絕經(jīng)前乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療

大約20％的女性乳腺癌患者發(fā)病年齡小于50歲，而其中的60％是ER（＋）。50歲以上的患者中，ER（＋）則達(dá)到80％。他莫昔芬作為最主要的術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療手段，已經(jīng)應(yīng)用了很多年。近年來隨著芳香化酶抑制劑（AI）在絕經(jīng)后婦女中治療的發(fā)展，重新引起了我們對絕經(jīng)前婦女雌激素抑制治療的作用以及最佳用藥持續(xù)時(shí)間等問題的興趣。

序言

12/9/20231內(nèi)分泌治療生理情緒性功能障礙排尿困難潮熱認(rèn)知行為異常長遠(yuǎn)問題：不育骨質(zhì)疏松心血管意外12/9/20232許多絕經(jīng)前婦女已經(jīng)準(zhǔn)備好了承受可能出現(xiàn)的大量的癥狀，從而獲得可能只是微小的治療獲益；但是對于部分婦女來說，上述這些癥狀也許是不能接受的。12/9/20233

本文討論ER（＋）的乳腺癌病例。

ER（－）者，鑒于大量的臨床事實(shí)證明其對激素治療無反應(yīng)，不作討論。12/9/20234早在上世紀(jì)80年代，NSABP的B-14等試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了其在降低復(fù)發(fā)率以及死亡率方面的作用。

TAM金標(biāo)準(zhǔn)＞20年12/9/20235ER(+)ER()復(fù)發(fā)率41％死亡率34％20％ER()15年TAM5年事實(shí)上沒有其他的乳腺癌治療方法可以象內(nèi)分泌治療這樣在取得長期顯著獲益的同時(shí)副作用溫和大量臨床試驗(yàn)證實(shí)12/9/2023641%34%12/9/20237從各數(shù)據(jù)可以看出，TAM不但對改善無疾病生存有效，同時(shí)改善了死亡率。TAM對各年齡組均有顯著療效，而且相互之間療效差別不大。

他莫昔芬可以減少39％的ER(+)患者對側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn).12/9/20238在2005年的資料顯示TAM會(huì)增加血栓性疾病和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且有因此導(dǎo)致死亡率上升的趨勢，但是該影響未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外一個(gè)較有趣的現(xiàn)象是TAM可以減少血管性疾病，特別是心血管性疾病的發(fā)病率，同樣有因此導(dǎo)致相關(guān)死亡率下降的趨勢，該影響未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測原因可能和服TAM后有較低的血脂水平有關(guān)。目前我們初步認(rèn)為TAM在抗腫瘤的同時(shí)，“順帶”有長期的心血管保護(hù)作用。

12/9/20239另外，50歲以下的婦女可能出現(xiàn)嚴(yán)重毒性的機(jī)會(huì)要小于50歲或以上者。

(在一個(gè)包括了53000名患者的薈萃分析中，絕經(jīng)前的婦女出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌、血管事件、血栓事件的機(jī)會(huì)要小一些。)12/9/202310NSABPP-1試驗(yàn)13388名服TAM或安慰劑患者中有39％是50歲以下。50歲或以上子宮內(nèi)膜癌relativerisk＝;95%CI,2.47to13.1750歲以下子宮內(nèi)膜癌的relativerisk＝

12/9/202311TAM5年TAM2年優(yōu)于復(fù)發(fā)率18％死亡率9％NSABP-B1412/9/202312TAM10年NSABP-B14不增加療效縮減患者的無病生存率增加第二原發(fā)癌特別子宮內(nèi)膜癌12/9/202313TAMbeyond5years

v

5years：disease-freesurvival78%

v82%;P＝.03;7yearsafterfirstrandomization)但是一些更長期用藥時(shí)限的試驗(yàn)仍在繼續(xù)隨訪中。因此TAM的最佳用藥時(shí)限在將來仍然可以繼續(xù)討論。

