性狀、鑒別、檢查、含量。其中檢查包括雜質(zhì)檢查、劑型檢查和安全性檢查。第二節(jié)片劑分析1、定義：系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。片劑種類前面介紹了，有很多種，本節(jié)主要介紹口服普通片的分析，順帶緩釋片、控釋片、腸溶片和膠囊劑的相關(guān)分析。2、分析內(nèi)容：對(duì)片劑的質(zhì)量要求除外觀應(yīng)完整光潔、色澤均勻，有適宜的硬度和耐磨性，以及藥典品種項(xiàng)下規(guī)定的檢驗(yàn)項(xiàng)目外，還應(yīng)檢查“重量差異”和“崩解時(shí)限”。3、性狀：應(yīng)符合正文各品種項(xiàng)下的性狀描述。4、鑒別試驗(yàn)：一般采用過濾、離心、提取等操作排除輔料干擾，再依據(jù)藥物性質(zhì)，參考相應(yīng)原料藥的鑒別方法，從化學(xué)法、光譜法、色譜法及其他方法中選擇2—4種不同原理的分析方法，組成一組鑒別試驗(yàn)。5、劑型檢查：口服普通片應(yīng)進(jìn)行兩項(xiàng)常規(guī)檢查【重量差異】和【崩解時(shí)限】。當(dāng)主藥與片劑輔料難以混合均勻時(shí)，應(yīng)以含量均勻度檢查替代重量差異檢查。當(dāng)片劑中的主藥水溶性差時(shí)，應(yīng)以溶出度測(cè)定替代崩解時(shí)限檢查。（1）、重量差異檢查法：定義：指按規(guī)定稱量方法稱量片劑時(shí)，每片的重量與平均片重之間的差異。操作法：取空稱量瓶，精密稱定重量；取供試品20片，置此稱量瓶中，精密稱定。兩次稱量值之差即為20片供試品總重量，除以20，求出平均片重（m均值）。從已稱定總總量的20片供試品中，依次用鑷子取出1片，分別精密稱定重量，得各片重量。（1）、重量差異檢查法：結(jié)果判定：按P471表18-3中的規(guī)定，求出允許片重范圍（m均值±m(xù)均值×重量差異限度），超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。注意：薄膜衣片應(yīng)在包薄膜衣后檢查重量差異。糖衣片應(yīng)在包衣前檢查片心的重量差異，符合規(guī)定后方可包衣，包衣后不再檢查重量差異。5、劑型檢查：（2）、含量均勻度檢查法：定義：指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片（個(gè)）含量符合標(biāo)示量的程度。操作法：取供試品10片（個(gè)），照各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法，分別測(cè)定每片（個(gè)）得量。（2）、含量均勻度檢查法：結(jié)果判定：計(jì)算出每片（個(gè)）以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X，求其均值（X均值）、標(biāo)準(zhǔn)偏差（S）和A值（A=|100-X均值|）。如A+1.80S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定。若A+S>15.0，則不符合規(guī)定。若A+1.80S>15.0，且A+S≤15.0，則另取20片（個(gè)）復(fù)試，根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算30片（個(gè)）的X均值、S和A值，如A+1.45S≤15.0，則符合規(guī)定；若A+1.45S>15.0，則不符合規(guī)定。（2）、含量均勻度檢查法：注意：含量均勻度的限度應(yīng)符合各品種項(xiàng)下的規(guī)定。如該品種項(xiàng)下規(guī)定含量均勻度的限度為±20%或其他數(shù)值時(shí)，應(yīng)將上述各判斷式中的15.0改為20.0或其他數(shù)值，但各判斷式中系數(shù)不變。凡檢查含量均勻度的制劑，不再檢查重（裝）量差異。片劑、硬膠囊劑或注射用無菌粉末，每片（個(gè)）標(biāo)示量不大于25mg或主藥含量不大于每片（個(gè)）重量25%（g/g）者，均應(yīng)檢查含量均勻度。5、劑型檢查：（3）、崩解時(shí)限檢查法：定義：指口服固體制劑應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，于規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，全部通過篩網(wǎng)。如有少量不能通過篩網(wǎng)，應(yīng)已軟化或輕質(zhì)上漂且無硬心。5、劑型檢查：（3）、崩解時(shí)限檢查法：操作法：將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底25mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水（或規(guī)定的溶液），調(diào)節(jié)液面高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在液面下15mm處。除另有規(guī)定外，取供試品6片（粒），分別置上述吊籃的玻璃管中，每管各加1片（粒），啟動(dòng)崩解儀進(jìn)行檢查。5、劑型檢查：（3）、崩解時(shí)限檢查法：結(jié)果判定：口服普通片各片均應(yīng)在15分鐘內(nèi)全部崩解。薄膜衣片應(yīng)在30分鐘內(nèi)內(nèi)全部崩解。糖衣片應(yīng)在60分鐘內(nèi)全部崩解。如有1片不能完全崩解，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。5、劑型檢查：（3）、崩解時(shí)限檢查法：注意：P472表18-4規(guī)定了各種制劑崩解時(shí)限的時(shí)間、液體介質(zhì)和其他要求。腸溶衣片在第一種介質(zhì)中崩解2小時(shí)不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象，然后再換第二種介質(zhì)中崩解1小時(shí)，需全部崩解。如有1片不能完全崩解，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。5、劑型檢查：（4）、溶出度檢查法：定義：指在規(guī)定條件下活性藥物從片劑、膠囊劑等制劑中溶出的速率和程度。5、劑型檢查：（4）、溶出度檢查法：操作法：第一法（藍(lán)法）分別取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)置各溶出杯內(nèi)，待溶出介質(zhì)溫度恒定在37℃±0.5℃后，取供試品6片，分別投入6個(gè)干燥的轉(zhuǎn)藍(lán)內(nèi)，將轉(zhuǎn)藍(lán)降入溶出杯中，按各品種下規(guī)定的轉(zhuǎn)速啟動(dòng)儀器，計(jì)時(shí)。至規(guī)定的取樣時(shí)間吸取溶出液適量，立即用適當(dāng)?shù)奈⒖诪V膜濾過，自取樣至濾過應(yīng)在30秒內(nèi)完成，取澄清濾液，照品種項(xiàng)下規(guī)定的方法測(cè)定。

