特發(fā)性肺纖維化的診治現(xiàn)狀

特發(fā)性肺纖維化的診治現(xiàn)狀北京呼吸疾病研究所代華平2010-4-1IPF/IIP概念的演變與分類特發(fā)性肺纖維化的定義與臨床特點(diǎn)IPF/IIP的診斷與鑒別診斷IPF的急性加重IPF/IIP的治療IPF的命名與概念演變Humman–Rich綜合征1944:Hamman和Rich描述4例（1931,3例;1943,1例）急性呼吸衰竭患者死亡的臨床、影像和病理特征；

HammanL,RichAR.Acutediffuseinterstitialfibrosisofthelungs.BullJohnsHopkinsHosp1944;74:177-211ScaddingJG.Fibrosingalveolitis.BMJ1964;5410:686Stack,etal(1972):Cryptogenicfibrosingalveolitis,CFACrystal,etal(1976):Idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF1990:Olson等發(fā)表再談Humman–Rich綜合征

OlsonJ,ColbyTV,ElliottGG.Hamman-Richsyndromerevisited.MayoClinProc1990;65:1538-1548.

Hamman-Rich綜合征

IPF

Hamman-Rich綜合征=AIPIPF的概念演變普通型間質(zhì)性肺炎UIP呼吸性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺病DIP/RB-ILD急性間質(zhì)性肺炎AIP(1986)非特異性間質(zhì)性肺炎NSIP(1994)

閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性

肺炎BOOP

淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎LIP

巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎GIPLiebow分類KatzensteinALA,MyersJL.AJRCCM1998;157:1301-05LiebowAA,CarringtonCB.Theinterstitialpneumonia,frontiersofpulmonaryradiology.NewYork:GruneandStratton;1969普通型間質(zhì)性肺炎UIP脫屑性間質(zhì)性肺炎DIP閉塞性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎BIP淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎LIP巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎GIP

IPF的概念演變IPF=heterogeneousgroupofILDIPF=UIPNSIPDIP/RBILDBOOPAIP1970’s1990’sDaniilZDetal.AmJRespirCritCareMed.1999;160:899.BjorakerJAetal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:199.YearsUIP與NSIP的生存比較Years76543210020406080100UIPNSIP024681012141618020406080100UIPNSIPOthers%AliveATS/ERS關(guān)于IIP的分類(AJRCCM2002）組織學(xué)類型

臨床診斷普通型間質(zhì)性肺炎UIP特發(fā)性肺纖維化IPF/CFA

非特異性間質(zhì)性肺炎NSIP非特異性間質(zhì)性肺炎NSIP

機(jī)化性肺炎OP隱源性機(jī)化性肺炎COP(=idiop.BOOP)彌漫性肺泡損傷DAD急性間質(zhì)性肺炎AIP呼吸性細(xì)支氣管炎R(shí)B呼吸性細(xì)支氣管炎性-

間質(zhì)性肺疾病RB-ILD脫屑性間質(zhì)性肺炎DIP脫屑性間質(zhì)性肺炎DIP淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎LIP淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎LIPATS/ERS關(guān)于IIP的分類(AJRCCM2002）ATS/ERSInternationalMultidisciplinaryConsensusClassificationoftheIdiopathicInterstitialPneumonias,AJRCCMVol165.pp277-304,2002UIP+NSIP+OP+DAD+DIP+RB+LIP+=IPF=NSIP=COP=AIP=DIP=RB-ILD=LIP

——臨床-影像-病理分類IPF/IIP概念的演變與分類特發(fā)性肺纖維化的定義與臨床特點(diǎn)IPF/IIP的診斷與鑒別診斷IPF的急性加重IPF/IIP的治療IPF：定義IPF/CFA慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎，僅發(fā)生于肺，其病因不明。外科肺活檢特征性組織病理學(xué)改變是UIP；確診要求手術(shù)（胸腔鏡或開胸）肺活檢，組織病理學(xué)改變呈UIP；區(qū)別IPF和其它IIP.ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.KatzensteinALAetal.AmJRespirCritCareMed.