12/9/202314ER(+)80%-PR(+)20%-PR(-)預(yù)后更差TAM療效相似12/9/202315HER-2過表達(dá)可以導(dǎo)致更差的預(yù)后，關(guān)于HER-2受體對年輕患者的內(nèi)分泌治療影響，其相關(guān)資料是比較少的。但據(jù)報(bào)道一組行卵巢切除術(shù)后輔助TAM治療的患者，對于HER-2陽性以及陰性患者其療效是一樣的。

12/9/202316總體來說，目前的資料支持所有絕經(jīng)前的ER（＋）婦女均應(yīng)該行TAM治療，包括那些含有不良預(yù)后因素亞型者。而問題的關(guān)鍵在于在TAM治療的基礎(chǔ)上需要再額外進(jìn)行什么治療？（比如高危者予卵巢去勢，HER-2過表達(dá)者予分子靶向藥物治療等）12/9/202317化療在絕經(jīng)前的早期乳腺癌婦女的輔助治療中扮演著重要的角色。50歲以下與大于50歲患者相比死亡率減少了38％。問題在于：對于ER（＋）的患者，行內(nèi)分泌治療可否在化療的基礎(chǔ)上繼續(xù)增加療效？甚至完全取代化療的位置？

12/9/202318TAM化療＋TAM復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比＝（SE＝0.08）死亡風(fēng)險(xiǎn)比＝（SE＝0.10）減少5年復(fù)發(fā)率＝

14％減少5年復(fù)發(fā)率＝

21.6%絕對獲益7.6%v對于含有危險(xiǎn)因素絕經(jīng)前乳腺癌單純TAM治療是不足夠的StGallenNCCN非常明確12/9/202319

（化療主要方案是CMF，后期試驗(yàn)研究IBCSG13-93試驗(yàn)把（淋巴結(jié)陽性）蒽環(huán)類化療方案也加入了）在IBCSG13-93試驗(yàn)中，1246名在化療后隨機(jī)加或不加TAM治療5年，結(jié)果加TAM的無疾病生存期HR＝0.59（p=0.0001）。雖然在隨訪期內(nèi)暫無總生存期的差異。但是已足以提示單純化療是不足夠的。

12/9/202320目前的資料認(rèn)為：對于含有危險(xiǎn)因素的ER（＋）絕經(jīng)前乳腺癌，聯(lián)合使用TAM及化療優(yōu)于單用其中任何一種治療手段12/9/202321序貫還是同期使用他莫昔芬以及化療目前流行的做法是TAM在化療結(jié)束后再序貫用藥，而非同期使用。其依據(jù)主要來源于INT-0100試驗(yàn)，該試驗(yàn)報(bào)道序貫用藥可以取得略優(yōu)于同期用藥的效果。該試驗(yàn)報(bào)道：絕經(jīng)后婦女，淋巴結(jié)陽性者，同期使用TAM以及CAF方案化療，其DFS以及OS與序貫用藥比較分別為HR1.20，及1.12。同時(shí)同期用藥會(huì)導(dǎo)致合并血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，尤其是在50歲以上的患者中。

12/9/202322但正相反，在Oxford2005年的總結(jié)分析資料中，并未發(fā)現(xiàn)序貫用藥存在療效上的優(yōu)勢。而且，對于那些更能從內(nèi)分泌治療中獲益的亞組人群中，序貫用藥會(huì)導(dǎo)致有效治療的推遲。12/9/202323卵巢切除以及卵巢抑制

輔助性手術(shù)切除卵巢始于1889年，在經(jīng)過了近60年后的1947年方首次在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中證明了對乳腺癌患者的療效。卵巢抑制