5、劑型檢查：（4）、溶出度檢查法：操作法：第二法（槳法）除將轉(zhuǎn)藍(lán)換成攪拌槳外，其他裝置和要求與第一法相同。第三法（小杯法）使用250ml溶出杯及相應(yīng)攪拌槳，本法適用于測(cè)定藥物含量較低的片劑溶出度。5、劑型檢查：（4）、溶出度檢查法：結(jié)果判定：計(jì)算每片的溶出量，與規(guī)定限度進(jìn)行比較。判斷法P472。計(jì)算公式如下：含量公式中W用標(biāo)示量代入（規(guī)格）溶出量為標(biāo)示量（%）=

或=

5、劑型檢查：（4）、溶出度檢查法：注意：凡規(guī)定檢查溶出度的制劑，不再檢查崩解時(shí)限。如果溶出介質(zhì)為緩沖液，當(dāng)需要調(diào)節(jié)PH時(shí)，一般調(diào)節(jié)至規(guī)定PH±0.05。溶出介質(zhì)實(shí)際量取體積與規(guī)定體積的差異應(yīng)不超過±1%。實(shí)際取樣時(shí)間與規(guī)定時(shí)間的差異不超過±2%。結(jié)果判定中所示的10%、20%是指相對(duì)于標(biāo)示量的百分率（%）。（5）、釋放度檢測(cè)法：定義：指在規(guī)定條件下活性藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑等中釋放的速率和程度。操作法：第一法用于緩釋制劑或控釋制劑，照溶出度測(cè)定法項(xiàng)下進(jìn)行，但至少采用三個(gè)時(shí)間取樣，并須及時(shí)補(bǔ)充與所取溶出液相同體積溫度為37℃±0.5℃的溶出介質(zhì)。第二法用于腸溶制劑，有兩種操作法，每種操作法均需分兩步進(jìn)行，先在酸中釋放，然后在緩沖液中釋放。具體操作見P473—474。5、劑型檢查：（5）、釋放度檢測(cè)法：結(jié)果判定：計(jì)算每片的釋放量，與規(guī)定限度進(jìn)行比較。判斷法P473--474。計(jì)算公式同溶出量的計(jì)算注意：同溶出度測(cè)定法。6、含量測(cè)定：