1998;157:1301.多年反復(fù)多次微小損傷局限性成纖維細(xì)胞增殖（成纖維細(xì)胞灶）膠原沉積慢性進(jìn)行性加重的臨床過(guò)程死亡反復(fù)微小損傷UIPIPF: UIP的發(fā)病機(jī)制Nobel&HomerAmJRespirCellMolBiol2005；33：113–120,IPF的發(fā)病機(jī)制13A:非嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)①診斷IPF(ICD-9-CM516.3)；②無(wú)其他ILDB：嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)①診斷IPF(ICD-9-CM516.3)；②無(wú)其他ILD;③曾經(jīng)做過(guò)診斷性檢查如外科肺活檢、TBLB、胸部CTRaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Oct1;174:810-6IPF的患病率

——按年齡、性別和病例定義標(biāo)準(zhǔn)分層4/10萬(wàn)（18-34y)227.2/10萬(wàn)（>75y)0.8-64.7/10萬(wàn)IPF的患病率

——按年齡、性別和病例定義標(biāo)準(zhǔn)分層估計(jì)美國(guó)IPF患病率非嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)：

42.7/10萬(wàn)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)：

14/10萬(wàn)14IPF的年發(fā)病率

——按年齡、性別和病例定義標(biāo)準(zhǔn)分層A:非嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)：①診斷IPF(ICD-9-CM516.3)；②無(wú)其他ILDB：嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)：①診斷IPF(ICD-9-CM516.3)；②無(wú)其他ILD;③曾經(jīng)做過(guò)診斷性檢查如外科肺活檢、TBLB、胸部CTRaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Oct1;174:810-61.2-76.4/10萬(wàn)0.4-27.1/10萬(wàn)估計(jì)美國(guó)IPF發(fā)病率非嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)：

16.3/10萬(wàn)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)：

6.8/10萬(wàn)15北京朝陽(yáng)醫(yī)院ILD住院/門診病例數(shù)年度變化2009年ILD占我院同期因呼吸系統(tǒng)疾病住院診治患者的12.5%（428/3422例次），其中IPF約占18%1991-2000北京朝陽(yáng)醫(yī)院IPF住院病例增長(zhǎng)不知可能的危險(xiǎn)因素 吸煙，75%吸煙史 藥物 胃食道反流，87%，47%癥狀性GERD

(ERJ2006;27:136–142)

環(huán)境因素 感染因素，病毒、支原體、軍團(tuán)菌 遺傳因素，家族性IPFIPF:病因IPF:病史和體格檢查多于50歲以后發(fā)病隱匿性起病，慢性進(jìn)展，病程>6月（95%）活動(dòng)性呼吸困難（90%），進(jìn)行性加重咳嗽（90%），多為干咳肺部聽診Velcrorales（90%），杵狀指（60-70%）可以有體重減輕，不適，關(guān)節(jié)癥狀，30-50%很少發(fā)熱（0-15%）IPF:CXR表現(xiàn)特征 間質(zhì)線條或網(wǎng)格影，蜂窩樣變，兩下肺和外帶明顯肺容積減少肺泡模糊滲出影罕見胸膜或淋巴結(jié)病變少見偶而CXR也無(wú)異常發(fā)現(xiàn)胸片診斷的正確率48-87%IPF:HRCT表現(xiàn)特征