12/9/20232447％55％其真實(shí)獲益可能會(huì)更大，因?yàn)?7％ER()Oxford回顧了7601名50歲以下的病例12/9/202325該回顧一個(gè)很重要的結(jié)果在于：卵巢切除術(shù)后，5年后降低復(fù)發(fā)率為4.4%，10年后為4.2%，15年后為4.3%。體現(xiàn)了一個(gè)很強(qiáng)的時(shí)間后續(xù)效應(yīng)。而目前我們使用LHRH拮抗劑，往往只是短期使用2－3年，這樣的用藥療程是否足夠呢？該回顧結(jié)果顯示兩者在療效上達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。但是卵巢切除術(shù)有優(yōu)于藥物去勢的趨勢。

12/9/20232628.4％17.8%9002名ER(+)早期乳腺癌病例的薈萃分析12/9/202327第一行結(jié)果示：LHRH拮抗劑VS無處理。前者獲得28.4%的降低復(fù)發(fā)率，以及17.8%的降低死亡率。但是兩者均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析認(rèn)為：

1）可能與病例偏少（N=338）有關(guān)。2）藥物去勢療效稍差于卵巢切除術(shù)，這可能與使用LHRH后，卵巢功能仍有短期表達(dá)有關(guān)。該薈萃分析的大部分病例應(yīng)用LHRH拮抗劑均予2年時(shí)間。而總體用藥時(shí)間范圍在18個(gè)月到5年之間。12/9/202328該薈萃分析說明了TAM與卵巢去勢治療聯(lián)合使用的情況：LHRH＋TAM與單用TAM比較，在降低復(fù)發(fā)率及死亡率方面，HR分別為0.85，0.84。P值分別為P=0.20p=0.33。

提示聯(lián)合用藥未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的臨床獲益。這是一個(gè)很重要的結(jié)論。注意：可能是由于病例數(shù)目不足（N=1013）所導(dǎo)致的目前非統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獲益。這個(gè)問題將在SOFT試驗(yàn)中進(jìn)一步探討12/9/202329TAM卵巢去勢化療絕經(jīng)前協(xié)同作用爭論卵巢去勢治療的療效在40歲以上的病例中，似乎隨著化療的加入而喪失。在40歲以下的病例中，則仍可取得一定療效。12/9/202330LHRH拮抗劑屬于年輕MM的專利。（<=40歲者）12/9/202331假說在INT0101試驗(yàn)中被支持1503名淋巴結(jié)陽性ER（＋）絕經(jīng)前患者蒽環(huán)類化療化療＋5年戈舍瑞林化療＋戈舍瑞林＋TAM化療＋戈舍瑞林沒有優(yōu)勢化療＋戈舍瑞林＋TAMDFS明顯改善OS無顯著意義12/9/202332在這個(gè)試驗(yàn)中一個(gè)潛在的長遠(yuǎn)的趨勢對于40歲以前的患者化療后加戈舍瑞林治療（卵巢抑制治療）可能是有意的。？一個(gè)重要的問題：

化療＋TAM在這個(gè)試驗(yàn)中沒有提到？但這個(gè)結(jié)果被Oxford研究的TAM對增加化療的意義中被補(bǔ)充。12/9/20233312/9/202334最近ABCTCGOAS已經(jīng)報(bào)道了類似的觀點(diǎn)在2144名絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期的患者中單純TAMorTAM＋OAS。其中942人接受了OAS治療隨訪年，未發(fā)現(xiàn)在無病生存率和總生存率有明顯提高。另外發(fā)現(xiàn)一個(gè)趨勢對于n=56的40歲以下的患者在沒有接受化療治療的情況下可以從OAS獲益。這個(gè)試驗(yàn)中有多于40％的ER（？）的患者可能獲得微小的益處。12/9/202335