片劑在制備過程中常加入稀釋劑、潤(rùn)滑劑等輔料。這些輔料常干擾片劑含量的測(cè)定，需通過預(yù)處理排除干擾。下面介紹兩種方法。（1）、糖類稀釋劑的干擾及其排除：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是片劑常用的稀釋劑。其中，淀粉、糊精、蔗糖水解產(chǎn)生的葡萄糖具有還原性，乳糖本身就是還原劑，因此能干擾氧化還原測(cè)定法。6、含量測(cè)定：

（1）、糖類稀釋劑的干擾及其排除：不應(yīng)使用高錳酸鉀法、溴酸鉀法等以強(qiáng)氧化性物質(zhì)為滴定劑的容量分析法。同時(shí)，應(yīng)采用空白輔料進(jìn)行陰性對(duì)照試驗(yàn)。P474示例18-10硫酸亞鐵原料用高錳酸鉀滴定液測(cè)定含量，而它的片劑由于還原性輔料的干擾，在濾除輔料后，采用氧化性較弱的硫酸鈰滴定液測(cè)定含量。6、含量測(cè)定：

（2）、硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑的干擾及其排除：硬脂酸鎂是片劑常用的潤(rùn)滑劑。其中，鎂離子干擾配位滴定法，硬脂酸根離子干擾非水溶液滴定法。前者可加入掩蔽劑排除干擾，后者可用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑提取藥物排除干擾。第三節(jié)注射劑分析1、定義：指藥物與適宜溶劑或分散介質(zhì)及附加劑制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。2、性狀：溶液型注射液應(yīng)澄明；混懸型注射液若有可見沉淀，振搖時(shí)應(yīng)容易分散均勻；乳狀液型注射液應(yīng)穩(wěn)定，不得有相分離現(xiàn)象。此外，注射液還應(yīng)符合正文各品種項(xiàng)下的性狀描述。3、鑒別試驗(yàn)：鑒別溶液型注射液時(shí)，輔料一般不干繞藥物的鑒別，可依據(jù)藥物性質(zhì)，參考相應(yīng)原料藥的鑒別方法，從化學(xué)法、光譜法、色譜法及其他方法中選擇2—4種不同原理的分析方法，組成一組鑒別試驗(yàn)。若輔料干擾藥物的鑒別，可排除干擾后，再進(jìn)行鑒別。4、劑型檢查及安全性檢查：注射液應(yīng)進(jìn)行以下常規(guī)檢查【裝量】、【滲透壓摩爾濃度】、【可見異物】、【不溶性微?！俊ⅰ緹o菌】、【細(xì)菌內(nèi)毒素】或【熱原】