斑片網(wǎng)格影，兩肺外帶、胸膜下、基底部明顯；牽引性支氣管、細(xì)支氣管擴(kuò)張和/

或胸膜下蜂窩肺變；磨玻璃樣變：無(wú)或局限（<30%)；肺容積減少；胸膜或淋巴結(jié)病變少見；——HRCT診斷IPF的特異性90%,敏感性79%。Patternfinereticular96%honeycombing24-90%septallines(KerleyB)15%minorgroundglass80-90%Distributionsubpleuralpredominance94%dorsobasalpredominance40-60%IPF:HRCT表現(xiàn)特征——HRCT診斷IPF的特異性90%,敏感性79%。HRCT:主要特征磨玻璃影實(shí)變COPAIPLIPRBILDDIPNSIP網(wǎng)格IPFHRCT:病變分布外周，基底部彌漫AIPRB-ILDLIPDIPCOPNSIPIPFHRCT表現(xiàn)與生存Survival(%)TimefromPresentation(yr)DaniilZDetal.AmJRespirCritCareMed.1999;160:899.CTappearanceatypicalofCFACTappearancetypicalofCFA100908070605040302010001234567HRCTFibrosisScorevsSurvivalinIPFGaySE,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:1063-1072.HRCT<2HRCT>2PercentaliveMonthsoffollow-upP=0.008IPF:肺生理功能變化氣體交換障礙

DLco，PaO2降低，（運(yùn)動(dòng)時(shí)）AaPO2↑，限制性肺功能障礙

VC，TLC降低

FEV1/FEV-or↑，小氣道病變FVCchangeat6-months10%decreaseinFVC10%increaseinFVCFlaherty2003

IPF:支氣管肺泡灌洗（BAL）BAL表現(xiàn):Neu↑，Eos↑，Lym很少增高

BAL意義:

鑒別或除外其它診斷縮小鑒別診斷范圍Responders(N=8)Nonresponders(N=19)*p<0.05Prevalence(%)RuddRMetal.AmRevRespirDis.1981;124:1.Neutrophils>4%Eosinophils>3%***1007550250Lymphocytes>11%BAL細(xì)胞分類與激素治療的反應(yīng)IPF:其它實(shí)驗(yàn)室檢查ESR↑,冷球蛋白↑ANA,RF滴度輕度增高，自身免疫項(xiàng)目,ANCAACE,LDH

——不具有診斷意義,特出異常提示其它疾病IPF:開胸或VATS肺活檢意義:區(qū)別UIP和其它IIP,確診IPF指征:臨床可疑IPF,沒有手術(shù)禁忌證

臨床非典型IPF,沒有手術(shù)禁忌證

<50yr*>70yr,肥胖,冠心病,肺功能重度障礙,手術(shù)危險(xiǎn)性增加——確診與治療的價(jià)值/手術(shù)危險(xiǎn)性TBLB:主要是排除或提示其它疾病有時(shí),也可以幫助確診IPF/UIP的病理特點(diǎn)UIP:時(shí)相不一性,成纖維細(xì)胞灶A(yù)JRCCM1998;157:1301IPF/IIP概念的演變與分類特發(fā)性肺纖維化的定義與臨床特點(diǎn)IPF/IIP的診斷與鑒別診斷IPF的急性加重IPF/IIP的治療IPF:確定診斷標(biāo)準(zhǔn)外科取材肺活檢示UIP排除其它原因的ILD限制性肺功能與氣體交換障礙特征性胸片或HRCT改變ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.IPF:臨床診斷主要標(biāo)準(zhǔn)排除其它原因的ILD 限制性肺功能和/或氣體交換障礙 HRCT:兩肺基底部網(wǎng)格狀改變磨玻璃樣改變：無(wú)或輕 纖支鏡或BAL未顯示診斷其它疾病的特征

ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.IPF:臨床診斷次要標(biāo)準(zhǔn)年齡>50歲 不能解釋的活動(dòng)時(shí)呼吸困難，隱匿起病 病程>3月 兩肺基底部吸氣時(shí)爆裂音(dry或velcro)

——診斷IPF須同時(shí)滿足4個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)和3個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.Raghuetal,Chest1999IPF：鑒別診斷AllIPFisUIPAllUIPisnotIPF

UIPIPFEnvironmentalCVDDrugs

已知原因DPLDdrugsorCTDIIP肉芽腫性

DPLD其它DPLDLAM,HXetc.DiffuseParenchymalLungDiseaseIIP(非IPF）IPFDIPAIPLIPNSIP

COPRB-ILDHistology:Heterogeneousappearance(hardlyanyinflammation)TemporalheterogeneityOld+newfibrosis(fibroblasticfoci)Idiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)/