對于卵巢功能沒有被抑制的年輕女性TAM＋化療或單純的TAM治療，卵巢去勢能夠獲益。但此之外的卻得不到更多益處。

一個(gè)問題有待解決：因?yàn)閷τ谀贻p的患者過早的進(jìn)入更年期會(huì)對情緒以及生活質(zhì)量帶來很大影響。一個(gè)很有力的證據(jù)證實(shí)：12/9/202336化療細(xì)胞毒性卵巢功能抑制40歲以上更明顯是否化療通過一個(gè)間接的激素治療作用，從而讓絕經(jīng)前婦女進(jìn)一步獲益？

通過導(dǎo)致卵巢去勢12/9/20233712/9/202338總體的meta分析結(jié)果顯示：藥物去勢2年與化療療效不相伯仲。而且在40歲以下及40歲以上人群無差別。

12/9/202339有66％CMF方案，僅32％含蒽環(huán)類藥物方案化療，沒有紫杉類藥物化療。基于后兩者藥物在乳腺癌化療中的地位，及較之CMF方案的療效優(yōu)勢。因此，本圖只提示Goserelin24月等效于CMF方案化療6療程。而不能說等效于化療。該分析沒有包括TAM的影響因素！沒有證據(jù)顯示Goserelin比TAM有較好的療效，但TAM有較少的不良反應(yīng)本文作者列舉了“兩不足”12/9/202340芳香化酶抑制劑AIvTAM具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的確切優(yōu)勢。由于AI作用機(jī)制，不適合絕經(jīng)前使用。卵巢去勢治療后，使用AI可否取得與常規(guī)絕經(jīng)后婦女用藥相同的療效？這在理論上不存在疑問。但是確切效果仍需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。12/9/202341對于那些由于化療而導(dǎo)致過早停經(jīng)的年輕女性患者用藥還要更加小心，因?yàn)槟切┗颊呗殉补δ芸赡軓男禄謴?fù)甚至可能懷孕，這種情況可能會(huì)在停經(jīng)后幾年出現(xiàn)，也可能會(huì)出現(xiàn)在50歲以上的患者。假如在這種情況下被用的話，要密切檢測雌二醇的變化。

12/9/202342作者推薦了SOFT及TEXT的兩個(gè)正在進(jìn)行中的試驗(yàn)?？梢哉f，這兩個(gè)試驗(yàn)是在一個(gè)最合適的時(shí)機(jī)及時(shí)開展，并進(jìn)行著最時(shí)髦而有趣的課題研究。其結(jié)果值得期待。

12/9/20234312/9/2023441801名乳腺癌和結(jié)腸直腸癌絕經(jīng)前患者戈舍瑞林＋TAM戈舍瑞林＋阿那曲唑雙膦酸鹽骨丟失骨質(zhì)疏松卵巢去勢可能會(huì)造成的骨丟失和骨質(zhì)疏松奧地利人提醒應(yīng)該定期行骨密度檢測雖然雙膦酸鹽并不是常規(guī)的給藥的，但早期的給藥對于卵巢去勢的患者是有意的。12/9/202345骨密度檢測T值≥-1.0為正常，-2.5<T值<-1.0為骨量減少，T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松，T值≤-2.5且有1處或以上骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。

WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)另外，骨痛（尤其是腰背部疼痛）是骨質(zhì)疏松的重要癥狀。但部分存在骨痛者的骨密度檢測結(jié)果卻未見降低，這可能與其椎體有壓縮性骨折，增生，韌帶鈣化或壓縮性骨折發(fā)生在胸椎，引起骨密度假性升高有關(guān)。這時(shí)，胸腰椎側(cè)位片對診斷有幫助。12/9/202346所有患者都要檢測骨密度，并評估骨質(zhì)疏松性骨折的特異性危險(xiǎn)因素。對骨量減少和骨質(zhì)疏松患者，每1~2年監(jiān)測骨密度；對基線骨密度正常者，每2~5年監(jiān)測1次（參照其他危險(xiǎn)因素而定）。調(diào)整生活方式，攝入足量的鈣和維生素D。對于骨質(zhì)疏松患者，骨量減少并有其他危險(xiǎn)因素的患者，考慮使用