4、劑型檢查及安全性檢查：（1）、裝量檢查法：適用范圍：注射液和注射用濃溶液。操作法：標(biāo)示裝量不大于2ml者取供試品5支，2ml以上至50ml者取供試品3支，輕彈瓶頸部使液體全部落下，小心開啟，將每支內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，注入經(jīng)標(biāo)化的量入式量筒內(nèi)，在室溫下檢視，讀數(shù)。4、劑型檢查及安全性檢查：（1）、裝量檢查法：結(jié)果判定：每支裝量均不得少于其標(biāo)示量。注意：量筒體積應(yīng)使待測(cè)體積至少占其額定體積的40%。測(cè)定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器及注射針頭抽盡后，同前法操作，放冷后檢視。標(biāo)示裝量為50ml以上者照最低裝量檢查法檢查，該方法不做介紹。4、劑型檢查及安全性檢查：（2）、滲透壓摩爾濃度檢查法：定義：溶劑通過半透膜由低濃度溶液向高濃度溶液擴(kuò)散的現(xiàn)象稱為滲透，阻止?jié)B透所需施加的壓力稱為滲透壓。溶液的滲透壓反映溶液中各種溶質(zhì)對(duì)溶液滲透壓貢獻(xiàn)的總和，通常以滲透壓摩爾濃度表示，以每千克溶劑中溶質(zhì)的毫滲透壓摩爾為單位。4、劑型檢查及安全性檢查：（2）、滲透壓摩爾濃度檢查法：適用范圍：處方中添加了滲透壓調(diào)節(jié)劑的制劑。靜脈輸液及椎管注射用注射液。（3）、可見異物檢查法：定義：指存在于注射劑、眼用液體制劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不容性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50μm。4、劑型檢查及安全性檢查：（3）、可見異物檢查法：操作法：有燈檢法和光散射法兩種檢查法。一般常用燈檢法。具體操作見P477。結(jié)果判定：不得檢出煙霧狀微粒柱，不得檢出金屬屑、玻璃屑等明顯可見異物，微細(xì)可見異物如又檢出，應(yīng)符合P478表18-5規(guī)定。注意：檢查人員視力需符合要求，無色盲。不同樣品光照度不同。4、劑型檢查及安全性檢查：（4）、不溶性微粒檢查法：適用范圍：檢查小于50μm，肉眼看不見的微粒。用于檢查靜脈用注射劑及供靜脈注射用無菌原料。操作法：有光阻法和顯微計(jì)數(shù)法兩種檢查法。使用相應(yīng)的不溶性微粒檢測(cè)儀進(jìn)行檢查。具體操作見P479—480。結(jié)果判定：光阻法見P479,顯微計(jì)數(shù)法見P480。4、劑型檢查及安全性檢查：（4）、不溶性微粒檢查法：注意：微粒檢查用水或其他適宜溶劑使用前須經(jīng)不大于1.0μm的微孔濾膜濾過，且達(dá)到P478表18-6的規(guī)定。當(dāng)光阻法測(cè)定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適用光阻法測(cè)定時(shí)，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法測(cè)定，并以顯微計(jì)數(shù)法測(cè)定結(jié)果作為判斷依據(jù)。（5）、無菌檢查法：定義：用于檢查藥典要求無菌的藥品、醫(yī)療器具、原料、輔料及其他品種是否無菌的一種方法。若供試品符合無菌檢查法的規(guī)定，僅表明供試品在該檢驗(yàn)條件下未發(fā)現(xiàn)微生物污染。操作法：有薄膜過濾法和直接接種法兩種。只要供試品性狀允許，應(yīng)采用薄膜過濾法。兩種方法均由陽(yáng)性對(duì)照、陰性對(duì)照和供試品檢查三部分組成。具體操作見P481。4、劑型檢查及安全性檢查：（5）、無菌檢查法：結(jié)果判定：操作后的每個(gè)培養(yǎng)基均需在規(guī)定溫度下培養(yǎng)14天，培養(yǎng)期間應(yīng)逐日觀察并記錄是否有菌生長(zhǎng)。結(jié)果判定見P481。注意：無菌檢查應(yīng)在B級(jí)潔凈區(qū)的A級(jí)單向流空氣區(qū)域或隔離系統(tǒng)中進(jìn)行。操作人員須具備微生物專業(yè)知識(shí)，并經(jīng)過無菌技術(shù)培訓(xùn)。4、劑型檢查及安全性檢查：（6）、細(xì)菌內(nèi)毒素與熱原檢查法：細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖，具有致熱作用。單位用（EU）表示。本法利用鱟試劑檢測(cè)，有凝膠法和光度測(cè)定法，但仲裁時(shí)，使用凝膠法。具體操作和結(jié)果判定見P482。4、劑型檢查及安全性檢查：（6）、細(xì)菌內(nèi)毒素與熱原檢查法：熱原是藥品中存在的能引起體溫升高的物質(zhì)，主要來源于細(xì)菌內(nèi)毒素。熱原檢查法用家兔做實(shí)驗(yàn)，在規(guī)定時(shí)間觀察家兔體溫升高的情況。具體操作和結(jié)果判定見P484。5、含量測(cè)定法：注射劑在制備過程中常加入溶劑和附加劑。溶劑主要包括注射用水、注射用油、其他注射用非水溶劑。附加劑主要包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、乳化劑、抗氧劑、抑菌劑等。在含量測(cè)定時(shí)，這些溶劑和附加劑若不產(chǎn)生干擾，可采用原料藥的含量測(cè)定方法，否則需通過預(yù)處理排除干擾后再測(cè)定含量。5、含量測(cè)定法：（1）、溶劑水的干擾及其排除：見P485（2）、溶劑油的干擾及其排除：有機(jī)溶劑稀