Usualinterstitialpneumonia(UIP)特發(fā)性肺纖維化Non-specificinterstitialpneumonia

’IIP-NSIPcellular/fibroticvariant’temporaluniformityonbiopsyno/fewfibroblasticfocifinereticulationgroundglass非特異性間質(zhì)性肺炎Cryptogenicorganisingpneumonia

patchyconsolidations(95%)perilobularopacity(50%)Ujita,Radiology2004;232:757-61隱源性機(jī)化性肺炎Congestion&oedemaExudativephaseAcuteinterstitialpneumonia,AIP

acuteonset,withsystemicfeatures:idiopathicARDSgranulocytes+occasionallymphocytes;debrissurvivalfromdiagnosisoftendaysdespitemechanicalsupport急性間質(zhì)性肺炎Desquamativeinterstitialpneumonia,DIP

smokerBAL:AM+++N+E+L

脫屑性間質(zhì)性肺炎R(shí)espiratorybronchiolitis-interstitiallungdisease

cigarettesmokerobstructiveorrestrictivelungfunctionAMwithsmoker’sinclusionsonBAL呼吸性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺疾病Lymphocyticinterstitialpneumonia,LIP

AIDSlymphoproliferativerheumatologicalidiopathic(rare)lymphocytesonBAL淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎C-R-PIPF

NSIP

COP

AIP

DIP/RB-ILD

LIP

病程慢性（﹥12月）亞急性/慢性（數(shù)月～數(shù)年）亞急性（﹤3月）急性（1～2周）亞急性（數(shù)周～數(shù)月），吸煙者慢性（﹥12月）診斷頻率47～64%

14～36%4～12%罕見,﹤2%10～17%罕見HRCT外周、胸膜下、基底部明顯外周、胸膜下、基底部，對(duì)稱胸膜下、支氣管周圍彌漫，兩側(cè)DIP：中下肺野彌漫磨玻璃影網(wǎng)格磨玻璃影斑片實(shí)變磨玻璃影，經(jīng)常間或有正常小葉RB-ILD：支氣管壁增厚，小葉中心結(jié)節(jié)，斑片磨玻璃影小葉中心結(jié)節(jié)蜂窩肺實(shí)變（不常見）結(jié)節(jié)磨玻璃影牽拉性支氣管/細(xì)支氣管擴(kuò)張下葉容積縮小間隔和支氣管血管增厚結(jié)構(gòu)變形胸膜下正常區(qū)域薄壁囊腔局灶磨玻璃影（罕見）組織學(xué)類型UIPNSIPOPDADDIP/RBILDLIP治療對(duì)激素或細(xì)胞毒制劑反應(yīng)差對(duì)激素反應(yīng)好對(duì)激素反應(yīng)好激素的效果不清楚戒煙/激素效果好對(duì)激素反應(yīng)好預(yù)后5年病死率50～80%不清楚，5年病死率﹤10%很少死亡半年病死率60%5年病死率5%不清楚DiscordantLobarHistologyLowerlobe:UIPMiddlelobe:NSIPHistopathologicVariability:

SurvivalDependsontheUIPPatternCumulative

proportion

survivingYearsFlahertyetal:AJRCCM,2001NSIPDiscordantUIPConcordantUIP(n=30)(n=28)(n=51)RadiologistsPathologistsClinicians(Pulmonologists)HistoryExposure，DrugsSymptoms&SignsSystemicDiseases(CVD)AgeShouldknow,identifyandreportpattern-specificfeaturesShouldknow,identifyandreportpattern-specificfeaturesCorrectIIPdiagnosesneedteamworkandexperienceFlahertyKR,AJRCCM2004;170:904-10IdealILDdoctorRadiologistPathologistPulmonologist

UIP:PROGRESSIONOFFIBROSISONCTEarly:ReticularLate:ExtensiveHoneycombingModerate:SubpleuralHoneycombingLeadTimeBias?IPF/IIP概念的演變與分類特發(fā)性肺纖維化的定義與臨床特點(diǎn)IPF/IIP的診斷與鑒別診斷IPF的急性加重IPF/IIP的治療StepwiseUIP/IPFProgressionYearsRespiratoryfunction/symptomsRecurrentclinicalepisodesofdeterioration1234AcuteExacerbation

IPF急性加重的診斷過(guò)去或現(xiàn)在診斷IPF*近30天內(nèi)呼吸困難加重或肺功能惡化，不能用其他原因解釋HRCT顯示在與UIP相一致的網(wǎng)格或蜂窩肺的背景下出現(xiàn)了新的磨玻璃樣改變#氣管內(nèi)分泌物或支氣管肺泡灌洗液檢查無(wú)肺部感染的證據(jù)※排除其他原因，如左心衰竭、肺栓塞、可證實(shí)的其他原因引起的急性肺損傷§CollardHR,

etal.AmJRespirCritCareMed2007；176：636–643IPF/IIP概念的演變與分類特發(fā)性肺纖維化的定義與臨床特點(diǎn)IPF/IIP的診斷與鑒別診斷IPF的急性加重IPF/IIP的治療IPF:聯(lián)合治療方案糖皮質(zhì)激素+硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺1.糖皮質(zhì)激素（如強(qiáng)的松）：0.5mg/kg/dayx4周,0.25mg/kg/dayx8周,0.125mg/kg/day維持治療2.硫唑嘌呤：2-3mg/kg/day,最大量150mg/day3.環(huán)磷酰胺:2mg/kg/day 最大量150mg/day

起始劑量25-50mg，每7-14天增加25mg，直至最大量ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.IPF:療效評(píng)價(jià)與病程監(jiān)控療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療3-6m,符合下列≥條件者為顯效/有效,否則無(wú)效1.癥狀減輕（咳嗽、呼吸困難）2.胸部Ｘ線/HRCT顯示肺間質(zhì)改變減輕3.肺功能改善:符合下列≥條件則認(rèn)為顯效/有效TLC或VC增加

+10%或

+200mlDLco增加

+15%或

+3ml/min/mmHgSaO2增加

+4%或PaO2（運(yùn)動(dòng)時(shí)）增加

+4mmHgATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.IPF:治療療程治療6月后,如果病情加重，應(yīng)該停藥或改變治療方案不變強(qiáng)的松劑量，更換細(xì)胞毒性藥物（如環(huán)磷酰胺替換硫唑嘌呤），繼續(xù)聯(lián)合治療。替代療法：如秋水仙堿

免疫抑制劑。秋水仙堿0.6mg，qdorbid。輕微副作用（腹瀉）肺移植治療6月后,如果病情改善或穩(wěn)定，繼續(xù)聯(lián)合治療治療滿18月后,進(jìn)一步治療應(yīng)該個(gè)體化ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.IPF:治療的副反應(yīng)監(jiān)測(cè)與預(yù)防治療前向病人說(shuō)明藥物治療的副作用和潛在的危險(xiǎn)性糖皮質(zhì)激素：硫唑嘌呤:沒有膀胱損傷副作用和低致癌性，環(huán)磷酰胺： 如果WBC

4,000/mm3和PLT

100,000/mm3，停止或減少AZA或CTX的劑量50%，直至血細(xì)胞數(shù)恢復(fù)。pred+CTX治療(n=82)的生存與非治療組(n=82)無(wú)差異CombinedCorticosteroidandCyclophosphamideTherapyDoesNotAlterSurvivalinIPFCollard,Ryu,Douglas,etal.CHEST2004;125:2169–2174OLB證實(shí)的IPF/UIP,pred+CTX治療(n=12)的生存與非治療組(n=12)無(wú)差異Collard,Ryu,Douglas,et